Pujol A, Sanchis P, Grases F, Masmiquel L. Phytate Intake, Health and Disease: "Let Thy Food Be Thy Medicine and Medicine Be Thy Food". Antioxidants (Basel). 2023 Jan 7;12(1):146. doi: 10.3390/antiox12010146. PMID: 36671007; PMCID: PMC9855079. 植酸鹽（肌醇六磷酸鹽或InsP6）是幾乎所有全麥、豆類和油籽中都存在的主要磷庫。它是地中海和阻止高血壓飲食方法（DASH）飲食的主要組成部分。植酸鹽被認(rèn)為是一種營養(yǎng)保健品，并被美國食品和藥物管理局 （FDA） 歸類為公認(rèn)安全 （GRAS）。植酸鹽已被證明可有效治療或預(yù)防某些疾病。植酸鹽已被證明可以抑制鈣鹽結(jié)晶，因此可以減少血管鈣化、鈣腎結(jié)石和軟組織鈣化。此外，植酸鹽對晶面的吸附可以抑制羥基磷灰石溶解和骨吸收，從而在治療/預(yù)防骨量流失中發(fā)揮作用。植酸鹽具有強(qiáng)大的抗氧化和抗炎作用。它能夠通過鐵螯合抑制脂質(zhì)過氧化，減少鐵相關(guān)的自由基生成。由于它具有減輕神經(jīng)元損傷和損失的作用，植酸鹽在治療/預(yù)防神經(jīng)退行性疾病方面顯示出希望。據(jù)報道，植酸鹽改善脂質(zhì)和碳水化合物代謝，增加脂聯(lián)素，減少瘦素，減少蛋白質(zhì)糖基化，這與大血管和微血管糖尿病并發(fā)癥有關(guān)。在本綜述中，我們總結(jié)了在體外、動物模型、流行病學(xué)和臨床試驗(yàn)中攝入植酸鹽的好處，我們還確定了未來要回答的問題。

1. 簡介

營養(yǎng)的影響對于預(yù)防甚至治愈幾種疾病至關(guān)重要。事實(shí)上，健康的飲食模式和定期的體育鍛煉可以預(yù)防高達(dá)80%的冠心病、90%的T2DM病例和2%的癌癥[ 30 ]。地中海飲食的特點(diǎn)是大量攝入植物性食物（例如水果，蔬菜，面包和谷物），豆類，堅果，種子和橄欖油[ 1 ]。傳統(tǒng)的地中海飲食假設(shè)每天攝入約2g植酸鹽，并伴有適量的其他礦物質(zhì)和生物活性成分[ 1 ]。其他飲食，如歐洲/美國飲食，每天可提供高達(dá)3g的植酸鹽[ 2 ]。高劑量植酸鹽的施用必須伴隨著足夠含量的礦物質(zhì)。地中海和DASH飲食提供足量的豆類、全谷物和堅果，它們富含植酸鹽和其他礦物質(zhì)，以免對礦物質(zhì)平衡產(chǎn)生負(fù)面影響[ 4 ， 3 ]。通過這種方式，Serra-Majem等人，4年[ 2009 ]表明，與其他西方飲食（如美國飲食）相比，對地中海飲食的較高依從性與鋅，碘，維生素E，鎂，鐵，維生素B5，維生素A，硒，維生素C和葉酸的攝入量不足有關(guān)。 肌醇六磷酸鹽（InsP6），也稱為植酸或植酸鹽，是幾乎所有全麥、豆類和油籽中都存在的主要磷庫[ 4 ]。在植物性食物中，它被發(fā)現(xiàn)是一種鈣鎂鹽，稱為植物素。當(dāng)植酸鹽大量食用時，單獨(dú)食用且未經(jīng)加工/烹飪，它可以減少某些礦物質(zhì)的吸收。這導(dǎo)致植酸鹽被一些作者歸類為抗?fàn)I養(yǎng)素。然而，這種效應(yīng)僅在實(shí)驗(yàn)室條件下看到，人類的真實(shí)世界數(shù)據(jù)并未證明植酸鹽攝入引起的礦物質(zhì)缺乏。相反，植酸鹽被認(rèn)為是一種營養(yǎng)保健品：一種可以通過多種生物活性（例如抗氧化劑、免疫調(diào)節(jié)、降脂）功能治療或預(yù)防疾病或病癥的化合物[ 1 ]。這些特性和多種健康益處已在科學(xué)文獻(xiàn)中反復(fù)出現(xiàn)。FDA將植素歸類為公認(rèn)安全（GRAS）[ 4 ]。 自從發(fā)現(xiàn)植酸鹽分子以來，研究表明它可能有助于基本的生理功能，并提供抗氧化，抗炎，抗癌的特性，抗糖尿病，神經(jīng)保護(hù)，抗菌，此外，還具有防止骨量損失和減少病理性鈣化的能力，例如血管鈣化和腎結(jié)石[4，6，7，8].它還表明，攝入植酸鹽還會產(chǎn)生其他肌醇磷酸鹽（InsP5，InsP4，InsP3，InsP2），這些磷酸鹽也可以在這些病理狀況中發(fā)揮重要作用[8]。植酸鹽在體外數(shù)據(jù)、動物模型和一些人體臨床試驗(yàn)（ 圖1 ).我們本綜述的目的是總結(jié)50多年來對植酸鹽在多種健康狀況中的作用的研究，并確定未來需要回答的問題。

圖1 植酸鹽的潛在健康益處概述。

在本敘述性綜述中，在PubMed，ScienceDirect和Web of Science等電子數(shù)據(jù)庫中檢索了可用數(shù)據(jù)（從1960年到今天）。檢索關(guān)鍵詞植酸，植酸鹽，InsP6，IP6，肌醇六磷酸鹽，植酸素與地中海飲食相結(jié)合，DASH飲食，鈣化，血管鈣化，腎結(jié)石，結(jié)石癥，尿石癥，骨質(zhì)疏松癥，神經(jīng)變性，認(rèn)知障礙，糖尿病，2型糖尿病，心血管健康，心血管風(fēng)險，癌癥，乳腺癌，抗癌特性，代謝健康和抗?fàn)I養(yǎng)素。

2. 植酸鹽和血管鈣化

2.1. 背景和體外研究

鈣化是由人體中的鈣組成的結(jié)晶固體。一些例子包括腎結(jié)石、牙結(jié)石、軟骨鈣質(zhì)沉著癥、皮膚鈣質(zhì)沉著癥和血管鈣化[ 3 ， 4 ， 7 ， 8 ]。后者是由于過量的鈣和/或磷酸鹽而形成羥基磷灰石（HAP）晶體的結(jié)果[ 5 ， 6 ]。這種現(xiàn)象可以根據(jù)營養(yǎng)攝入量（維生素D，植酸鹽，脂質(zhì)，維生素K等）或一般身體狀況或疾?。ǖ投妊装Y，衰老，慢性腎臟疾病或糖尿?。┒黾踊驕p少。動脈壁鈣化與冠心病、腦卒中和心力衰竭風(fēng)險增加3-4倍相關(guān)[ 6 ， 7 ， 8 ]。 植酸鹽在“體外研究”中已被證明可以抑制鈣鹽結(jié)晶[ 9 ]。因此，一些作者指出，它要么發(fā)生在成核水平（原子核表面的吸附）中，要么發(fā)生在晶體隨后的生長或聚集過程中，從而阻止了結(jié)晶[ 4 ， 8 ]。此外，植酸鹽吸附到晶面上也可以抑制晶體溶解，這部分解釋了為什么一些防止病理性鈣化的藥物，如植酸鹽，也可以抑制骨脫鈣[ 9 ]。

2.2. 動物研究

Grases等人，2008年[ 10 ]，對雄性Wistar大鼠進(jìn)行了一項(xiàng)超過66周的研究，結(jié)果表明，與非植酸鹽大鼠相比，食用植酸鹽的大鼠主動脈中的鈣水平顯著降低。 兩項(xiàng)不同的研究[ 11 ， 12 ]使用尼古?。óa(chǎn)生高血壓）和維生素D（產(chǎn)生高鈣血癥）誘導(dǎo)雄性Wistar大鼠腎臟和心血管組織的鈣化。他們在腎臟、主動脈和心臟中產(chǎn)生了顯著的鈣沉積;然而，用含有2.0%InsP6鉀鹽的保濕護(hù)膚霜治療的大鼠在腎、腎間質(zhì)、腎小管、主動脈和心臟中的沉積物顯著減少或無沉積[ 11 ， 12 ]。 Perelló等人，2014年[ 13 ]在大鼠中獲得了類似的結(jié)果，其中通過施用高劑量維生素D誘導(dǎo)了積極的心血管鈣化。大鼠注射SNF472（InsP6的靜脈內(nèi)制劑），主動脈和心臟鈣化分別減少60%和70%。Grases等人（ 2007年[14 ]）和Ketteler等人（2013年）[ 15 ]也使用該模型誘導(dǎo)鈣質(zhì)沉著癥。2007年的一項(xiàng)研究對Sprague Dawley大鼠使用了14種高劑量的維生素D，結(jié)果顯示，與安慰劑或依替膦酸鹽治療的大鼠相比，植酸鹽可更顯著地減少主動脈鈣鈣化[ 2013 ]。472年的研究采用類似的研究設(shè)計，將SNF472與口服西那卡塞和硫代硫酸鈉進(jìn)行了比較，證明SNF60可使主動脈鈣化減少68%，心肌組織鈣化減少24%，而西那卡塞誘導(dǎo)的鈣化減少14%，硫代硫酸鈉則完全沒有減少[ <> ]。 誘導(dǎo)斑塊形成的另一種模型是皮下注射0.1%高錳酸鉀（KMnO4） 溶液 [16]。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，局部應(yīng)用2%InsP6護(hù)膚霜治療的大鼠斑塊大小顯著減小[16]。乳膏治療組的尿中植酸鹽水平顯著升高，表明局部給藥可能是植酸鹽給藥的有效途徑[16]。 因此，動物模型顯示，無論是通過飲食、局部皮膚應(yīng)用還是靜脈注射，植酸鹽的給藥都是減少血管鈣化的有效治療方法[ 11 ， 12 ，13， 14，15 ， 16 ]。

