中國(guó)戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)融媒體記者 李子吉

一噸發(fā)酵罐的乳清蛋白產(chǎn)量相當(dāng)于8頭奶牛，45噸罐微生物生產(chǎn)線相當(dāng)于360頭奶牛牧場(chǎng)產(chǎn)出的乳清蛋白，而養(yǎng)一頭奶牛到產(chǎn)奶需要兩年多，啟動(dòng)發(fā)酵罐產(chǎn)出乳蛋白只需5天。

發(fā)酵，可以說(shuō)是人類最古老的生物制造技術(shù)之一了。

在幾千年前，人們就開(kāi)始從事釀酒、醬、醋，奶酪的發(fā)酵生產(chǎn)，并積累了許多有關(guān)發(fā)酵的經(jīng)驗(yàn)。近百年來(lái)，隨著代謝工程和合成生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，發(fā)酵技術(shù)發(fā)生了劃時(shí)代的變革。

如今，通過(guò)微生物就可以合成可使用的乳清蛋白：一噸發(fā)酵罐的乳清蛋白產(chǎn)量相當(dāng)于8頭奶牛，45噸罐微生物生產(chǎn)線相當(dāng)于360頭奶牛牧場(chǎng)產(chǎn)出的乳清蛋白，而養(yǎng)一頭奶牛到產(chǎn)奶需要兩年多，啟動(dòng)發(fā)酵罐產(chǎn)出乳蛋白只需5天。微生物“奶?！鄙a(chǎn)蛋白質(zhì)的效率似乎遠(yuǎn)勝于牧場(chǎng)中的奶牛。

傳統(tǒng)的微生物發(fā)酵正在演變?yōu)榫珳?zhǔn)發(fā)酵，已經(jīng)從利用自然界中原有的微生物進(jìn)行發(fā)酵生產(chǎn)的階段進(jìn)入到按照人的意愿改造成具有特殊性能的微生物以生產(chǎn)人類所需要的發(fā)酵產(chǎn)品的新階段。

什么是精準(zhǔn)發(fā)酵？與傳統(tǒng)發(fā)酵有哪些區(qū)別？可以應(yīng)用在哪些領(lǐng)域？技術(shù)的發(fā)展面臨哪些挑戰(zhàn)？有怎樣的發(fā)展?jié)摿?？又?huì)在未來(lái)的人類生活中扮演什么樣的角色呢？

生物制造的關(guān)鍵賽道

精準(zhǔn)發(fā)酵技術(shù)（Precision Fermentation）也被稱為微生物發(fā)酵，是發(fā)酵領(lǐng)域的一個(gè)重要分支，該技術(shù)利用基因編輯等工程化重編程方法改造細(xì)菌、酵母、藻類或真菌等微生物，從而生產(chǎn)特定的蛋白質(zhì)、酶和其他化合物。需要注意的一點(diǎn)是，使用精準(zhǔn)發(fā)酵技術(shù)制成的蛋白質(zhì)、脂肪或成分并不是轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品（GMO）。

簡(jiǎn)單概括就是微生物宿主被用作“細(xì)胞工廠”，通過(guò)發(fā)酵來(lái)生產(chǎn)特定的功能成分，然后將該成分分離、純化和利用。

精準(zhǔn)發(fā)酵并非全新技術(shù)。早在20世紀(jì)80年代，精準(zhǔn)發(fā)酵技術(shù)就開(kāi)始投入到商業(yè)化使用中，至今已經(jīng)在全球范圍內(nèi)發(fā)展了30多年，包括用于制造胰島素等藥物以及人乳低聚糖或凝乳酶等多種常見(jiàn)的食品成分。就拿凝乳酶來(lái)說(shuō)，公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，到2006年，凝乳酶精準(zhǔn)發(fā)酵物就占據(jù)了全球凝乳酶80%的市場(chǎng)份額 。

如今，精準(zhǔn)發(fā)酵技術(shù)被視為下一代可持續(xù)天然替代品生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)，作為生物制造產(chǎn)業(yè)的一條重要賽道，它在替代蛋白領(lǐng)域、食品工藝領(lǐng)域以及生物醫(yī)藥領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，有助于推動(dòng)我國(guó)經(jīng)濟(jì)的綠色轉(zhuǎn)型，促進(jìn)可持續(xù)發(fā)展，同時(shí)滿足消費(fèi)者對(duì)健康、天然產(chǎn)品的需求。

