人一生中平均有三分之一的時間在睡覺。睡眠對于我們是必不可少的存在，它能夠促進我們的幸福感。

然而目前，睡眠障礙已經(jīng)成為了一種流行病。尤其是在新冠肺炎流行之后，進一步加劇了睡眠問題。

隨著睡眠障礙的患病率越來越高，人們開始深入研究——是什么因素決定了睡眠的質(zhì)量？

眾所周知，各種環(huán)境因素和其他因素（如心理壓力和飲食）的共同作用會影響睡眠質(zhì)量和睡眠持續(xù)時間（下圖）。

圖1 各種因素的相互作用影響睡眠質(zhì)量和持續(xù)時間

Sen P, et al.,Trends Mol Med. 2021

各種因素對睡眠質(zhì)量和持續(xù)時間的相互作用影響。已知各種不同的因素會影響睡眠。其中包括飲食、壓力、晝夜節(jié)律調(diào)整以及整個生命周期的各個階段(上圖，藍色背景)。最近的研究表明，這些因素與腸道微生物群相互作用，影響睡眠。

反過來，睡眠質(zhì)量和持續(xù)時間也影響各種因素。睡眠質(zhì)量差或睡眠不足可導致免疫、代謝功能障礙、血壓升高，并可發(fā)展為腸易激綜合征、各種神經(jīng)退行性疾病和精神障礙、睡眠呼吸暫停和發(fā)作性睡病(下窗格，粉紅色背景)。睡眠不足可能通過影響腸道菌群組成而導致這些疾病的發(fā)展。

本文從微生物群的角度探討各種因素如何與腸道微生物群相互作用影響睡眠。包括睡眠與微生物群具有相互作用的可能機制。

此外，還提出了常見的伴隨睡眠障礙的疾病以及針對各種睡眠障礙時微生物群對腸道和大腦進行調(diào)節(jié)改變的現(xiàn)有證據(jù)。

01

睡眠和微生物群組成 

睡眠質(zhì)量與腸道菌群組成之間存在雙向關(guān)系。使用抗生素干擾腸道微生物群會導致更大的非快速眼動(NREM)睡眠碎片化，從而降低睡眠質(zhì)量，睡眠中斷也會導致腸道微生物群組成的變化。不過，關(guān)于睡眠障礙和微生物組成之間關(guān)系的結(jié)果缺乏一致性。

此外，大多數(shù)睡眠研究只關(guān)注單一時間點的腸道微生物群。由于腸道菌群每天動態(tài)變化，睡眠和腸道菌群之間的關(guān)系可能在一天的不同時間有所不同。

盡管如此，越來越多的研究表明，微生物-腸道-大腦軸與睡眠生理和行為有關(guān)。

表1 探索腸道微生物如何影響睡眠的各種研究

Sen P, et al.,Trends Mol Med. 2021

睡眠和微生物群組成：交流機制

腸道微生物群通過微生物群-腸道-大腦軸與大腦溝通的各種可能機制。

圖2 影響睡眠的微生物群-腸道-大腦軸交流模式

Sen P, et al.,Trends Mol Med. 2021

血清素能系統(tǒng)

血清素有助于維持睡眠結(jié)構(gòu)。大腦中5-羥色胺的耗竭會減少大鼠非活動期的NREM睡眠，增加活動期的NREM睡眠。有趣的是，使用抗生素時腸道微生物組的耗竭導致腸道中血清素的耗竭，以及NREM模式的改變，表明小鼠大腦中類似的血清素耗竭。這表明血清素可能在腸道微生物群和大腦睡眠調(diào)節(jié)之間的交流中發(fā)揮作用。

微生物代謝物

睡眠碎片化與腸道中產(chǎn)短鏈脂肪酸菌群豐度的變化有關(guān)。并且，門靜脈內(nèi)注射丁酸可增加NREM睡眠。這表明腸道微生物群可能通過循環(huán)微生物代謝物以雙向方式影響睡眠。

迷走神經(jīng)

迷走神經(jīng)已被證明在腸道微生物群和睡眠之間的串擾中起作用。迷走神經(jīng)切斷的小鼠沒有表現(xiàn)出睡眠剝奪相關(guān)的炎癥。

免疫系統(tǒng)

睡眠和晝夜節(jié)律是炎癥的已知影響因素。睡眠不足會增加炎癥反應以及對感染的易感性，而感染和炎癥會導致睡眠中斷。由于迷走神經(jīng)切斷的小鼠在睡眠剝奪后沒有表現(xiàn)出這種炎癥反應，因此睡眠剝奪相關(guān)的炎癥確實是由腸道微生物群的狀態(tài)介導的。

