核準(zhǔn)日期：2010年04月29日

修改日期：2010年07月15日

         2014年09月09日

奧利司他膠囊說明書

請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

【藥品名稱】

通用名稱：奧利司他膠囊

英文名稱：Orlistat   Capsules

漢語拼音：Aolisita   Jiaonang

【成份】

本品主要成份為奧利司他，其化學(xué)名稱為：（S）-2-甲酰氨-4-甲基-戊酸-（S）-1-{[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-氧雜環(huán)丁基]甲基}十二烷基酯。

   化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C29H53NO5

分子量：495.73

【性狀】

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色顆?；蚍勰?。

【適應(yīng)癥】

本品適用于肥胖癥患者和伴發(fā)危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病和高脂血癥）的超重患者。本品通過減輕體重和維持體重，并結(jié)合低熱量飲食控制肥胖；還可用于減少在體重降低后的反彈。

中國成人超重和肥胖癥的體重指數(shù)（BMI）的界定需參考相關(guān)預(yù)防控制指南。在美國，本品適用于BMI≥30kg/m2的肥胖癥患者和BMI≥27kg/m2伴發(fā)危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病和高脂血癥）的超重患者。

【規(guī)格】0.12g

【用法用量】

本品推薦劑量為餐時(shí)或餐后一小時(shí)內(nèi)服120mg（1粒），每日3次。如果有一餐未進(jìn)或食物中不含脂肪，則可省略一次服藥。

尚無證據(jù)表明奧利司他超過每日3次，每次120mg的劑量能增強(qiáng)療效。

患者應(yīng)保持?jǐn)z入熱能的30%來自脂肪，以保證營養(yǎng)均衡、低熱量的日常飲食。脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)的攝入應(yīng)均衡包含在每日三餐中。由于本品會減少一些脂溶性維生素與β胡羅卜素的攝入，因此患者在服藥期間應(yīng)補(bǔ)充包括脂溶性維生素在內(nèi)的復(fù)合維生素，建議每天服用一次，應(yīng)在服用奧利司他膠囊之前或之后至少2小時(shí)，也可在臨睡前服用。

需同時(shí)使用奧利司他和左旋甲狀腺素的患者，建議至少間隔4小時(shí)服用。

測定糞便中脂肪含量提示奧利司他的藥效在給藥后24～48小時(shí)即可體現(xiàn)。停止用藥后48～72小時(shí)糞便中脂肪含量便恢復(fù)到治療前水平。

目前超過4年使用奧利司他的安全性和有效性尚未確定。

【不良反應(yīng)】

本品主要引起胃腸道不良反應(yīng)，其與藥物阻止攝入脂肪吸收的藥理作用機(jī)理有關(guān)。常見不良反應(yīng)為油性斑點(diǎn)、帶便性胃腸排氣、大便緊急感、脂（油）性便、脂肪瀉、大便次數(shù)增多和大便失禁。

臨床研究不良反應(yīng)

奧利司他膠囊在國外進(jìn)行了7項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)，服用第一年和第二年的數(shù)據(jù)顯示，最常見的不良反應(yīng)主要是胃腸道癥狀（在此定義常見不良反應(yīng)發(fā)生率≥5%，奧利司他膠囊120mg組至少是安慰劑組的兩倍）。

奧利司他膠囊常見的不良反應(yīng)

第一年

第二年

不良事件

奧利司他（1913例）

安慰劑（1466例）

奧利司他（613例）

安慰劑（524例）

油性斑點(diǎn)

26.6

1.3

4.4

0.2

帶便性胃腸排氣

23.9

1.4

2.1

0.2

大便緊急感

22.1

6.7

2.8

1.7

脂（油）性便

20.0

2.9

5.5

0.6

脂肪瀉

11.9

0.8

2.3

0.2

排便增加

10.8

4.1

2.6

0.8

大便失禁

7.7

0.9

1.8

0.2

這些胃腸道不良反應(yīng)通常是輕度和一過性的，常在治療早期（前3個(gè)月）出現(xiàn)，大部分病人在治療第二年即顯著降低。約50%的胃腸不良反應(yīng)持續(xù)1周，多數(shù)不會超過4周。但個(gè)別病例也會超過6個(gè)月或更長。