2.3. 人類流行病學(xué)研究

從計算機(jī)斷層掃描得出的CAC（冠狀動脈鈣）評分是用于評估血管鈣化的經(jīng)過驗(yàn)證的工具。CAC、心血管風(fēng)險和死亡率之間的關(guān)系已在一般人群、老年人、糖尿病患者和有或沒有透析的慢性腎臟病患者中得到廣泛研究[ 17 ， 18 ， 19 ， 20 ， 21 ]。然而，該技術(shù)的高成本使其難以應(yīng)用于大量科學(xué)研究。 Fernández-Palomeque等人，2015年[ 22 ]，在一項(xiàng)針對188名老年受試者的橫斷面研究中，發(fā)現(xiàn)尿植酸水平較高的受試者二尖瓣鈣化較少。植酸鹽消耗與瓣膜鈣化獨(dú)立相關(guān)。 Sanchis等人，2016年[ 7 ]，在對<>名慢性腎臟病患者進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性橫斷面研究中，根據(jù)食物頻率問卷和使用腰椎X射線量化腹主動脈鈣化（AAC）估計植酸鹽攝入量。與中度/重度AAC患者相比，無/輕度AAC患者更年輕，血壓較低，既往心血管疾病患病率較低，膳食植酸鹽攝入量更高，尿植酸鹽更多。植酸鹽消耗與AAC呈負(fù)相關(guān)。 堅果和豆類是植酸的良好來源（其重量的約1-5%是植酸）[ 23 ]。Lichtensin等人，2021 [ 24 ]，在最新的“改善心血管健康的飲食指南”中，建議大量攝入豆類和堅果以預(yù)防心血管問題。幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，攝入堅果是預(yù)防心血管疾病的保護(hù)因素，尤其是冠心病以及腦卒中事件和腦卒中死亡率[ 25 ， 26 ]。

2.4. 人體臨床試驗(yàn)

Perelló等人，2018年[ 27 ]，在首次人體雙盲，隨機(jī)，安慰劑對照的I期研究中招募了健康和血液透析患者，以評估SNF472的安全性，耐受性和藥代動力學(xué)。SNF472證明了對血漿樣品中羥基磷灰石結(jié)晶誘導(dǎo)的抑制。首次試驗(yàn)后，有更多證據(jù)表明SNF472在治療血液透析患者血管鈣化和鈣化反應(yīng)中的作用[ 28 ， 29 ]。SNF472已完成安全性良好的早期臨床試驗(yàn)，2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示血液透析患者冠狀動脈和主動脈瓣鈣化減弱[ 30 ]。 Sanchis et al., 2018 [ 31 ] demonstrated in an “in vitro” and “in vivo” randomized crossover trial that consumption of InsP6 inhibits protein glycation in patients with T2DM. Advanced glycation end products (AGEs) and the receptor for advanced glycation end products (RAGE) play pivotal roles in vascular calcification in atherosclerosis [ 32 ]. AGEs contribute to microvascular and macrovascular complications in T2DM, in chronic kidney disease, and in aging-related complications [ 31 , 32 ]. The reduction in the production of AGEs could be an effective strategy to reduce vascular calcification. Estruch等人，2018年[ 33 ]，在西班牙的一項(xiàng)多中心試驗(yàn)中，招募了7447名心血管風(fēng)險高的受試者，他們被分配了三種飲食之一：補(bǔ)充特級初榨橄欖油的地中海飲食，補(bǔ)充混合堅果的地中海飲食或?qū)φ诊嬍?。中位隨訪4.8年后，補(bǔ)充特級初榨橄欖油或堅果的地中海飲食組的主要心血管事件的發(fā)生率低于對照飲食組。我們可以假設(shè)這些好處的一部分可能是由于堅果中的植酸鹽含量高，以及地中海飲食中的高含量。

3. 植酸鹽和尿石癥

3.1. 背景和體外研究

尿石癥，也稱為腎結(jié)石或腎結(jié)石，是一種多因素且高度流行的泌尿系統(tǒng)疾病。近年來，其患病率有所增加，全球患病率為12%。在歐洲部分地區(qū)，其患病率高達(dá)15%[ 34 ， 35 ]。大多數(shù)腎結(jié)石由草酸鈣或磷酸鈣形式的鈣組成，或兩者的混合物，占總數(shù)的70-80%。草酸鈣腎結(jié)石最為常見[ 34 ， 35 ]。腎結(jié)石形成的過程尚不完全清楚。人們認(rèn)為，當(dāng)離子的濃度超過其在溶液中的飽和點(diǎn)時，就會發(fā)生結(jié)晶。當(dāng)溶液中溶解的物質(zhì)量大于正常情況下溶劑溶解的物質(zhì)量時，就會發(fā)生這種情況[ 35 ]。 如前所述，植酸鹽可以在成核水平（原子核表面的吸附）或晶體的生長或聚集過程中抑制鈣鹽結(jié)晶，從而阻止結(jié)晶[ 9 ]。Grases等人的早期體外工作，1988[ 36 ]表明，植酸鹽的抗氧化作用可能在減少草酸鈣結(jié)晶中發(fā)揮作用。這些結(jié)果在后驗(yàn)研究中得到重復(fù)[ 12 ， 37 ]。添加鎂可以增強(qiáng)這種效果[ 38 ]。

3.2. 動物研究

Grases等人，2004年[ 39 ]，比較了三種不同的植酸鹽在減少大鼠尿鈣方面的有效性。使用鉀鹽的結(jié)果最顯著。植酸鹽攝入量不影響尿草酸鹽水平。 Grases等人，2007年[ 14 ]，通過產(chǎn)生高血壓和高鈣血癥（分別使用尼古丁和維生素D）誘導(dǎo)18只雄性Wistar大鼠的血管鈣化，同時用AIN 76-A飲食（無植酸鹽飲食）喂養(yǎng)它們。與未治療的大鼠相比，一組用4g含有2.0%植酸鉀鹽的乳膏局部皮膚應(yīng)用治療，導(dǎo)致腎臟和以及腎小管和血管中的鈣沉積顯著減少或不存在。這項(xiàng)研究表明，植酸鹽在乳頭內(nèi)組織和尿液中充當(dāng)結(jié)晶抑制劑。同樣，通過添加鎂可以增強(qiáng)植酸鹽效應(yīng)。 Kim等人，2020年[ 40 ]在他最近的研究中報告了不同的結(jié)果。將四周齡的雄性和雌性Sprague Dawley大鼠喂食AIN-93G（無植酸鹽飲食），補(bǔ)充0%，1%，3%或5%植酸鹽，持續(xù)12周，并持續(xù)補(bǔ)充鈣（Ca2+）濃度。試驗(yàn)表明，在AIN-93G飲食中，補(bǔ)充植酸鹽會導(dǎo)致Ca2+和磷酸鹽的腎臟重吸收的時間和濃度依賴性損害，伴有甲狀旁腺（PTH）增加，這容易導(dǎo)致腎鈣質(zhì)沉著癥的發(fā)展。在這種情況下，重要的是要考慮到植酸鹽補(bǔ)充劑是以鈉鹽而不是鈣鎂的形式給藥的，這就是它在食物中的發(fā)現(xiàn)方式。