血腦屏障（BBB）

各種因素，如腸道微生物群，影響血腦屏障的通透性。從常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠(正常微生物組完整)到無菌小鼠的糞菌移植降低了與無菌相關(guān)的血腦屏障通透性增加。抗生素給藥導致的腸道微生物群減少也會破壞血腦屏障。睡眠對于維持血腦屏障的完整性很重要。嚙齒動物研究表明，睡眠不足導致血腦屏障的廣泛破壞。睡眠障礙可能通過腸道微生物群影響血腦屏障。

活性氧（ROS）

睡眠不足會導致腸道中活性氧的積累和隨之而來的氧化應激，這會導致過早死亡。腸道微生物群的改變可能是這種積累的基礎(chǔ)。

02

影響睡眠和微生物群的因素

各種不同的環(huán)境和生活方式因素的相互作用影響著睡眠質(zhì)量和結(jié)構(gòu)。最近的研究表明，其中一些因素可能通過循環(huán)的細菌代謝物的作用，通過微生物-腸道-大腦軸影響睡眠。

晝夜節(jié)律失調(diào)

在20世紀80年代，人類在睡眠和清醒狀態(tài)下的腦電圖(EEG)記錄被用來將睡眠-清醒周期分解為不同時間的組成部分。結(jié)果表明，有兩個過程在睡眠調(diào)節(jié)中起主導作用：促進睡眠的體內(nèi)平衡過程或睡眠調(diào)節(jié)；促進覺醒的晝夜節(jié)律過程。這表明睡眠和晝夜節(jié)律實際上是相互交織的。

維持睡眠需要適當?shù)沫h(huán)境線索的晝夜節(jié)律訓練，而晝夜節(jié)律訓練的中斷會導致睡眠中斷。有趣的是，小鼠腸道菌群中20%的共生菌群和10%的人類腸道菌群顯示出晝夜節(jié)律性振蕩。這些晝夜波動被認為是由視交叉上核的中央時鐘調(diào)節(jié)的，它也控制著周邊時鐘。

然而，腸道微生物群也可以調(diào)節(jié)周邊和大腦各種組織轉(zhuǎn)錄本的晝夜節(jié)律。晝夜節(jié)律失調(diào)可以通過改變腸道微生物群來促進炎癥。

晝夜節(jié)律、腸道微生物群和新陳代謝

Parkar SG, et al.,  Microorganisms. 2019

宿主控制的行為，如睡眠、飲食(食物成分、進食時間)、光照和興奮劑(如咖啡因)可能會潛在地影響腸道代謝節(jié)律。腸道微生物群影響晝夜節(jié)律，從而影響宿主的代謝穩(wěn)態(tài)。

微生物代謝物，包括短鏈脂肪酸，也在一天的過程中有節(jié)奏地波動。這些微生物代謝物可以影響晝夜節(jié)律相關(guān)基因和睡眠。睡眠障礙會改變這些微生物代謝產(chǎn)物，晝夜節(jié)律也可能受到這些干擾的影響。

此外，睡眠是一段很長的禁食期，這影響了日常的進食模式。這些進食模式的變化，可能發(fā)生在睡眠障礙期間，也會影響腸道微生物群的日間振蕩。這些變化也會導致宿主晝夜節(jié)律的中斷。

飲食

某些影響微生物群組成的飲食成分也會影響睡眠。非消化纖維的消耗可以通過增加與改善睡眠生理相關(guān)的循環(huán)微生物代謝物來改善睡眠(表1)。

此外，睡眠不足會引發(fā)認知障礙，而膳食多酚能通過微生物-腸道-大腦軸抑制這種認知障礙。事實上，多酚的攝入具體可以通過涉及微生物依賴性代謝物的機制來防止這些認知障礙的發(fā)生。這突出表明，某些飲食成分可能通過改變細菌代謝物的水平，通過微生物-腸道-大腦軸影響睡眠。

睡眠，腸道菌群和新陳代謝紊亂 

睡眠時間不足或睡眠質(zhì)量差與各種代謝失調(diào)有關(guān)。睡眠不足對代謝健康的影響被認為是通過微生物-腸道-大腦軸來調(diào)節(jié)的。

動物研究報告稱，在嚙齒動物研究中，睡眠碎片會導致食物攝入增加、內(nèi)臟肥胖、炎癥和胰島素抵抗，而長期睡眠不足會導致能量代謝改變。由于睡眠和晝夜節(jié)律密切相關(guān)，晝夜節(jié)律中斷可能是造成這些代謝紊亂的原因之一。

