干細胞領域的臨床研究正在以快速的步伐穩(wěn)健推進著，這是大勢所趨。國家的一系列相關政策也在為干細胞技術的發(fā)展提供了強大的支持與保障。今晚，我們聊一聊干細胞療法的發(fā)展歷程。  

撰文：步步先生

干細胞，簡單來講，它是一類具有多向分化潛能和自我復制能力的原始的未分化細胞，是體內形成各組織器官的原始細胞。例如間充質干細胞、組織干細胞、臍血干細胞以及多能干細胞，這些細胞有用途各異的治療潛能，是再生醫(yī)學領域的寵兒。

干細胞療法是指利用干細胞或干細胞衍生的細胞，以特殊技術移植到體內，取代或修復病人受損的細胞、組織或器官。

在這里，第一代干細胞療法指的是：從人體分離出的天然干細胞，已經被用于臨床治療達數(shù)十年，主要涉及造血干細胞（來源于骨髓，外周血，臍帶血）和各種組織來源間充質干細胞的移植。第二代干細胞是指，多能干細胞分化產物的應用（以胚胎干細胞和誘導多能干細胞）為代表細胞療法。還有下一代干細胞療法：通過基因工程改造的干細胞療法（藥物遞送，基因治療等），這期我們暫且不做介紹。

1、第一代干細胞療法：成體干細胞 

臨床使用的第一代干細胞，主要是成體干細胞，諸如造血干細胞，各種來源的間充質干細胞，組織干細胞，胎兒干細胞等。  

造血干細胞療法

最早在60多年前，骨髓移植 （造血干細胞移植的前生）就已經應用于治療惡性血液疾病 [1] 。造血干細胞（Haematopoietic Stem Cells ，HSCs）   是我們了解最多的成體干細胞，也是真正意義上的干細胞，可復制，亦可分化。臨床上主要用于放療/化療之后補充造血干細胞，進而重塑整個造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)。

造血干細胞是臨床應用最常用的干細胞類型。   

全世界范圍內，大約每年有5萬例骨髓移植患者進行造血干細胞移植。   

除了骨髓來源，臍帶血也是造血干細胞的重要來源。        

間充質干細胞療法

除了造血干細胞之外，目前間充質干細胞在臨床轉化上走得最遠。間充質干細胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）療法，同樣也屬于第一代干細胞療法。MSCs 通常來源骨髓、脂肪組織、臍帶、胎盤和牙髓等組織。MSCs 易于分離和擴增，具有免疫調節(jié)、抗凋亡、血管生成、抗瘢痕和營養(yǎng)支持等多種生物學功能。

MSCs的生物學功能     

1995年，第一例 MSCs 療法進入臨床應用 [2]  ，到現(xiàn)在已經有20多年了。目前，在ClinicalTrials.gov上登記的關于MSCs的臨床研究將近1000項，涉及上百種疾病，其中神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和骨科疾病是主要的研究領域。需要注意的是，開展臨床研究并不代表這項技術已經成熟。只有經獲批上市，當干細胞產品變成干細胞藥品后，干細胞才算得上廣大患者可放心使用的“真正”干細胞藥物。  

2012年，加拿大批準了由Osiris公司開發(fā)的Prochymal，用于治療移植物抗宿主?。℅VHD） [3] ；

2018年，在歐洲批準了由TiGenix/Takeda開發(fā)的Alofisel，用于治療克羅恩病 [4] 。

截至目前，美國FDA尚未批準任何基于MSCs的療法上市。Mesoblast公司的Ryoncil產品有望成為2020年獲批上市的干細胞療法，也將會在美國第一款獲得FDA批準上市的 MSCs 產品。    

表.國際獲準上市的干細胞產品

胎兒干細胞療法

除了造血干細胞和MSCs，還有胎兒組織來源的干細胞。   

世界上第一例胎兒干細胞的臨床應用報道是在1988年，有人將胎兒中腦黑質和腎上腺髓質移植入帕金森病患者的大腦用于治療   [5]   。胎兒組織來源的干細胞（Foetal stem cell） 具有較強的再生能力，移植胎兒腦部細胞可以取代退化的神經元。   