與其他動(dòng)物替代品相比，該技術(shù)提升了生產(chǎn)效率，有潛力以更低成本生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)的新蛋白，可用于開(kāi)發(fā)無(wú)動(dòng)物的奶制品、冰淇淋、蜂蜜、肉類等食品。數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)牛作為“生產(chǎn)工具”所產(chǎn)生的原料效率僅為4%，而精準(zhǔn)發(fā)酵技術(shù)可以將該數(shù)字提升至40%-80%。同時(shí)精準(zhǔn)發(fā)酵技術(shù)在產(chǎn)品安全和質(zhì)量方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，在受控的發(fā)酵環(huán)境中，生產(chǎn)過(guò)程可以得到更為嚴(yán)格的監(jiān)管。

另一方面，該技術(shù)可以減少動(dòng)物養(yǎng)殖及其碳足跡，可以最大限度減少食品和原料生產(chǎn)對(duì)環(huán)境的影響，有助于應(yīng)對(duì)氣候變化。此外，該技術(shù)只需在實(shí)驗(yàn)室和車間操作即可，無(wú)需使用過(guò)多的土地和水資源，可以進(jìn)一步保護(hù)生物多樣性和人類健康。

復(fù)合年均增長(zhǎng)率為40.5%

根據(jù) Valuates Reports的數(shù)據(jù)，2021年全球精準(zhǔn)發(fā)酵市場(chǎng)規(guī)模為13億美元，預(yù)計(jì)到2031年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到349億美元，期間2022年至2031年復(fù)合年均增長(zhǎng)率為40.5%。

百億美元市場(chǎng)規(guī)模的背后是精準(zhǔn)發(fā)酵技術(shù)和產(chǎn)業(yè)的突破，全球?qū)珳?zhǔn)發(fā)酵領(lǐng)域持續(xù)押注，人們對(duì)無(wú)動(dòng)物乳制品、肉類和配料的需求和偏好以及相關(guān)政策利好等。

在美國(guó)，精準(zhǔn)發(fā)酵被認(rèn)為是國(guó)家新興生物經(jīng)濟(jì)的一個(gè)主要焦點(diǎn)，相關(guān)精準(zhǔn)發(fā)酵企業(yè)也比較活躍。Perfect Day與聯(lián)合利華宣布推出通過(guò)精準(zhǔn)發(fā)酵生產(chǎn)的無(wú)乳糖巧克力冰淇淋，此前Perfect Day還推出了精準(zhǔn)發(fā)酵無(wú)動(dòng)物牛奶Very Dairy；雀巢推出了精準(zhǔn)發(fā)酵制成的Better乳清蛋白粉。

在中國(guó)，精準(zhǔn)發(fā)酵有著較為成熟的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)，例如利用工程化微生物生產(chǎn)人類胰島素、生長(zhǎng)激素、酶以及維生素。“十三五”期間，生物發(fā)酵產(chǎn)業(yè)主要產(chǎn)品產(chǎn)量從2016年的2626萬(wàn)噸增加到2020年的3141萬(wàn)噸；出口量從2016年的約429萬(wàn)噸增加到2019年的約527萬(wàn)噸。國(guó)內(nèi)推動(dòng)發(fā)酵全行業(yè)發(fā)展的行業(yè)組織是中國(guó)生物發(fā)酵產(chǎn)業(yè)協(xié)會(huì)，前身為中國(guó)發(fā)酵工業(yè)協(xié)會(huì)，暫未查詢到專注精準(zhǔn)發(fā)酵的行業(yè)組織。

國(guó)內(nèi)精準(zhǔn)發(fā)酵領(lǐng)域目前還處于發(fā)展的早期階段，但已經(jīng)有一些企業(yè)開(kāi)始在這個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行布局。

上海昌進(jìn)生物科技有限公司是一家聚焦生物合成蛋白和微生物蛋白的研究、開(kāi)發(fā)、產(chǎn)業(yè)化的國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)，是中國(guó)首批同時(shí)具備微生物蛋白和重組蛋白雙賽道技術(shù)實(shí)力的食品科技企業(yè)之一。去年7月，昌進(jìn)生物兩條45噸微生物合成蛋白規(guī)模生產(chǎn)線投產(chǎn)。今年，公司在繼續(xù)推進(jìn)規(guī)?；镏圃斓耐瑫r(shí)，還將積極推動(dòng)合成生物食品的國(guó)內(nèi)外準(zhǔn)入。