隨膳食中脂肪成份增加，上述不良反應(yīng)發(fā)生率也相應(yīng)增高?；颊邞?yīng)被告知發(fā)生胃腸道反應(yīng)的可能性，以及應(yīng)如何妥善處理，諸如改善膳食結(jié)構(gòu)，尤其是脂肪含量的控制。低脂膳食可減少發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的可能性，這有助于患者自行檢測和調(diào)整脂肪攝入量。

在以上試驗(yàn)中還觀察到其它≥2％的不良事件（奧利司他膠囊120mg組高于安慰劑組）：

腹痛/腹部不適、腹脹、惡心、嘔吐、水樣便、軟便、直腸痛/不適、牙齒/牙齦不適、上/下呼吸道感染、流行性感冒、耳鼻及咽喉癥狀、背痛、肌痛、關(guān)節(jié)炎及功能紊亂、頭暈、頭痛、疲勞、焦慮、睡眠障礙、皮疹、皮膚干燥、月經(jīng)失調(diào)、陰道炎、泌尿道感染等。

上市后不良反應(yīng)：

偶有對奧利司他發(fā)生過敏反應(yīng)的報(bào)道。主要的臨床表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣和過敏性反應(yīng)。極少出現(xiàn)有大皰疹、肝轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酯酶升高，以及罕見的嚴(yán)重肝炎和胰腺炎等病例報(bào)道。尚未在肝炎、胰腺炎和奧利司他之間建立因果關(guān)系。

患者聯(lián)合服用奧利司他和抗凝血?jiǎng)r(shí)，會發(fā)生凝血酶減少，國際通用出凝血時(shí)間正常值比值（INR，International Normalized Ratio）增加及抗凝血?jiǎng)┲委熓Ш舛鴮?dǎo)致血凝參數(shù)的改變。

曾有報(bào)道在奧利司他與左旋甲狀腺素合并使用時(shí)發(fā)生甲狀腺功能低下（甲狀腺功能減退癥）。

4年的臨床研究結(jié)果顯示，一般不良事件發(fā)病率和胃腸相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率逐年有所減少。

在12～16歲青少年患者服用奧利司他的臨床試驗(yàn)中，不良反應(yīng)特征與成人相似。

【禁忌】

1、對奧利司他或制劑中任何一種成份過敏的患者禁用。

2、患慢性吸收不良綜合征或膽汁郁積癥的患者禁用。

3、器質(zhì)性肥胖患者（如甲狀腺機(jī)能減退）禁用。

【注意事項(xiàng)】

1、為保證足夠的營養(yǎng)物質(zhì)攝入，患者服用本品需考慮補(bǔ)充包含脂溶性維生素在內(nèi)的復(fù)合維生素，并遵從膳食指導(dǎo)。當(dāng)奧利司他與高脂成份飲食（超過30％的熱能來源于脂肪）合用時(shí)，發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的可能性會增加。

2、在2型糖尿病患者中，奧利司他在導(dǎo)致體重減輕的同時(shí)常常伴隨著血糖控制的改善，從而可能需要減少口服降糖藥（如磺酰脲類、二甲雙胍藥物）及胰島素的劑量。

3、奧利司他與環(huán)孢霉素聯(lián)用時(shí)可造成后者血漿濃度的降低。因此建議聯(lián)用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對環(huán)孢霉素血漿濃度的監(jiān)測。

4、與抗凝血?jiǎng)┞?lián)合口服用藥時(shí)應(yīng)對患者進(jìn)行血凝參數(shù)的監(jiān)測。

5、曾報(bào)道在奧利司他與左旋甲狀腺素合并使用時(shí)發(fā)生甲狀腺素功能低下，需同時(shí)使用的患者需監(jiān)測甲狀腺功能變化。

6、有些患者在服用奧利司他后可能會引起尿液中草酸鹽增高，因此對患有高草酸尿血癥或草酸鈣腎結(jié)石病史的患者慎用。

7、由于本品體內(nèi)吸收極微量，肝和（或）腎功能不全者，無需調(diào)整劑量?；蜃襻t(yī)囑。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