盡管這一療法確實有一定效果，但是細胞來源非常困難，并且存在嚴重的倫理問題。   

每個捐獻胎兒能分離出的干細胞數(shù)量有限，并且在體外培養(yǎng)過程中容易失去干性   。    

2、第二代干細胞療法：多能干細胞   

臨床使用的第二代干細胞療法為多能干細胞（Pluripotent Stem Cells, PSC），以胚胎干細胞（Embryonic Stem Cells, ESC） 和誘導性多能干細胞   （induced Pluripotent Stem Cells, iPSC）為代表。 1998年首次報道人胚胎干細胞（ESC）培養(yǎng)成功 [6] ，2007年首次報道人誘導的多能干細胞（iPSC）獲得成功   [7]  。 

多能干細胞可在體外無限擴增，具有很強的分化潛能，理論上可形成體內任何一種細胞。多能干細胞進入臨床試驗尚不足10年，已經開始嘗試各種治療。2009年，美國FDA批準胚胎干細胞臨床試驗，治療脊髓損傷 （生成少突膠質前體細胞）。2010年，美國FDA又批準胚胎干細胞臨床試驗，治療黃斑變性（生成視網(wǎng)膜色素上皮<RPE>）。2014年，美國FDA批準胚胎干細胞臨床試驗，治療 I 型糖尿?。ㄉ梢认賰扰邔樱?  

在中國也啟動了諸多基于胚胎干細胞臨床試驗，諸如帕金森，黃斑變性，半月板損傷，以及生殖系統(tǒng)方面的疾病。在日本開展了諸多基于iPSC的臨床試驗，諸如視網(wǎng)膜黃斑變性、帕金森、心臟衰竭、脊髓損傷等疾病。在此，不一一贅述。除了在修復組織功能方向如魚得水，多能干細胞來源的免疫細胞療法正在成為熱潮。美國FDA已經批準首個iPSC來源的CAR-T細胞療法的IND申請，用于治療復發(fā)/難治性B細胞惡性腫瘤。       

眾多臨床證據(jù)表明，基于多能干細胞的療法是比較安全的，并且具有良好的患者耐受性。 盡管取得諸多進展，但多能干細胞療法也面臨著一系列挑戰(zhàn)。  

多能干細胞產品在體內可能形成腫瘤或異位組織，特別是當移植到患者體內的最終產品存在殘留多能干細胞或高度增殖的祖細胞時，風險更甚。

胚胎干細胞產品存在著破壞胚胎的倫理風險。

多能干細胞本身存在著潛在的遺傳不穩(wěn)定性，在長期的體外培養(yǎng)或分化過程中可能發(fā)生染色體異常或基因突變。

3、干細胞療法發(fā)展歷程

干細胞療法是當今醫(yī)學研究最前沿也是最熱門的方向之一，取得了令人興奮的成果。從第一例干細胞移植到現(xiàn)在，干細胞領域發(fā)生了巨大變化。

圖：干細胞療法的里程碑事件[8]

第一代干細胞療法的重要發(fā)現(xiàn)和里程碑事件：

1959年，第一例同卵雙胞胎的骨髓移植標志著干細胞移植時代的開始；

1988年，第一例胎兒組織細胞移植用于治療帕金森；

1995年，間充干細胞第一次應用于人類臨床。 第二代干細胞療法的重要發(fā)現(xiàn)和里程碑事件：

1998年，首次報道人胚胎干細胞（ESC）培養(yǎng)成；

2007年，首次報道人誘導的多能干細胞（iPSC）獲得成功。

2012年，首次報道多能干細胞療法在黃斑變性治療中的安全性和生物學功能。

不論是第一代基于成體干細胞的療法，還是第二代基于多能干細胞的療法，每種干細胞療法都有其自身挑戰(zhàn)：比如造血干細胞療法必須進行HLA配型；胎兒來源干細胞涉及倫理問題；組織來源干細胞、間充質干細胞臨床試驗案例治療效果不穩(wěn)定；基于多能干細胞的療法也有很多風險（上文已經提到……）

于是，下一代干細胞（Next Generation Stem Cells）療法應運而生，是基于第一代和第二代干細胞通過細胞工程技術改造而來的干細胞療法。

下期，我們將重點介紹下一代干細胞療法能在哪些用途上大展宏圖。敬請期待！

參考資料（略）

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