先后完成多輪數(shù)億元股權(quán)融資的微元合成生物技術(shù)（北京）有限公司，同樣致力于合成生物學(xué)技術(shù)的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。憑借所掌握的底層技術(shù)，微元合成在全球范圍內(nèi)首家實(shí)現(xiàn)甘露醇生物制造技術(shù)量產(chǎn)，為化工加氫生產(chǎn)甘露醇產(chǎn)業(yè)向綠色可持續(xù)轉(zhuǎn)型提供了解決方案；全球首創(chuàng)的以葡萄糖或粗蔗糖為原料直接發(fā)酵生產(chǎn)阿洛酮糖技術(shù)，徹底解決了目前工業(yè)生產(chǎn)存在的原料成本高、轉(zhuǎn)化率低、分離困難等難題，大幅降低生產(chǎn)成本；行業(yè)領(lǐng)先的生物發(fā)酵法生產(chǎn)葉黃素、玉米黃質(zhì)等天然類胡蘿卜素產(chǎn)品，相較于傳統(tǒng)的植物提取，大幅降低生產(chǎn)成本的同時(shí)，還可節(jié)約大量耕地資源。

山東恒魯生物科技有限公司成立于 2018年3月，致力于HMOS、紅景天苷等新物質(zhì)的綠色制造和商業(yè)開(kāi)發(fā)。恒魯生物開(kāi)發(fā)了“酶/酵母雙法”技術(shù)，成功合成多種母乳低聚糖（HMOS）。產(chǎn)品系列包括 LNB、LNT、LNnT、LNTI1、2'-FL等，建成年產(chǎn)20噸的HMO生產(chǎn)基地，采用完全自主研發(fā)的酵母合成HMO量產(chǎn)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)首家多種HMOs的大規(guī)模生產(chǎn)。

AI能否解決產(chǎn)業(yè)化難題

精準(zhǔn)發(fā)酵在產(chǎn)業(yè)化的過(guò)程當(dāng)中仍然面臨一些挑戰(zhàn)。

首先精準(zhǔn)發(fā)酵技術(shù)在產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中遇到了諸如生物反應(yīng)器設(shè)施量不足等問(wèn)題。大多數(shù)工業(yè)發(fā)酵過(guò)程都需要生物反應(yīng)器，這些反應(yīng)器基本是大型容器，為微生物和真菌的繁殖和生長(zhǎng)提供了理想的條件。目前，全球的生物反應(yīng)器運(yùn)行容量為6100萬(wàn)升，其中僅有1000萬(wàn)升是未被預(yù)定的，而其中僅有200萬(wàn)升是食品級(jí)的。以新蛋白行業(yè)為例，近年來(lái)行業(yè)快速發(fā)展，且預(yù)計(jì)在未來(lái)幾年需求仍將繼續(xù)增長(zhǎng)，而這大部分依賴于發(fā)酵。然而，當(dāng)前的設(shè)施卻無(wú)法滿足急劇增長(zhǎng)的需求。

精密發(fā)酵在制造和規(guī)?；矫嬉踩〉昧艘恍┲匾M(jìn)展。Imagindairy 推出了一座擁有10000 升發(fā)酵能力的工業(yè)規(guī)模設(shè)施，新西蘭精密發(fā)酵公司Daisy Lab 提高了 β-乳球蛋白乳清粉的產(chǎn)量，并多元化生產(chǎn)乳鐵蛋白，Yali Bio 開(kāi)發(fā)了其稱之為全球第一種從酵母中提取母乳脂肪的精密發(fā)酵技術(shù)。

另一方面，在精準(zhǔn)發(fā)酵技術(shù)的研究路線當(dāng)中，上游的菌種構(gòu)建和中游的工藝開(kāi)發(fā)中間有個(gè)脫節(jié)的環(huán)節(jié)。這種脫節(jié)表現(xiàn)在研究人員在上游菌種構(gòu)建的時(shí)候過(guò)多地把精力注意集中到遺傳因素的改變，集中到了代謝途徑網(wǎng)絡(luò)，但是忽略了在發(fā)酵過(guò)程中反應(yīng)器當(dāng)中的一些參數(shù)對(duì)細(xì)胞的影響。