在對睡眠片段小鼠進行糞便菌群移植后，受者模仿了供者的特征，包括系統(tǒng)性白色脂肪組織炎癥增加和胰島素敏感性改變。這表明，代謝中斷確實受到腸道菌群變化的影響。

睡眠和壓力

壓力和睡眠之間有一種雙向關(guān)系。眾所周知，在動物模型和人體實驗中，慢性壓力都會導致睡眠不良。而睡眠不足則被認為是一種壓力源。這種效應部分是由微生物群落-腸道-腦軸介導的。壓力會影響腸道通透性、炎癥和免疫激活，這些變化可能會導致睡眠障礙。

此外，壓力會導致腸道菌群組成的改變，從而導致睡眠障礙。然而，細菌代謝物麥角硫因?qū)毫ο嚓P(guān)的睡眠障礙有保護作用，這表明腸道微生物群的改變是通過細菌代謝物介導的。

睡眠貫穿一生

腸道微生物群組成，就像睡眠結(jié)構(gòu)，在人的一生中都會發(fā)生變化。腸道微生物群結(jié)構(gòu)的變化可能是睡眠結(jié)構(gòu)變化的基礎(chǔ)。

事實上，在嬰兒中，腸道微生物群多樣性和循環(huán)微生物代謝物的增加，使多相睡眠每一端的持續(xù)時間增加。這密切模擬了嬰兒從多相睡眠到單相睡眠的自然過程。

03

各種睡眠障礙類型與腸道菌群 

許多睡眠障礙還表現(xiàn)為腸道菌群組成的改變。腸道菌群可能是這些疾病的治療靶點。

失眠

失眠癥與一系列精神和炎癥疾病以及代謝綜合征并存。有趣的是，失眠癥患者的腸道微生物組豐富度和多樣性也有所下降，產(chǎn)短鏈脂肪酸菌減少。

此外，這些個體還顯示炎癥細胞因子白細胞介素-1β增加。有趣的是，以前的研究表明睡眠障礙確實會導致類似的炎癥表型，迷走神經(jīng)切斷術(shù)可以預防這種情況。提示腸道微生物群的改變通過迷走神經(jīng)影響失眠的發(fā)病機制。

阻塞性睡眠呼吸暫停

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的特點是在睡眠過程中反復氣道塌陷，由于反復覺醒導致的碎片睡眠。

最近的研究探討了腸道微生物群的變化是否是OSA的一個可能機制。在動物模型中，OSA樣特征通過睡眠碎片化和誘導缺氧和高碳酸血癥觸發(fā)(表1)。經(jīng)歷睡眠碎片化的小鼠腸道菌群組成發(fā)生變化。這也引起了結(jié)腸屏障的破壞，促使外周炎癥標志物的升高。缺氧誘導也改變了小鼠腸道微生物的多樣性和微生物代謝產(chǎn)物。

一項嚙齒動物研究證實了腸道微生物群在缺氧引起的睡眠障礙中的關(guān)鍵作用，該研究發(fā)現(xiàn)，從暴露于間歇性缺氧的小鼠身上接受糞菌移植的嚙齒動物在活動期表現(xiàn)出睡眠障礙和嗜睡，類似于OSA癥狀。

腸道菌群的影響可能是通過循環(huán)的微生物代謝產(chǎn)物以及炎癥細胞因子介導的(圖2)。這是因為患有OSA的人腸道菌群組成發(fā)生了改變(包括產(chǎn)短鏈脂肪酸菌減少)，同時炎癥也增加了。

發(fā)作性睡病

發(fā)作性睡病是由位于下丘腦外側(cè)的產(chǎn)生食欲素的神經(jīng)元選擇性丟失引起的。

食欲素A和食欲素B，也被稱為下丘腦泌素，是調(diào)節(jié)重要的體內(nèi)平衡系統(tǒng)的神經(jīng)肽，如睡眠-覺醒周期、新陳代謝和進食行為。已知食欲素系統(tǒng)與微生物-腸道-大腦軸相互作用。食欲素可以在腸道中產(chǎn)生，并與腸道神經(jīng)系統(tǒng)相互作用。

最近的一項人類研究也發(fā)現(xiàn)了腸道微生物群和發(fā)作性睡病之間的聯(lián)系，該研究表明，在I型發(fā)作性睡病患者中，腸道微生物群的多樣性發(fā)生了改變。

此外，本研究還報道了微生物群的豐富度和均勻度與患者的疾病進展相關(guān)。然而，目前尚不清楚腸道微生物結(jié)構(gòu)的變化與發(fā)作性睡病之間的因果關(guān)系。