在動物生殖毒性研究中未觀察到與奧利司他相關(guān)的胚胎毒性和胚胎畸形。但動物生殖毒性研究并不總能完全準(zhǔn)確地預(yù)期人體反應(yīng)，在目前缺乏臨床數(shù)據(jù)的情況下，不建議婦女懷孕時(shí)服用本品。

目前尚不清楚奧利司他是否經(jīng)人乳分泌，因此哺乳期婦女不應(yīng)服用本品。

【兒童用藥】

奧利司他的安全性和有效性已在12～16歲的肥胖青少年患者中得到評估，此年齡段患者服用奧利司他無需調(diào)整劑量。

尚未進(jìn)行奧利司他用于12歲以下兒童的安全性和有效性研究。

【老年用藥】

缺乏足夠的臨床研究數(shù)據(jù)證明65歲及以上人群的使用是否與年輕患者存在差異。

【藥物相互作用】

1、在藥代動力學(xué)研究中，未觀察到奧利司他與酒精、地高辛、格列本脲、硝苯地平（緩釋片）、口服避孕藥、苯妥英類、普伐他汀之間有藥物相互作用。

2、盡管奧利司他不會改變?nèi)A法林的藥代和藥效動力學(xué)，但在與華法林或其他抗凝血?jiǎng)┞?lián)用時(shí)，需考慮奧利司他使維生素K的吸收降低，故應(yīng)密切監(jiān)測患者血凝指標(biāo)變化。

3、已觀察到服用奧利司他時(shí)，維生素D、E和β胡蘿卜素的吸收減少。如果需要補(bǔ)充復(fù)合維生素，應(yīng)在服用奧利司他之前或之后至少2小時(shí)服用，或在睡覺前服用。

4、奧利司他與環(huán)孢霉素A聯(lián)合用藥時(shí)可造成后者血漿濃度的降低，因此奧利司他與環(huán)孢霉素A不應(yīng)同時(shí)使用。為了減少其相互作用，環(huán)孢霉素A應(yīng)該在奧利司他用藥之前或之后至少2小時(shí)方能服用。當(dāng)二者同時(shí)給藥時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對環(huán)孢霉素A血漿濃度的監(jiān)測。

5、曾報(bào)道在奧利司他與左旋甲狀腺合并使用引起甲狀腺功能低下，需同時(shí)使用的患者需監(jiān)測甲狀腺功能變化，建議奧利司他與左旋甲狀腺素至少間隔4小時(shí)給藥。

【藥物過量】

尚未發(fā)現(xiàn)奧利司他過量引起不良反應(yīng)的報(bào)道。

在體重正常者及肥胖者中的研究顯示，口服奧利司他單劑800mg以及每日3次每次400mg服用15天未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。

如果發(fā)生奧利司他服用明顯超量，應(yīng)對患者監(jiān)測24小時(shí)。根據(jù)人體和動物試驗(yàn)，奧利司他作為脂肪酶抑制劑而引起的全身性反應(yīng)可以很快恢復(fù)。

【藥理毒理】

藥理作用

奧利司他膠囊是可逆的胃腸道脂肪酶抑制劑，通過與胃和小腸腔內(nèi)胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價(jià)鍵使酶失活，失活的酶不能將食物中的脂肪（主要是甘油三酯）水解為可吸收的游離脂肪酸和單?；视?。未消化的甘油三酯不能被身體吸收，從而減少熱量攝入，控制體重。該藥無需通過全身吸收發(fā)揮藥效。在每次120mg，每日三次的推薦治療劑量下，奧利司他可以抑制食物中30％脂肪的吸收。

毒性研究

遺傳毒性:Ames試驗(yàn)、哺乳動物細(xì)胞突變試驗(yàn)（V79/HPRT）、人外周淋巴細(xì)胞誘裂試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞非程序性DNA合成（UDS）試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)奧利司他具有致突變或遺傳毒性。