比如說(shuō)，操作變量都會(huì)最終作用到細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞生理狀態(tài)的變化，而這些生理狀態(tài)參數(shù)的變化反過(guò)來(lái)又會(huì)再進(jìn)一步導(dǎo)致發(fā)酵細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生變化。而這樣的一個(gè)過(guò)程更多的是受環(huán)境變量的影響，也就是說(shuō)要用環(huán)境變量的影響結(jié)合遺傳變量的影響才能夠?yàn)榫N構(gòu)建提供更多的信息變量。

在這方面，AI的應(yīng)用可能會(huì)為精準(zhǔn)發(fā)酵技術(shù)注入新的活力，幫助實(shí)現(xiàn)最大的生產(chǎn)效率和保證產(chǎn)品質(zhì)量。

美國(guó)智能連續(xù)發(fā)酵技術(shù)公司Pow.Bio開(kāi)發(fā)了一個(gè)AI驅(qū)動(dòng)的連續(xù)發(fā)酵平臺(tái)，公司CEO Dr.Wang Ouwei稱其為行業(yè)的游戲規(guī)則改變者?！皩I整合到生物制造過(guò)程中不僅提高了效率，而且還推動(dòng)了我們用生物技術(shù)所能實(shí)現(xiàn)的界限”。

由蒙牛與合成生物學(xué)公司弈柯萊合資成立的虹摹生物，主要從事合成生物學(xué)方法的研發(fā)，并致力于將其應(yīng)用于規(guī)?；a(chǎn)。當(dāng)前，虹摹生物已經(jīng)建立了規(guī)模龐大的生物資源工程庫(kù)平臺(tái)，在生物合成、高性能細(xì)胞工廠智能設(shè)計(jì)以及產(chǎn)品規(guī)模化生產(chǎn)上積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。

AI在精準(zhǔn)發(fā)酵中的作用可以貫穿整個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，其中最關(guān)鍵的能力有三點(diǎn)，分別是大數(shù)據(jù)處理能力、通過(guò)模型模擬的能力和優(yōu)化指導(dǎo)發(fā)酵過(guò)程的能力。

AI可以為研究人員提供一定的數(shù)據(jù)分析。比如，大數(shù)據(jù)可以通過(guò)傳感器和數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，實(shí)時(shí)收集發(fā)酵過(guò)程中關(guān)鍵參數(shù)的數(shù)據(jù)，如溫度、pH、溶氧濃度、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)濃度、代謝產(chǎn)物濃度等。除了這些基本的輔助收集，人工智能的加入能實(shí)現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)的預(yù)處理，包括數(shù)據(jù)清洗、去噪、歸一化等，確保數(shù)據(jù)質(zhì)量，同時(shí)利用機(jī)器學(xué)習(xí)和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，可以對(duì)海量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)隱藏規(guī)律。

想要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行準(zhǔn)確分析，也需要各類型模型的建立，比如發(fā)酵設(shè)備的物理模型，包括流體動(dòng)力學(xué)模型、熱力學(xué)模型等；還有菌株模型，通過(guò)基因組學(xué)、代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，建立菌株的代謝網(wǎng)絡(luò)模型和基因調(diào)控；此外還有利用代謝流分析（MFA）和約束為基礎(chǔ)的代謝模型（CBM）、結(jié)合設(shè)備模型和菌株模型的發(fā)酵工藝模型等。

模型建立完成后，通過(guò)AI的模擬和優(yōu)化，可以進(jìn)一步指導(dǎo)發(fā)酵優(yōu)化。首先通過(guò)實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)采集和模型預(yù)測(cè)，監(jiān)控發(fā)酵過(guò)程中的關(guān)鍵參數(shù)，利用反饋控制系統(tǒng)（如PID控制、模糊邏輯控制等），實(shí)時(shí)調(diào)整操作條件，確保發(fā)酵過(guò)程在最佳狀態(tài)下運(yùn)行。并實(shí)時(shí)基于模型預(yù)測(cè)結(jié)果，制定優(yōu)化策略，如優(yōu)化營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給、調(diào)控溫度和pH、調(diào)整通氣和攪拌速率等，提高發(fā)酵產(chǎn)量和生產(chǎn)效率。

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