04

伴有睡眠障礙的疾病

許多共病性睡眠障礙表現(xiàn)出腸道微生物群的改變。最近的研究表明，在這些情況下，睡眠障礙通?？梢酝ㄟ^控制腸道微生物群來緩解。

精神疾病與腸道微生物群

正常睡眠結(jié)構(gòu)的慢性破壞會影響大腦功能，導致焦慮和抑郁的發(fā)作。此外，許多情緒障礙和精神障礙都會表現(xiàn)出睡眠方面的問題，睡眠障礙是抑郁癥、雙相情感障礙和精神分裂癥的核心癥狀。

雙相情感障礙

伴隨這些疾病的腸道微生物組的變化會降低睡眠質(zhì)量。例如，雙相情感障礙患者的乳酸菌數(shù)量與睡眠質(zhì)量呈正相關(guān)，表明補充乳酸菌可能改善睡眠。

最近的研究表明，攝入各種乳酸菌菌株可以改善睡眠和情緒（表1）。此外，補充益生菌也降低了躁狂癥患者的再住院率。

重度抑郁癥

重度抑郁癥是一種常見的精神疾病。對來自 36 名重度抑郁癥患者和 45 名健康對照的糞便樣本進行了 16S rRNA 測序。

結(jié)果顯示48個微生物群指標顯示重度抑郁癥患者和健康對照之間存在顯著差異。在重度抑郁癥患者中，6個微生物群指標與抑郁癥的嚴重程度相關(guān)，11個與睡眠質(zhì)量相關(guān)，3個與睡眠嚴重程度相關(guān)。屬水平上，Dorea菌與抑郁和睡眠質(zhì)量同時相關(guān)。Intestinibacter和睡眠問題的關(guān)系更為密切。糞球菌Coprococcus 和Intestinibacter與睡眠質(zhì)量相關(guān)，與抑郁癥的嚴重程度無關(guān)。

總之，這表明腸道微生物群的變化是某些精神疾病癥狀的基礎(chǔ)。然而，需要進一步的研究來了解這些疾病中腸道微生物群和大腦之間的通訊途徑。

腸易激綜合征與腸道微生物群

腸道微生物群的改變似乎是胃腸道紊亂腸易激綜合征(IBS)、睡眠障礙和睡眠模式改變的一個關(guān)鍵因素。這些睡眠障礙可以通過改善腸道微生物群來緩解。

無菌小鼠定植來自腸易綜合征患者的糞便微生物群顯示胃腸道功能和行為改變。在一項人類研究中，患有功能性胃腸疾病并伴有精神疾病的受試者接受了健康患者的糞菌移植治療。糞菌移植后的評估顯示睡眠、抑郁和焦慮癥狀有所改善。

綜上所述，動物和人類研究加強了腸道微生物在腸易激綜合征伴隨睡眠障礙發(fā)展中的作用。

05

腸道微生物群干預與睡眠

隨著睡眠與腸道菌群的關(guān)系逐漸清晰，有人提出了幾種通過控制腸道微生物群來改變睡眠的方法。需要更多的驗證來進行治療轉(zhuǎn)化。

益生菌

新的證據(jù)表明，乳酸菌Lactobacillus可以幫助改善睡眠，減少睡眠不足的影響(表1)。

★ Lactobacillus brevis

短乳桿菌Lactobacillus brevis可以提高幾種微生物代謝物的水平，改善睡眠，防止壓力相關(guān)的睡眠障礙。

一項研究發(fā)現(xiàn)，這種微生物代謝物的變化僅在糞便中，而不在血漿中。微生物代謝產(chǎn)物可能通過迷走神經(jīng)發(fā)揮作用，因為短乳桿菌能夠激活迷走神經(jīng)。

其他幾種乳酸菌也被證明可以改善睡眠，減少睡眠不足的影響。

★Lactobacillus gasseri

在一項臨床試驗中，熱滅活的 L. gasseri菌株在調(diào)節(jié)壓力相關(guān)的睡眠問題方面顯示出良好的結(jié)果。該研究表明，在改善睡眠質(zhì)量的同時，L. gasseri還能減輕應激導致的雙歧桿菌數(shù)量下降和鏈球菌數(shù)量上升。

★ Bifidobacterium longum

攝入雙歧桿菌也有改善睡眠質(zhì)量的報道。使用含有不同菌株的乳酸菌和長雙歧桿菌B. longum可以改善人的睡眠質(zhì)量和情緒。

另一項最近的人類干預研究表明，在慢性檢查壓力期間，服用長雙歧桿菌可以改善睡眠質(zhì)量和持續(xù)時間。雙歧桿菌對睡眠的有益影響也可能是由細菌代謝物的變化介導的。然而，這是否屬實還需要進一步的研究來證實。