生殖毒性:在大鼠給藥劑量為400mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，為人日常劑量的12倍)的生育力和生殖研究中沒有發(fā)現(xiàn)奧利司他引起不良影響。大鼠和家兔給藥劑量達(dá)到800mg/kg/天（按體表面積計(jì)算，分別為人日常劑量的23和47倍）時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)奧利司他具有胚胎毒性或致畸作用。在一項(xiàng)致畸試驗(yàn)中曾發(fā)現(xiàn)當(dāng)奧利司他劑量達(dá)到人日常劑量的6和23倍（按體表面積計(jì)算）時(shí)，大鼠腦室擴(kuò)張的發(fā)生率升高。但在其他兩項(xiàng)等劑量的大鼠試驗(yàn)中沒有類似的發(fā)現(xiàn)。

致癌性：在大鼠和小鼠的致癌性研究中，當(dāng)奧利司他的劑量分別達(dá)到1000mg/kg/天和1500mg/kg/天時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)致癌性。以上劑量分別是人日常劑量的38倍和46倍（按照總的藥物相關(guān)濃度一時(shí)間曲線下面積計(jì)算）。

【藥代動力學(xué)】

吸收

在體重正常和肥胖志愿者中的研究表明，機(jī)體對奧利司他的吸收量極微，口服360mg帶放射性標(biāo)記的奧利司他后8小時(shí)血漿濃度達(dá)峰值，奧利司他血漿濃度接近檢測限（<5ng/ml）。通常治療劑量下機(jī)體對奧利司他的全身吸收極有限，無蓄積，血漿中僅偶爾可測出濃度很低的奧利司他（<10 ng/ml或0.02μM）。

雄性大鼠按150mg/kg/天與1000 mg/kg/天劑量口服，平均絕對生物利用度分別為0.12%與0.59%；雄性狗按100mg/kg/天 與1000 mg/kg/天劑量口服，平均絕對生物利用度分別為0.7%與1.9%。

分布

由于奧利司他幾乎不被吸收，所以難以測定其分布容積，無法進(jìn)行藥代動力學(xué)檢測。在體外99%以上的奧利司他與血漿蛋白結(jié)合（脂蛋白、白蛋白是主要的結(jié)合蛋白）。奧利司他很少與紅細(xì)胞結(jié)合。

代謝

動物試驗(yàn)提示，奧利司他的代謝主要集中在胃腸道壁。在肥胖患者中進(jìn)行的研究顯示，在極少部分被全身吸收的藥物成份中有兩種主要的代謝產(chǎn)物，M1（4-環(huán)內(nèi)酯環(huán)水解產(chǎn)物）和M3（M1附著一個(gè)N-甲?；涟彼崃呀猱a(chǎn)物）占全部血漿濃度的42%。M1和M3具有一個(gè)開放的β-內(nèi)酯環(huán)，對脂肪酶的抑制活性極弱（與奧利司他相比，分別低1000倍和2500倍）。在治療劑量下，M1、M3的抑酶活性及血漿濃度很低（服藥2～4小時(shí)后平均為M1，26 ng/ml和M3，108 ng/ml），因此這兩種代謝產(chǎn)物不具有藥理意義。

排泄

對正常體重和肥胖者的研究表明，未吸收的藥物主要通過糞便排出體外。所服用劑量的大約97%從糞便排泄，其中83%是原形奧利司他，奧利司他所有相關(guān)物的累計(jì)腎排泄量低于2%。藥物徹底排出（糞便和尿液）需要3～5天。對于正常體重者和肥胖受試者，奧利司他的代謝是很相似的。奧利司他、M1和M3均可以經(jīng)膽汁排泄。基于有限的數(shù)據(jù)，體內(nèi)吸收的奧利司他的半衰期約為1～2小時(shí)。

【貯藏】密封、防潮，不超過25℃保存。

【包裝】鋁塑包裝，7粒/板×3板/盒、21粒/板×1板/盒。

【有效期】36個(gè)月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH01552010

【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20103180

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱： 重慶華森制藥股份有限公司

生產(chǎn)地址： 重慶市榮昌區(qū)工業(yè)園區(qū)

郵政編碼： 402460

電話號碼： 023-67622999 46785738

傳真號碼： 023-67506555 46751105

企業(yè)網(wǎng)址：www.pharscin.com

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