3.3. 流行病學(xué)研究

不同飲食因素（液體攝入、pH、鈣、磷酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、植酸鹽、尿酸鹽和維生素）與每種腎結(jié)石之間的關(guān)系已被廣泛研究[ 41 ]。為了避免腎結(jié)石的形成，應(yīng)遵循的一般建議清單是：每天攝入2升水，避免嚴(yán)格的素食飲食，避免過量的動物蛋白飲食，避免過量攝入鹽（NaCl），避免過量攝入維生素C和/或維生素D，避免接觸細(xì)胞毒性物質(zhì)并食用富含植酸鹽的產(chǎn)品（天然膳食麩皮， 豆類和豆類，全谷物）。相當(dāng)多的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，富含植酸鹽的飲食是腎結(jié)石發(fā)展的保護(hù)劑[ 42 ， 43 ]。 護(hù)士健康研究II[ 44 ]是一項(xiàng)前瞻性研究，在八年的時間里跟蹤了96，245名女性參與者，她們都很年輕，沒有任何腎結(jié)石病史。使用食物頻率問卷評估飲食習(xí)慣。與最高五分之一的植酸鹽攝入量相比，植酸鹽攝入量最低的五分之一的婦女患腎結(jié)石較少。補(bǔ)充鈣攝入量和較高的動物蛋白和蔗糖攝入量與鈣腎結(jié)石的風(fēng)險較高有關(guān)。 在一項(xiàng)為期一年的隊(duì)列研究中[ 45 ]，要求165名12至12歲的健康兒童填寫飲食問卷，以確定他們的飲食習(xí)慣。在每個孩子的兩個尿液樣本（基線和<>小時過夜樣本）中研究植酸鹽和檸檬酸鹽的濃度和排泄。在近三分之一的研究人群中發(fā)現(xiàn)了低濃度的植酸鹽和檸檬酸鹽。這些發(fā)現(xiàn)表明，盡管兒童患腎結(jié)石的風(fēng)險較低，但飲食是他們可能發(fā)育的危險因素。 地中海飲食的多種有益作用包括降低腎鈣鹽和尿酸腎結(jié)石的風(fēng)險。Prieto等人，2019年[ 34 ]，在一項(xiàng)針對代謝綜合征超重個體的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，堅持地中海飲食并大量食用水果、蔬菜、豆類和堅果可降低患腎結(jié)石的風(fēng)險。此外，控制高血壓的飲食方法（DASH）飲食和地中海式飲食有一些相似之處，特別是在食物選擇方面。DASH飲食也與腎結(jié)石風(fēng)險降低有關(guān)[ 46 ， 47 ]。兩種飲食都富含植酸鹽。

3.4. 人體臨床試驗(yàn)

Conte等人，1999年[ 48 ]，選擇了三組草酸鈣腎結(jié)石患者，并通過尿液測試確定了其成石風(fēng)險。用檸檬酸鉀或植酸鹽飲食治療的草酸鈣結(jié)石患者報告，作者在試驗(yàn)開始和結(jié)束時進(jìn)行的ithogeny試驗(yàn)中Rick降低。風(fēng)險降低分別為52%和50%。 最近，Guimerà等人，2022 [ 49 ]，對每天服用 380 mg 鈣鎂 InsP6 膠囊對鈣尿癥對人類的影響進(jìn)行了對照隨機(jī)試驗(yàn)。研究人群包括股骨和/或脊柱患有尿路結(jié)石、高鈣尿癥（>250 mg/24 h）和骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥（通過密度測定法確定）的成年患者。在3個月時，植酸鹽組的鈣尿水平顯著降低。 除腎結(jié)石外，一項(xiàng)研究還對25例健康的牙菌斑形成志愿者在漱口水溶液中給予植酸鹽[ 50 ]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、三期交叉臨床研究顯示，與對照組和安慰劑組相比，植酸鹽治療期鈣化牙菌斑殘留物有統(tǒng)計學(xué)意義的減少。該治療在預(yù)防結(jié)石形成方面的功效表明植酸鹽作為結(jié)晶抑制劑的另一種應(yīng)用。 顯然，迫切需要更多的人體臨床試驗(yàn)來評估植酸鹽在預(yù)防和治療腎結(jié)石方面的作用。體外和流行病學(xué)研究表明植酸鹽作為腎結(jié)石抑制劑的功效。應(yīng)該記住，幾乎沒有治療方法可以預(yù)防腎鈣化，這是一種普遍的疾病。

4. 植酸鹽和骨質(zhì)疏松癥

4.1. 背景和體外研究

骨質(zhì)疏松癥是一種非常普遍的骨病，尤其是在絕經(jīng)后女性中[ 51 ]。身體活動和營養(yǎng)等生活方式干預(yù)在預(yù)防和治療骨礦物質(zhì)流失方面發(fā)揮著重要作用[ 9 ， 51 ， 52 ， 53 ]。 植酸鹽由于與晶體表面結(jié)合的能力而成為結(jié)晶抑制劑。如前所述，植酸鹽吸附到晶面上可以抑制體內(nèi)和體外的病理性鈣化，但也可以抑制羥基磷灰石溶解和骨吸收[ 9 ]。值得注意的是，焦磷酸鹽和雙膦酸鹽以前被發(fā)現(xiàn)通過與HAP晶體強(qiáng)結(jié)合作為晶體形成和溶解的抑制劑。事實(shí)上，雙膦酸鹽被廣泛用作治療骨量丟失疾病的藥物[ 54 ]。 植酸鹽已顯示出體外減少人原代破骨細(xì)胞（人外周血單核細(xì)胞培養(yǎng)（PBMNC）和小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7細(xì)胞系）破骨形成的能力[ 55 ]。在以往的體外研究中也獲得了類似的結(jié)果[ 56 ， 57 ， 58 ， 59 ]。在最近的一項(xiàng)體外研究中[ 9 ]，植酸鹽能夠抑制酸驅(qū)動的HAP溶解。此外，植酸鹽對HAP溶出的抑制作用大于依替膦酸鹽，與阿侖膦酸鹽相似[ 9 ]。此外，植酸鹽以濃度依賴性方式抑制HAP溶解[ 9 ]。植酸鹽可以在兩個相反的過程中提供幫助：防止鈣化和減少骨量損失[ 9 ]。

4.2. 動物研究

在對卵巢切除大鼠進(jìn)行的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥動物模型研究中，一組喂食AIN-12A（無植酸鹽飲食），另一組喂食富含76%植物素的AIN-76。植物素消耗組顯示股骨和L1椎骨骨中的骨礦物質(zhì)密度增加。植素可減少雌激素缺乏引起的骨密度損失[ 4 ]。 另一方面，Kim等人，2020 [ 40 ]，對之前的結(jié)果提出了質(zhì)疑。在一項(xiàng)使用四周大的雄性和雌性Sprague Dawley大鼠的研究中，評估了膳食植酸鹽的全身效應(yīng)。在93周內(nèi)給大鼠喂食補(bǔ)充0%，1%，3%或5%植酸鹽的AIN-12G飲食，并不斷補(bǔ)充鈣濃度。試驗(yàn)表明，在AIN-93G飲食中，補(bǔ)充植酸鹽引起腎臟重吸收鈣和磷酸鹽的時間和濃度依賴性損害，伴有PTH增加，使大鼠易發(fā)生低磷性佝僂病。再一次，有必要考慮到這些作者在他們的研究中使用了植酸鈉，而不是鈣鎂鹽，鈣鎂鹽是食物中發(fā)現(xiàn)的形式。

4.3. Epidemiological Studies

值得一提的是，大量流行病學(xué)研究將植酸鹽消費(fèi)與骨骼健康的改善聯(lián)系起來。一項(xiàng)在61例絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的描述性橫斷面試點(diǎn)研究[ 143 ]檢查了尿植酸鹽濃度與10年內(nèi)骨折風(fēng)險之間的關(guān)系（使用FRAX模型）。在尿植酸水平低的女性中，嚴(yán)重骨質(zhì)疏松性骨折和髖部骨折的風(fēng)險更高。在至少有一個骨質(zhì)疏松癥危險因素的女性中，這種差異更高。Lopez-González等人之前在2013年[ 62 ]在一項(xiàng)針對157名絕經(jīng)后婦女的研究中獲得了類似的結(jié)果;低InsP6水平與腰椎骨量丟失顯著增加相關(guān)，在髖部和重度骨質(zhì)疏松性骨折中，低植酸組的10年骨折概率（通過FRAX模型計算）也顯著高于高植酸鹽組[ 62 ]。此外，在一項(xiàng)涉及1473名受試者的前瞻性研究中，他們發(fā)現(xiàn)植酸鹽消耗量越高，礦物質(zhì)密度越大[ 63 ]。Lopez-González等人于2011年發(fā)現(xiàn)了類似的設(shè)計研究結(jié)果[ 64 ]，其中通過食物問卷測量植酸鹽消耗，并通過雙X射線雙能量吸收測定法評估骨礦物質(zhì)密度。結(jié)果表明，攝入足夠的植酸鹽可能在預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨密度損失方面發(fā)揮重要作用[ 64 ]。 Sanchis 等人，2021 年 [ 9 ]，進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，其中 415 名女性完成了一份經(jīng)過驗(yàn)證的 14 項(xiàng)問卷，旨在估計對地中海飲食和植酸鹽攝入量的依從性，并通過雙能 X 射線吸收測定法 （DXA） 評估 L1-L4 的骨礦物質(zhì)密度。結(jié)果顯示，腰椎植酸鹽攝入量低與骨礦物質(zhì)密度低之間存在顯著關(guān)聯(lián)[ 9 ]。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，攝入至少307毫克/天可以防止骨礦物質(zhì)流失。從實(shí)際意義上講，這是高度可以實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)榈刂泻ｏ嬍撑c每天1-2g的植酸鹽攝入量有關(guān)[ 31 ， 65 ]。 從這個意義上說，地中海飲食已被證明是增加骨礦物質(zhì)密度的有效方法。如前所述，飲食是一個可改變的因素，對于降低骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險至關(guān)重要[ 66 ]。在流行病學(xué)研究中，地中海飲食與DASH等其他飲食一起富含水果、蔬菜、豆類和堅果，所有這些都與更好的骨骼健康有關(guān)[ 52 ， 66 ， 67 ， 68 ]。