益生元

在一項動物研究中，生命早期補充益生元混合劑可增強NREM睡眠鞏固、快速眼動（REM）睡眠反彈和整體睡眠質(zhì)量。

由于這種益生元的作用，變形菌的增加與早期生活中應激后的REM更快恢復有關(guān)。這表明，在生命早期服用益生元可以改善睡眠，并通過改善腸道微生物群防止應激的不利影響。

益生元對睡眠的影響確實是由微生物代謝物的變化介導的。然而，盡管有一些動物研究報告了益生元改善睡眠的效果，但缺乏對此類效果的人類研究。

糞菌移植

雖然糞菌移植尚未廣泛應用于睡眠，但一項研究對暴露于慢性間歇性缺氧的小鼠糞便到無菌小鼠進行了糞菌移植，結(jié)果導致后者睡眠障礙。

在一項人類研究中，來自健康捐贈者的糞菌移植改善了腸易激綜合征患者的睡眠，也改善了他們的抑郁和焦慮。這表明，通過使用糞菌移植重新建立腸道微生物群，精神病和免疫相關(guān)疾病可能也會得到治療，并預防伴隨的睡眠中斷。需要進一步的研究來充分了解糞菌移植的治療潛力。

06

結(jié) 語  

睡眠和腸道健康密不可分。睡眠不足時，微生物群就會受到影響。同樣，當微生物群受到損害時，也會更容易出現(xiàn)腸道滲漏，產(chǎn)生更少的血清素，免疫系統(tǒng)受到影響，從而影響睡眠，并且由于難以入睡，會持續(xù)循環(huán)下去。

越來越多的研究開始關(guān)注，腸道微生物在調(diào)節(jié)睡眠質(zhì)量中的作用，特別是潛在機制。了解這些有助于為微生物靶向干預鋪平道路，從而促進最佳睡眠。

?  睡 眠 小 知 識

酒精可以幫助你入睡嗎？

睡前喝酒會讓人更容易入睡，但酒精會讓人在夜間更清醒，降低睡眠質(zhì)量。它會擾亂快速眼動睡眠，導致健康和記憶出現(xiàn)問題。長期、中度或高度飲酒也會導致失眠。

你需要多少睡眠？

疾病控制和預防中心建議成年人每晚睡七到九個小時，但調(diào)查表明，一半的人睡眠時間少于這個時間。

我們?yōu)槭裁磿鰤簦?/strong>

有很多理論可以解釋我們?yōu)槭裁磿鰤簦缱鰤粲兄谟洃浱幚?，并且做夢可以讓我們處理情緒。西格蒙德弗洛伊德相信夢表達了我們無意識的欲望和最深切的愿望。

晚上經(jīng)常起床去洗手間？

很多人晚上需要排尿，這種頻繁發(fā)生被稱為夜尿。夜尿癥可能是由一些潛在疾病引起的，如糖尿病、腎功能不佳、尿道感染、前列腺腫大或膀胱過度活躍。盡管夜尿癥會擾亂睡眠，但也可能反過來發(fā)生：睡眠中斷會促使你更頻繁地排尿。

為什么很多人睡覺會流口水？

因為嘴是張開的。睡覺時，身體的肌肉會放松，尤其是在快速眼動睡眠(REM)期間，嘴巴可能會在這個時候張開。也有人認為睡姿很重要，側(cè)臥可能會使唾液更容易漏出。

也有因為鼻塞通過嘴呼吸，另外打鼾和睡眠呼吸暫停都可能與流口水有關(guān)。（排除病理性因素）

主要參考文獻：

Sen P, Molinero-Perez A, O'Riordan KJ, McCafferty CP, O'Halloran KD, Cryan JF. Microbiota and sleep: awakening the gut feeling. Trends Mol Med. 2021 Aug 4:S1471-4914(21)00185-4.

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Parkar SG, Kalsbeek A, Cheeseman JF. Potential Role for the Gut Microbiota in Modulating Host Circadian Rhythms and Metabolic Health. Microorganisms. 2019;7(2):41. Published 2019 Jan 31. doi:10.3390/microorganisms7020041

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Sun, N. et al. (2020) Antibiotic-induced microbiome depletion in adult mice disrupts blood–brain barrier and facilitates brain infiltration of monocytes after bone-marrow transplantation. Brain Behav. Immun. 92, 102–114  

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網(wǎng)址: 腸道菌群與睡眠：雙向調(diào)節(jié) http://m.u1s5d6.cn/newsview439542.html