4.4. 人體臨床試驗(yàn)

如前所述，Guimerà等人，2022 年 [ 49 ] 進(jìn)行了首次對照隨機(jī)試驗(yàn)，作為次要結(jié)局，研究每日補(bǔ)充植酸鹽對人類骨礦物質(zhì)密度 （BMD） 的影響。他們使用β-Crosslaps作為血清制造商來預(yù)測BMD和對抗吸收治療的反應(yīng)。股骨和/或脊柱高鈣尿癥（>250 mg/24 h）和骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥（通過密度測定法確定）的患者，每天服用 380 mg 鈣鎂膠囊 InsP6 后，與安慰劑組相比，補(bǔ)充三個月后，β-Crosslaps 水平顯著降低。

5. 植酸鹽認(rèn)知功能與神經(jīng)退行性疾病

5.1. 背景和體外研究

維持或?qū)崿F(xiàn)正常和最佳的腦功能是希望提高認(rèn)知能力的人（學(xué)生，工人，運(yùn)動員等）并希望降低患神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險的人感興趣的主題。認(rèn)知表現(xiàn)和認(rèn)知能力下降是多因素的[ 69 ]。鈣穩(wěn)態(tài)、線粒體功能障礙、氧化損傷、全身炎癥和對壓力的易感性增加等生理過程可能是認(rèn)知能力下降的標(biāo)志[ 68 ]。 營養(yǎng)選擇可能在大腦健康中發(fā)揮作用。食物組（水果、蔬菜、谷物和谷物）和營養(yǎng)素（鋅、硒、銅、纖維、一些維生素、植物化學(xué)物質(zhì)和多酚）已被確定為防止認(rèn)知能力下降的保護(hù)劑和認(rèn)知表現(xiàn)增強(qiáng)劑[ 69 ， 70 ， 71 ]。 由于多不飽和脂肪酸含量高、抗氧化劑濃度低（超氧化物歧化酶和過氧化氫酶低于肝組織）和高氧化應(yīng)激環(huán)境，腦組織極易受到氧化應(yīng)激的影響[ 72 ]。植酸鹽及其代謝產(chǎn)生的產(chǎn)物（從InsP5到InsP2）可以表現(xiàn)出有效的抗氧化和抗炎作用。它阻斷催化羥基自由基（OH-）的形成[72，73]，抑制脂質(zhì)過氧化[72，74]，并最大限度地減少鐵相關(guān)自由基的產(chǎn)生，從而減輕神經(jīng)元損傷和損失[ 72 ， 73， 74 ]。此外，InsP6 而非 InsP3、InsP4 或 InsP5 抑制淀粉樣蛋白-β前體蛋白 （BACE1） 的活性，BACE1 是一種參與淀粉樣蛋白 β 積累的蛋白質(zhì)。抑制BACE75可防止Aβ積累[ <> ]。所有這些結(jié)果都是在體外模型中獲得的。

5.2. 動物研究

植酸鹽可以輸送到大腦。Grases等人，2007 [ 76 ]在大鼠模型研究中證明，植酸可以有效地穿過血腦屏障，因?yàn)樵诟咧菜犸嬍澈螅c其他組織相比，大鼠大腦中的植酸濃度增加了十倍。 阿爾茨海默病是一種非常普遍的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。大腦中β-淀粉樣蛋白的積累與生理病理學(xué)有關(guān)。Anekonda等人，2011[ 77 ]評估了植酸鹽對Tg2576小鼠模型中β淀粉樣蛋白的保護(hù)作用，其中神經(jīng)元內(nèi)β-淀粉樣蛋白積累增加。在6個月的過程中，雌性大鼠用2%植酸飲用水或安慰劑治療。沒有發(fā)現(xiàn)銅，鐵和鋅對大腦水平的影響。然而，植酸鹽具有適度的抗淀粉樣蛋白作用，以及對潛在的新治療靶點(diǎn)（SIRT1，PAMPK，自噬和囊泡蛋白）的影響。2%的劑量可以被認(rèn)為是相當(dāng)溫和的，因?yàn)槎诡?，谷物，油籽和堅果在地中海飲食中提?-5%的植酸。植酸鹽的耐受性也很好。作者假設(shè)植酸鹽攝入量模仿熱量限制，促進(jìn)自噬（AMPK途徑的激活）并調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白β前體蛋白（APP）及其切割產(chǎn)物的網(wǎng)格蛋白包被的內(nèi)吞作用。 帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二普遍的神經(jīng)退行性疾病。過量的鐵積累已被確定為與帕金森病相關(guān)的最重要的組織病理學(xué)和病理生理學(xué)過程之一。在細(xì)胞培養(yǎng)模型中，植酸鹽攝入量能夠減少6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，在正常和過量的鐵條件下[ 73 ]。這些結(jié)果在Wistar大鼠（6-OHDA）誘導(dǎo)的帕金森病中得到重復(fù)[ 74 ]。在接受口服植酸鹽預(yù)處理的大鼠中，6-OHDA損傷大鼠的旋轉(zhuǎn)和運(yùn)動不對稱性顯著降低[ 74 ]。

5.3. 流行病學(xué)研究

已知植酸鹽含量高的飲食與較低的認(rèn)知能力下降有關(guān)。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中[ 78 ]，納入了106例接受年度認(rèn)知測試且有腦卒中臨床病史的患者，使用食物頻率問卷來了解他們的飲食習(xí)慣。在平均5.9年的隨訪中，那些遵循富含全麥、綠葉蔬菜和其他蔬菜、豆類和堅果的飲食的人總體認(rèn)知能力下降速度較慢[ 78 ]。這種食物類型的組合是地中海和DASH飲食的典型特征，它們也富含植酸鹽[ 33 ， 34 ]。事實(shí)上，Van der Brick等人，2019年[79]，在一項(xiàng)廣泛的綜述中，支持更高的地中海飲食依從性，DASH飲食或兩者的組合作為預(yù)防認(rèn)知能力下降和阿爾茨海默病的措施[ 79 ]。 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)植酸鹽攝入量與預(yù)防認(rèn)知能力下降和神經(jīng)退行性疾病之間的關(guān)聯(lián)。最近，Larvie等人，2021年[ 69 ]，使用2013-2014年國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查（NHANES）和相應(yīng)的食物模式等效數(shù)據(jù)庫（FPED）的數(shù)據(jù)來研究植酸鹽攝入量與認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)，在60歲以上的成年人中，在控制其他協(xié)變量后，每日植酸鹽攝入量與認(rèn)知功能呈正相關(guān)。 這些結(jié)果并非老年人口獨(dú)有。Cormick等人，2019年[80]跟蹤了835名年齡在6個月至 60 個月（<>歲）之間的兒童，以找到與較高評分軌跡相關(guān)的因素。植酸鹽攝入量與較高的學(xué)術(shù)和認(rèn)知表現(xiàn)有顯著關(guān)聯(lián)。

5.4. 人體臨床試驗(yàn)

到目前為止，還沒有隨機(jī)臨床試驗(yàn)評估植酸鹽攝入量對認(rèn)知能力下降和神經(jīng)退行性疾病的影響。

6. 植酸鹽攝入量、2 型糖尿病和心血管健康

6.1. 背景和體外研究

T2DM是一種內(nèi)分泌疾病，其特征是高血糖癥，碳水化合物，蛋白質(zhì)和脂肪代謝改變。微血管和大血管并發(fā)癥是T2DM控制不佳患者的主要關(guān)注點(diǎn)。2022年美國糖尿病協(xié)會護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)側(cè)重于以代謝為中心的方法治療T2DM，而不僅僅是以葡萄糖為中心的方法[ 81 ]。大多數(shù)DM2患者是心血管風(fēng)險高或極高的患者[ 82 ]?？刂聘哐呛凸芾砥渌难芪ｋU因素將是以患者為中心的治療的目標(biāo)[ 81 ]。 持續(xù)且不受控制的高血糖會導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性和跨膜電位發(fā)生變化，影響細(xì)胞與環(huán)境的關(guān)系[ 83 ]。因此，超極化誘導(dǎo)葡萄糖氧化[84]、蛋白質(zhì)糖基化[85，86]、多元醇途徑活化和氧化應(yīng)激增加，導(dǎo)致低度炎癥和促氧化狀態(tài)[83，84， 85 ， 86， 87 ]。 植酸鹽攝入量可以在控制高血糖癥中發(fā)揮作用，但更重要的是，還可以通過不同的機(jī)制降低心血管風(fēng)險。肌醇代謝的改變（肌醇尿和肌醇細(xì)胞內(nèi)耗竭）在幾項(xiàng)人類和動物研究中與高血糖和胰島素抵抗有關(guān)[ 88 ]。植酸鹽可作為鐵螯合劑來減少氧化應(yīng)激，防止鐵驅(qū)動的羥基自由基的形成并減少脂質(zhì)過氧化[ 72 ， 73 ， 74 ]。InsP6和下層形式的形成（通過InsP6的降解），特別是InsP3通過調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)在胰島素分泌中起重要作用[ 89 ， 90 ]。已有報道了植酸鹽抑制淀粉酶的活性，該活性會降低碳水化合物的消化和吸收速率[ 91 ]。此外，植酸鹽也可以通過降低瘦素和增加脂聯(lián)素水平來發(fā)揮其積極作用[ 89 ]。一方面，瘦素作用促進(jìn)食物驅(qū)動力增加，飽腹感降低，能量利用減少[ 88 ]。另一方面，較高的脂聯(lián)素濃度會產(chǎn)生抗氧化反應(yīng)，并與C反應(yīng)蛋白和IL-6（IL-6）水平降低有關(guān)[ 88 ]。 InsP6影響脂質(zhì)代謝。研究人員報道，脂肪酶活性、總膽固醇、低密度脂蛋白、肝總脂質(zhì)和肝甘油三酯降低，而補(bǔ)充InsP6也可見高密度脂蛋白水平升高[ 88 ]。植酸鹽給藥的鹽類型對結(jié)果脂質(zhì)水平至關(guān)重要。植酸鈉形式可降低膽固醇濃度，而鈣-鎂形式可增加膽固醇濃度[ 88 ]。據(jù)推測，鈣鎂形式不會與膽汁酸結(jié)合，從而減少糞便膽汁排泄[ 92 ]。 導(dǎo)致AGEs積累的蛋白糖基化被認(rèn)為是引發(fā)糖尿病并發(fā)癥的主要因素之一，包括腎病、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變[ 92 ，93， 94，95 ， 96， 97 ]。AGE積累改變細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)和基因表達(dá)，釋放促炎分子和自由基[ 93 ，94，95，96， 97 ， 98 ]。事實(shí)上，蛋白質(zhì)并不是唯一可以產(chǎn)生AGEs的分子，因?yàn)槠渌麅?nèi)源性成分，脂質(zhì)或核酸也可以導(dǎo)致AGE的形成[ 93 ，94，95， 96 ， 97 ， 98 ]。Sanchis等人，2018年[ 31 ]表明，InsP6顯著減少AGE的形成，并且以劑量依賴性的方式，因?yàn)镮nsP6可以強(qiáng)烈螯合Fe3+，防止隨后自由基的形成[ 31 ]。 RDW是衡量紅細(xì)胞大小變異量的數(shù)值指標(biāo)，常用于貧血的鑒別診斷，并被推薦作為心血管疾病和貧血的預(yù)測指標(biāo)[ 88 ]。炎癥可能通過鐵代謝受損而增加RDW水平[ 99 ]。InsP6可通過抗炎和抗氧化作用降低RDW[ 88 ]。 高尿酸血癥被認(rèn)為是心血管事件的危險因素，也是男性急性關(guān)節(jié)炎的最常見病因[100]。即使是當(dāng)?shù)厝丝谘迥蛩崴綒v來較低的國家，也因獲得西方飲食飲食模式而出現(xiàn)血清尿酸濃度升高[100]。限制膳食嘌呤攝入量應(yīng)該是維持空腹 SUA 的有效方法。然而，長期限制嘌呤攝入量可能很困難[100]。InsP6已被證明通過競爭性抑制嘌呤核苷酸的水解，在體外抑制嘌呤代謝[100]。植酸鹽的潛在心血管生物活性概述如下（ Figure 2 ).

Figure 2 Overview of the potential bioactivities in cardiovascular health of phytate.

6.2. Animal Studies

Dilworth等人，2005年[ 89 ]，在喂食植酸鹽加鋅，單獨(dú)植酸鹽，單獨(dú)鋅或安慰劑的大鼠的比較研究中，評估了參與碳水化合物和脂質(zhì)代謝的酶的活性，以及肝臟中的轉(zhuǎn)氨酶。植酸鹽來自兩種不同的來源：從甘薯（Ipomea batatas）中提取的植酸或商業(yè)植酸。植酸降低血糖（見于兩種植酸鹽來源）并增加葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的活性（這僅在從甘薯中提取的植酸中可見）。谷胱甘肽還原酶使用葡萄糖-6-磷酸脫氫酶生成NADPH來維持降低的谷胱甘肽水平。促進(jìn)抗氧化環(huán)境可能是為什么植酸鹽上調(diào)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性可以降低胰島素抵抗的解釋之一[ 87 ]。Onomi等人，2004年[ 101 ]在喂食高蔗糖飲食的大鼠中發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。提供高蔗糖飲食和0.2%-10%的植酸鹽量[ 101 ]。攝入10%植酸鈉的大鼠的成脂酶減少，生長、食物攝入、血清甘油三酯和膽固醇水平降低，呈劑量依賴性[ 101 ]。Lee等人，2006年[102]報道，在0周內(nèi)喂食補(bǔ)充不同濃度植酸鈉（0，5.1和1%）的純化飲食的糖尿病KK小鼠降低了卡路里攝入量，體重，空腹和隨機(jī)血糖水平，糖化血紅蛋白（HbA102c）以及胰島素水平[ <> ]。 植酸鹽可在體外和鏈脲佐菌素-煙酰胺誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠中以劑量依賴性方式引起α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性的抑制，與標(biāo)準(zhǔn)藥物阿卡波糖相當(dāng)[ 103 ]。植酸的抗糖尿病功能可能部分通過腸道淀粉酶活性的降低起作用，這表明碳水化合物消化形成和隨后吸收的產(chǎn)物較少，導(dǎo)致隨機(jī)血糖的百分比峰值降低[ 103，104 ]。 高脂肪飲食和鏈脲佐菌素是用于誘導(dǎo)Sprague Dawley大鼠T2DM的模型。Omoury等人，2013年[104]使用該模型研究了InsP6和肌醇的組合與格列本脲相比，對四周內(nèi)代謝健康的幾種標(biāo)志物的影響。上述劑量的InsP6和肌醇的組合實(shí)現(xiàn)了比格列本脲更好的血糖控制（降低血糖加降低HOMA-IR指數(shù)）。有趣的是，這是第一項(xiàng)顯示植酸鹽增加瘦素水平的研究[104]。瘦素濃度的增加可以解釋為什么在這項(xiàng)研究中，用植酸鹽治療的大鼠將食物攝入量減少了45%。植酸鹽攝入對脂質(zhì)代謝的影響與預(yù)期一致：降低甘油三酯和總膽固醇，如各種工作所示[101，104]。后來的一項(xiàng)研究[105]使用非常相似的方法，發(fā)現(xiàn)與非糖尿病對照組相比，聯(lián)合InsP6和肌醇或格列本脲治療的糖尿病大鼠血清α淀粉酶活性增加不顯著。血清α淀粉酶濃度低與胰腺外分泌-內(nèi)分泌紊亂有關(guān)。作者假設(shè)，與非糖尿病對照組相比，聯(lián)合用InsP6和肌醇或格列本脲治療的糖尿病大鼠血清α淀粉酶活性的不顯著增加可能會恢復(fù)由T2DM引起的代謝異常。聯(lián)合用InsP6和肌醇補(bǔ)充劑治療組Na / K ATP酶活性的下降趨勢可以減少腸道碳水化合物的吸收。此外，在后來的研究中，作者發(fā)現(xiàn)用InsP6和肌醇或格列本脲治療的糖尿病大鼠的RDW水平降低可以降低心血管風(fēng)險。 ++

6.3. 人類流行病學(xué)研究

地中海和DASH飲食一再顯示出它們在改善血糖控制和降低心血管風(fēng)險方面的有效性。此外，這些飲食富含植酸鹽[ 33 ， 34 ]。在最新的《改善心血管健康的膳食指南》中，建議使用地中海飲食和DASH飲食來降低心血管疾病風(fēng)險[ 24 ]。ATTICA研究[ 106 ]顯示，那些對地中海飲食依從性較高的人改善了正常血糖患者和糖尿病患者的空腹血糖穩(wěn)態(tài)、胰島素水平和較低的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA）[ 106 ]。一些研究證明，堅持地中海飲食對血糖控制喪失具有保護(hù)作用[ 106 ]。地中海飲食的抗氧化和抗炎作用可以產(chǎn)生這些對心血管健康和血糖控制的影響[ 107 ]。 以更具體的方式，地中海飲食中存在的某些食物已被單獨(dú)調(diào)查。幾項(xiàng)研究證明，攝入更多的豆類和堅果可預(yù)防心血管[ 24 ， 25 ， 26 ]。堅果被確定為預(yù)防心血管疾病的保護(hù)因子，尤其是冠心病和腦卒中發(fā)病率和死亡率[ 22 ， 26 ]。據(jù)報道，豆類和全谷物膳食攝入量增加，血糖控制有所改善，HbA1c降低[107， 108 ， 109 ]。2型糖尿病患者大量攝入膳食纖維（特別是可溶性膳食纖維）可改善血糖控制，降低高胰島素血癥，并降低血脂濃度[ 108 ]。 豆類和全谷物富含InsP6和纖維;這可以在一定程度上解釋科學(xué)文獻(xiàn)中報道的好處。Sanchis等人，2018年[ 31 ]提到，觀察證據(jù)表明，在地中海地區(qū)，T6DM患者的InsP2消耗量低于非糖尿病受試者（未發(fā)表的數(shù)據(jù)）[ 31 ]。

6.4. 人體臨床試驗(yàn)

在這方面發(fā)表的大多數(shù)臨床試驗(yàn)調(diào)查了地中海飲食或DASH飲食對T2DM或心血管健康的影響。一項(xiàng)針對心血管疾病的多中心、隨機(jī)、一級預(yù)防試驗(yàn)（Prevención con Dieta Mediterránea“PREDIMED”研究）[ 110 ]納入了772例年齡在55-80歲之間、心血管風(fēng)險高的無癥狀患者，與低脂飲食相比，這些飲食中的空腹血糖有所改善，血壓降低，高密度脂蛋白（HDL）/膽固醇比值增加。受試者在兩種飲食中均未減輕體重[ 110 ]。Toobert等人，2013年[ 111 ]在279名絕經(jīng)后婦女中測試了地中海生活方式計劃（MLP）的有效性。干預(yù)0個月后，HbA4c單位降低1.111%[ 259 ]。在一項(xiàng)針對 2 名 1 型糖尿病患者的為期一年的隨機(jī)試驗(yàn)中，比較了低碳水化合物地中海飲食、傳統(tǒng)地中海飲食和美國糖尿病協(xié)會 （ADA） 提出的飲食。與其他飲食相比，低碳水化合物地中海飲食和傳統(tǒng)地中海飲食顯示出更好的減肥效果和更好的HbA112c降低效果[ <> ]。 某些高植酸鹽食品在改善心血管健康方面的有效性已在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測試。最近，31名T2DM患者被隨機(jī)分配到兩個不同的組：一組被指定食用無豆類飲食，另一組食用豆類飲食8周。豆類顯著增加血清脂聯(lián)素濃度[ 113 ]。 由于很難闡明或區(qū)分植酸鹽與飲食其他成分的影響，因此非常需要僅使用InsP6的臨床試驗(yàn)。事實(shí)上，Sanchis 等人，2022 年 [ 114 ] 在一項(xiàng)隨機(jī)交叉試驗(yàn)中，他們向 T2DM 1 膠囊患者提供了 380 毫克鈣鎂 InsP6，在 12 周內(nèi)每天兩次。當(dāng)患者接受InsP6補(bǔ)充劑時，他們的血清HbA1c水平顯著降低，脂聯(lián)素水平升高。然而，IL-1β、IL-6和腫瘤壞死腫瘤壞死α（TNF-α）沒有差異。這項(xiàng)工作首次證明補(bǔ)充植酸鹽可以提高T2DM患者的脂聯(lián)素水平。 Sanchis等人，2018年[ 31 ]首次報道了InsP6對蛋白質(zhì)糖基化的抑制作用，降低了T2DM患者的體外和體內(nèi)AGEs。在這項(xiàng)隨機(jī)交叉試驗(yàn)中[ 31]，35 例患者接受了InsP6飲食（飲食計劃加一粒380mg鈣鎂InsP6膠囊）或非InsP6飲食（相同的飲食計劃，不補(bǔ)充InsP6）。當(dāng)受試者服用InsP6補(bǔ)充劑時，他們的循環(huán)AGEs水平降低了25%，HbA3c下降了8.1%，這可能是因?yàn)檎w蛋白質(zhì)糖基化減少。 Ikenaga 等人，2019 年 [100] 在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)中評估了重復(fù)攝入 InsP6 對高尿酸血癥受試者空腹 SUA 水平的影響，并證明兩周每日兩次補(bǔ)充 600 mg InsP6可改善這些受試者的空腹 SUA 水平[ 100 ]。

7. 植酸鹽攝入量與癌癥

7.1. 背景和體外研究

在至少11個解剖部位，超重或肥胖與一系列惡性腫瘤的風(fēng)險增加有關(guān)（男性為9.13%，女性為1.13%）[ 115 ]。胰島素抵抗和代謝不良可導(dǎo)致低度炎癥和氧化應(yīng)激，這是體重過重與癌癥之間關(guān)聯(lián)的兩個生理病理學(xué)驅(qū)動因素[ 115 ]。營養(yǎng)在預(yù)防甚至治療癌癥方面起著重要作用。 植酸鹽抗癌活性尚不完全清楚[ 116 ]。植酸鹽可以到達(dá)癌細(xì)胞[ 116 ]。據(jù)推測，低磷酸肌醇磷酸酯（InsP1-3）參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可影響惡性細(xì)胞的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、生長和分化[ 117 ]。鐵螯合作用和羥基形成的抑制解釋了植酸鹽攝入的抗氧化作用，這可能在減少低度炎癥方面發(fā)揮作用，這是癌癥的標(biāo)志[ 69 ， 73 ，117， 118 ]。 自1998年以來，科學(xué)證據(jù)表明植酸鹽可以抑制惡性腫瘤的途徑，如細(xì)胞增殖和生長、轉(zhuǎn)移、血管生成、細(xì)胞凋亡和分化[ 118，119 ，120，121， 122 ]。植酸鹽產(chǎn)生的效果可以通過減少與治療相關(guān)的副作用使化療患者受益，從而改善患者的生活質(zhì)量，甚至提高長期生存率[ 117 ]。 植酸鹽已被證明以劑量和時間依賴性方式抑制不同細(xì)胞系的生長[117]。這已在造血細(xì)胞系（正常和白血?。123，124]、人結(jié)腸癌細(xì)胞系[119，122]、乳腺癌細(xì)胞系（雌激素受體陽性和陰性）[125]、宮頸癌細(xì)胞系[119]、前列腺癌細(xì)胞[126，127，128]、肝癌[129]、纖維肉瘤[130]和拉布多肌肉瘤[131]中可見。].最近，Markiewicz 等人，2021 [131] 研究了植酸鹽和丁酸鹽 （PA1B1） 對源自癌癥（HCT116 和 HT-29）和健康 （NCM460D） 人結(jié)腸上皮細(xì)胞系的綜合影響。他們發(fā)現(xiàn)植酸鹽和丁酸鹽一起增強(qiáng)了癌細(xì)胞中的促凋亡作用，而在健康細(xì)胞中，植酸鹽抑制了丁酸鹽的促增殖作用并激活了促生存途徑[132]。植酸鹽可能對癌細(xì)胞表現(xiàn)出特異性，是一種具有選擇性作用的藥物[72]。植酸鹽攝入對癌癥的潛在益處概述如下所示（ 圖3 ).

圖3 植酸鹽對癌癥的潛在有益生物活性概述。

7.2. 動物研究

植酸鹽降低腫瘤活性的有效性已在幾種動物模型中得到測試/證明。研究最多的領(lǐng)域之一是結(jié)腸癌。給予大鼠和小鼠不同的致癌物質(zhì)，通過食物或與水混合給予植酸鹽，結(jié)果有希望。植酸鹽降低動物結(jié)腸隱窩的有絲分裂率[133，134， 135 ]，增加膳食鐵的螯合作用，減少致癌的促進(jìn)期[136]，減少異常隱窩的形成[137，138， 139 ]，增加細(xì)胞凋亡和分化[140，141]，并有利地影響結(jié)腸形態(tài)[140， 141 ]。 這些結(jié)果不僅限于結(jié)腸組織，因?yàn)槭褂貌煌瑢?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷钠渌芯勘砻鱅nsP6在其他組織中的有效性。在肝組織中，InsP6可以抑制致瘤性并抑制/消退移植小鼠模型中HepG2細(xì)胞的生長[ 142 ]。使用肝細(xì)胞模型也獲得了類似的結(jié)果[ 143 ]。在肺中，植酸鹽顯示肺癌發(fā)生減少[ 144，145 ]。在乳腺組織中，一些研究報告，當(dāng)InsP19和肌醇同時使用時，乳腺癌的發(fā)病率降低了6%[ 146 ]。使用InsP6加肌醇也可減少腫瘤數(shù)量、多重性和腫瘤大小[ 147 ]。在皮膚癌發(fā)生模型中，在起始階段食用InsP6的動物顯示每只動物狀瘤的平均數(shù)量減少了約50%[ 148 ]。植酸鹽攝入以劑量和時間依賴性方式抑制橫紋肌肉瘤的生長。當(dāng)研究延長至49周時，觀察到用InsP6治療的小鼠腫瘤大小減小了131倍[ 2006 ]。149年，一項(xiàng)使用體內(nèi)小鼠和體外人前列腺細(xì)胞的試驗(yàn)首次發(fā)現(xiàn)植酸以劑量依賴性方式抑制小鼠和人前列腺癌的端粒酶活性[ 117 ]。值得一提的是，在不同的研究中，植酸鹽的有效性取決于給藥前或之后的劑量[ <> ]。 植酸鹽在谷物和豆類中含量豐富。Vucenick等人，1997[ 150 ]，對大鼠進(jìn)行了比較試驗(yàn)，以調(diào)查高植酸鹽攝入量報告的陽性抗癌作用是由于麩皮攝入量還是植酸鹽攝入量。他們建立了五組：一組沒有植酸鹽（AIN-76飲食）;AIN-76A 飲食含有 5%、10% 或 20% 家樂氏全麩皮;第五組在飲用水中接受0.4%的InsP6（相當(dāng)于6%麩皮中的InsP20含量）。腫瘤發(fā)病率分別降低了16.7%、14.6%和11.4%。只有飲用水中給予0.4%InsP6（相當(dāng)于20%麩皮）的大鼠腫瘤發(fā)病率降低了33.5%，達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果顯示，這些影響是攝入InsP6所固有的[ 150 ]。

7.3. 人類流行病學(xué)研究

生活方式干預(yù)對于降低癌癥發(fā)病率至關(guān)重要。雖然飲食因素被認(rèn)為在確定癌癥風(fēng)險方面很重要，但確定飲食對癌癥風(fēng)險的確切影響已被證明具有挑戰(zhàn)性[151， 152 ， 153，154 ]。Papadimitiu等人最近發(fā)表的一篇綜述，2021年[155]發(fā)現(xiàn)鈣、乳制品和全谷物產(chǎn)品與較低的結(jié)直腸癌風(fēng)險相關(guān)[ 155 ]。此外，水果和蔬菜的攝入量與頭頸癌風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)[ 155 ]。一些研究表明，地中海飲食、DASH飲食和其他類似飲食對癌癥發(fā)展具有保護(hù)作用[ 151 ]。 攝入地中海食物（如魚、蔬菜、全谷物、豆類、堅果、種子和水果）有助于通過一系列減少腫瘤細(xì)胞生長的機(jī)制降低患癌癥的風(fēng)險，而抗氧化和抗炎作用可增加化學(xué)保護(hù)作用并抑制腫瘤發(fā)展[ 151 ]。 在乳腺癌中，高度依從地中海飲食可使發(fā)病率降低6-20%[156]，尤其是絕經(jīng)后女性[ 157 ]。在結(jié)直腸癌中，高度依從地中海飲食可使男性結(jié)直腸癌風(fēng)險降低30%，女性降低45%[ 158 ]。在前列腺癌中，高度依從地中海飲食不僅與前列腺癌發(fā)病率低呈負(fù)相關(guān)，而且還與無轉(zhuǎn)移患者的癌癥惡性腫瘤和死亡率降低有關(guān)[ 159 ， 160 ]。類似的結(jié)果在其他惡性腫瘤中也得到了重復(fù)，例如胃癌[161]、膀胱癌[162]、頭頸癌[163]、胰腺癌[164]和肺癌，尤其是重度吸煙者[ 165 ]。值得一提的是，超重或肥胖會增加雌激素的產(chǎn)生和激素失衡，從而增加子宮內(nèi)膜癌等激素相關(guān)惡性腫瘤的風(fēng)險[ 166 ]。地中海飲食減肥效應(yīng)可能在減少荷爾蒙失衡相關(guān)的惡性腫瘤方面發(fā)揮作用。 眾所周知，食物基質(zhì)本身可能比食物的任何單一成分產(chǎn)生更大的影響[ 167 ]。早在1985年，一些作者如Graf等人[168]就提到高纖維飲食并不總是與結(jié)腸癌的低頻率相關(guān)，這表明其他飲食成分參與[ 168 ]。作者假設(shè)植酸的抗氧化和抗炎作用是降低結(jié)直腸癌發(fā)病率的原因，與纖維攝入量無關(guān)。 地中海飲食中常見的一些食物在其營養(yǎng)基質(zhì)中具有不同的成分，可以發(fā)揮積極的健康作用（例如堅果，種子和全麥含有歐米茄3，纖維，植酸鹽，植物化學(xué)物質(zhì)和多酚），因此未來特定研究的方法設(shè)計，以確定哪種成分發(fā)揮哪種特定效果是絕對優(yōu)先考慮的。

7.4. 人體臨床試驗(yàn)

癌癥治療已經(jīng)發(fā)展到更好的策展率和提高生活質(zhì)量。然而，總體治愈率仍然不盡如人意。此外，腫瘤藥物毒性引起的問題仍然是癌癥患者生活質(zhì)量的問題。已經(jīng)引入了新的治療方案來減少癌癥治療的副作用。一些營養(yǎng)保健品，如植酸鹽，已被研究作為預(yù)防癌癥發(fā)展的預(yù)防工具，作為治療甚至作為改善生活質(zhì)量的佐劑[ 169 ]。 在肺癌中，肌醇而非植酸鹽特異性，劑量范圍為12至30g / d，顯示出先前存在的異常增生病變的消退率顯著增加（I期[170]和IIb期[ 171 ]研究）。在18g時觀察到最好的效果，更大的劑量顯示出進(jìn)一步的益處和更大的副作用。 乳腺癌是全球女性人群中最常見的惡性腫瘤。植酸鹽和植酸鹽和肌醇聯(lián)合用藥在治療乳腺癌方面的潛在益處均已得到研究[ 116 ， 172 ]。與安慰劑組相比，化療期間聯(lián)合植酸酯和肌醇治療的導(dǎo)管浸潤性乳腺癌患者生活質(zhì)量顯著更高，功能評分更高[ 172 ]。此外，在接受這種營養(yǎng)保健品組合治療的組中未觀察到白細(xì)胞或血小板下降，這對于最大限度地減少血液學(xué)并發(fā)癥和感染易感性非常重要[ 172 ]。Proietti等人，2017年[ 116 ]，在一項(xiàng)為期6個月的雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)中，在II-III期導(dǎo)管乳腺癌術(shù)后（腫塊切除術(shù)）患者中，化療期間每天使用200mg局部InsP6[ 116 ]。這導(dǎo)致副作用減少，化療周期推遲減少，生活質(zhì)量和功能狀態(tài)得到改善。如前文所述，InsP6患者的白細(xì)胞計數(shù)保持在正常值，而對照組白細(xì)胞計數(shù)急劇下降[ 116 ]。 結(jié)腸癌是世界上最普遍的癌癥之一。在體外和使用植酸鹽治療結(jié)腸癌的動物研究中觀察到了有希望的結(jié)果，首先，它作為化學(xué)保護(hù)劑防止副作用[ 169 ]，其次，它顯示出對NK細(xì)胞的免疫刺激作用，這與降低腫瘤發(fā)病率有關(guān)[ 173，174 ]。然而，這些結(jié)果尚未在人類中得到證實(shí)。 單例病例報告[ 175 ]顯示植酸鹽和肌醇聯(lián)合治療黑色素瘤有益。一名被診斷患有IV期黑色素瘤的患者拒絕了傳統(tǒng)治療，而是嘗試了InsP6和肌醇?；颊哌_(dá)到完全緩解，3年后仍處于緩解狀態(tài)。這些結(jié)果尚未復(fù)制。

8. 其他植酸鹽應(yīng)用

The increased prevalence of antibiotic resistance is a public health issue that makes finding natural ingredients capable of reducing/inhibiting microbiological activity crucial. Phytate has shown its antibacterial properties in vitro on Enterococcus faecalis [ 176 ], Escherichia coli O157:H7 [ 177 ] and in Bacillus Subtilis [ 178 ]. Although the mechanism it is not fully known, the weak acid theory could explain the disruptive effects of phytic acid on the cytoplasm and pH homeostasis [ 137 ]. Phytic acid has shown in vitro antiviral effect. Phytate inhibited the cytopathic effect of human immunodeficiency virus, leading to the hypothesis that it may act on early replicative stages [ 179 ]. Biscuits enriched with InsP6 [ 4 ], capsules containing phytin in order to prevent lithiasis and a mouth wash for plaque prevention [ 4 ] are all available on the market. Studies in basic and translational research have revealed the role of AGEs in the development and progression of various age-related pathological conditions [ 180 ]. Sanchis et al., 2018 [ 31 ], showed that a three month InsP6 diet significantly lowered the levels of circulating AGEs (~25%) in patients with T2DM. This effect is likely to be explained by InsP6-mediated chelation of Fe3+ [ 31 ]. 植酸鹽可能在食品安全行業(yè)有應(yīng)用。一些研究表明，它可以被推薦作為一種食品添加劑，在煮熟時更大程度上延長生肉和熟肉的穩(wěn)定性[ 181 ]。此外，在葡萄酒和其他飲料中添加InsP6可以減少飲料中高金屬含量的副作用和毒性[ 182 ]。制藥行業(yè)在大鼠身上測試了向藥物中添加InsP6，表明它能夠改善藥物吸收并提高口服生物利用度[ 183 ]。在牙科中，InsP6因其抗菌作用而引起關(guān)注，具有預(yù)防齲齒的作用[ 184 ]。它還顯示出與羥基磷灰石結(jié)合的能力，形成單分子表層，限制HAP晶體的生長和溶解，從而抑制齲齒，斑塊形成和牙釉質(zhì)溶解[ 185 ]。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了幾種專利口腔護(hù)理方案的發(fā)展[ 185 ]。

9. 植酸鹽攝入量的爭議

生物利用度是衡量營養(yǎng)物質(zhì)（微量營養(yǎng)素和常量營養(yǎng)素）對細(xì)胞和器官的吸收和供應(yīng)量的量度。營養(yǎng)素生物利用度的任何降低都會影響我們的健康。我們的身體沒有內(nèi)生菌酶;因此，植酸鹽不能被人體分解[ 186 ]。因此，在植酸鹽中螯合的礦物質(zhì)不具有生物利用度。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致植酸鹽被標(biāo)記為“抗?fàn)I養(yǎng)素”。然而，這種效應(yīng)可以通過植酸酶誘導(dǎo)的植酸降解在食品加工過程中（通過植物/面粉中存在的植酸酶）以及消化過程中（通過腸道微生物群中表達(dá)的植酸酶活性）來逆轉(zhuǎn)[ 187 ]。其他技術(shù)也可有效降低植酸鹽含量[188]，如在95°下烹飪11小時可將植酸鹽含量降低80-188%[17]，浸泡可將植酸鹽含量降低80-60%，發(fā)芽可將植酸鹽含量降低188%以上[ <> ]。 一些研究表明，攝入植酸鹽會降低礦物質(zhì)的生物利用度，尤其是鐵的吸收[ 23 ， 189 ]。正如 Brouns 在 2022 年所提到的，體內(nèi)的結(jié)果可能與體外獲得的結(jié)果不同。體外可溶性礦物質(zhì)的減少并不一定轉(zhuǎn)化為體內(nèi)生物利用度的增加，因?yàn)槠渌h(huán)境/飲食因素可能起作用[ 187 ]。 礦物質(zhì)的生物利用度可以根據(jù)植酸鹽：礦物質(zhì)比例計算[ 188 ]。植酸鹽/礦物質(zhì)的最佳比例可能低于0.4：1（植酸鹽：鐵）[190]，高于15：1（植酸鹽：鋅）[191]和高于0.17：1（植酸鹽：鈣）[ 192 ]。必須提到植酸鹽與其他營養(yǎng)素之間的相互作用。Miller等報道，在控制膳食鋅時，膳食植酸鹽對鋅吸收的影響非常小，無法在統(tǒng)計學(xué)上辨別[ 193 ]。此外，Hope等人，2019年[ 194 ]，在一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)平行人類研究中，比較了兩種不同的全麥面包配方。其中一個含有高植酸鹽含量，另一個含有低植酸鹽含量。植酸鹽含量的差異不影響鐵的狀態(tài)。其他研究人員在比較植酸含量低30-50%的轉(zhuǎn)基因玉米與普通玉米相比，在鐵代謝方面觀察到了類似的結(jié)果[195， 196 ]。幾項(xiàng)人體試驗(yàn)也表明，每天攝入2g植酸鹽不會影響礦物質(zhì)平衡[ 31 ，197， 198，199 ]。 植酸鹽的劑量和給藥途徑在體內(nèi)（動物和人類）的不同可用研究中變化很大。植酸鹽的給藥及其益處與尿液中InsP6及其磷酸化肌醇（InsP5、InsP4、InsP3和InsP2）的出現(xiàn)有關(guān)[ 8 ]。否則，在沒有口服或局部植酸鹽的情況下，尿液中只有InsP2可量化[ 8 ]。測量尿液中InsP6及其去磷酸化產(chǎn)物的最佳選擇是將HLPC與質(zhì)譜（MS）偶聯(lián)[ 8 ]。在大鼠中，局部或口服植酸鹽給藥可導(dǎo)致尿液中植酸鹽及其去磷酸化產(chǎn)物升高[ 200，201 ]。這些升高在停止補(bǔ)充植酸鹽后持續(xù)22日[200， 202 ]。當(dāng)健康志愿者接受高植酸鹽攝入時，總InsPs的尿排泄量增加，在停止高植酸鹽攝入后16日恢復(fù)到基線水平[ 202 ]。因此，局部或口服補(bǔ)充InsP6可增加動物和人類尿中總InsPs的排泄量[ 8 ]。然而，正如Grases等人，2019 [ 8 ]所提到的，InsPs化學(xué)分析的許多方面需要進(jìn)一步的工作，開發(fā)用于定量植酸鹽及其去磷酸化產(chǎn)物的特定分析方法將非常有趣。 盡管InsP6由于其高電荷密度而無法穿過細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層[203]，但Grases等人，2005年，顯示出植酸鹽在多個組織（腎臟，腦，骨，血漿和尿液）中的外顯率[ 204 ]。事實(shí)上，生物體中存在的大多數(shù)InsP6是飲食來源的，其內(nèi)源性合成并不重要[ 204 ]。此外，當(dāng)膳食植酸鹽攝入量增加時，大鼠和人類尿液中植酸鹽及其去磷酸化產(chǎn)物升高[ 8 ， 197 ，200， 201， 202 ]。事實(shí)上，植酸鹽及其衍生物通過腸道進(jìn)入被認(rèn)為是細(xì)胞旁的，就像雙膦酸鹽一樣，因此吸收率很低。Ferry等人，2002年[ 119 ]，在一項(xiàng)檢查HeLa細(xì)胞培養(yǎng)物的研究中，表明InsP6可以通過胞苷進(jìn)入細(xì)胞，然后進(jìn)一步去磷酸化為較低的InsPs衍生物。因此，證據(jù)表明InP6的吸收存在于不同的組織中，盡管InsP6進(jìn)入細(xì)胞的特定機(jī)制需要進(jìn)一步的研究。 在體內(nèi)、動物和流行病學(xué)數(shù)據(jù)中看到的植酸鹽攝入量的有效性表明，需要精心設(shè)計的人體臨床試驗(yàn)來評估植酸鹽攝入在血管鈣化、尿石癥、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知功能、代謝健康和癌癥方面的有效性。在 表1 ，我們展示了使用植酸鹽在人類中進(jìn)行的所有臨床試驗(yàn)。

10. 結(jié)論

在本綜述中，我們總結(jié)了植酸鹽對健康的益處，并確定了將來要回答的問題（ 圖4 ).以結(jié)構(gòu)化的方式，我們展示了植酸鹽對血管鈣化、尿石癥、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知功能、代謝健康、癌癥和一些潛在應(yīng)用的影響。這些是我們帶回家的信息：

眾所周知，植酸鹽是防止生物體液鈣化的強(qiáng)效劑：在腎結(jié)石治療，唾液石癥和血管鈣化中的有用性。

植酸鹽還可以避免或干擾骨量的流失。低劑量的植酸鹽可以產(chǎn)生強(qiáng)烈的保護(hù)作用，正如我們在骨質(zhì)疏松癥中看到的那樣，每天至少 307 毫克的植酸鹽（每天 1-2 份堅果或豆類）可降低骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險.

植酸鹽在降低瘦素水平、增加脂聯(lián)素、改善碳水化合物和脂質(zhì)代謝、減少AGEs（微血管和大血管糖尿病相關(guān)并發(fā)癥和衰老的潛在減少）、改善抗炎和抗氧化作用以及改善化療期間的生活質(zhì)量方面顯示出益處。

尚無藥物干預(yù)可直接減少神經(jīng)功能下降、血管鈣化和尿石癥。植酸鹽在體外、動物和流行病學(xué)數(shù)據(jù)中顯示出在這些方面的有效性。

推薦植酸鹽含量高的飲食，如地中海飲食或DASH飲食，可以發(fā)揮多種健康益處，而不會造成傷害。

在體內(nèi)、動物和流行病學(xué)數(shù)據(jù)中看到的植酸鹽攝入量的有效性表明，需要精心設(shè)計的人體臨床試驗(yàn)來評估植酸鹽攝入在血管鈣化、尿石癥、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知功能、代謝健康和癌癥方面的有效性。應(yīng)進(jìn)一步研究植酸鹽攝入量或植酸鹽類藥物/補(bǔ)充劑。

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