人們常說，睡前喝杯熱牛奶，可以一夜睡得香甜！ 根據(jù)文獻(xiàn)報道，牛奶促進(jìn)睡眠的特性主要源于色氨酸，但科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了一種稱為酪蛋白胰蛋白酶水解物（CTH）的牛奶肽混合物，可以緩解壓力并增強(qiáng)睡眠。 近日，華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院趙謀明教授團(tuán)隊(duì)在 Journal of Agricultural and Food Chemistry 期刊上發(fā)表了題為：Identification and Screening of Potential Bioactive Peptides with Sleep-Enhancing Effects in Bovine Milk Casein Hydrolysate 的研究論文，比較了 CTH 和之前已在 CTH 中確定的睡眠肽 α-casozepine（α-CZP）的睡眠增強(qiáng)作用，并探索新的睡眠增強(qiáng)肽，結(jié)果表明 CTH 中的特定肽—YPVEPF，顯著延長了小鼠的睡眠時間。 有朝一日，若這些肽用于新的自然睡眠療法，那失眠就再也不足為懼了！ 失眠是指難以入睡或難以維持睡眠質(zhì)量的狀態(tài)，包括睡眠潛伏期長、睡眠時間短、多夢等。世界上約有 35% 的人口患有慢性失眠，這一比例仍在增加。 睡眠調(diào)節(jié)與神經(jīng)遞質(zhì)和一些與神經(jīng)調(diào)節(jié)相關(guān)的受體有關(guān)，包括 GABA、5-HT、谷氨酸、多巴胺、食欲素和相關(guān)受體。最流行的調(diào)節(jié)睡眠的機(jī)制是激活 GABA 受體，它是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的多亞基蛋白之一，有兩個主要亞型。GABAA 受體 （A 型，GABAAR） 是一種配體門控氯通道受體，可誘導(dǎo)快速抑制突觸后電位，它可以被其激動劑或正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑激活。 藥物治療是治療失眠最有效、應(yīng)用最廣泛的方法。苯二氮卓類藥物激活 GABAAR 的苯二氮卓類位點(diǎn)，是睡眠障礙治療中最常用的鎮(zhèn)靜劑。然而，常用的鎮(zhèn)靜劑，如嗎啡和苯巴比妥等，具有嚴(yán)重的副作用，如頭暈、過度鎮(zhèn)靜，甚至成癮。 科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了幾種天然肽或小蛋白質(zhì)，它們結(jié)合 GABA 受體并具有抗焦慮和促進(jìn)睡眠的作用。例如，用消化酶胰蛋白酶處理牛奶中的一種叫做酪蛋白的蛋白質(zhì)，會產(chǎn)生一種叫做 CTH 的促進(jìn)睡眠的肽的混合物。在這種混合物中，已經(jīng)確定了一種稱為 α-casozepine （α-CZP） 的特定肽，本文的目的是在 CTH 中尋找其他可能促進(jìn)睡眠的更有效的肽。 CTH 和 α-CZP 對小鼠睡眠的影響 研究人員首先比較了 CTH 和 α-CZP 在小鼠睡眠測試中的作用，發(fā)現(xiàn) CTH 顯示出比單獨(dú)使用 α-CZP 更好的睡眠增強(qiáng)特性。該結(jié)果表明，除 α-CZP 外，CTH 中還存在其他促進(jìn)睡眠的肽。

CTH 釋放的生物活性肽 YPVEPF 能有效增強(qiáng)睡眠 隨后，該團(tuán)隊(duì)使用質(zhì)譜法來鑒定在模擬胃消化過程中從 CTH 釋放的生物活性肽，他們實(shí)際上評估了這些肽與 GABA 受體的結(jié)合以及穿過血腦屏障的能力。當(dāng)在小鼠中測試最強(qiáng)候選者 YPVEPF 時，與對照組相比，YPVEPF 使快速入睡的小鼠數(shù)量增加了約 25%，睡眠持續(xù)時間增加了 400% 以上。  

分子結(jié)構(gòu)解析 為了揭示配體-受體相互作用機(jī)制，YFYPEL 和 YPVEPF 通過 CDOCKER 與 GABAAR 對接。肽-GABAAR 復(fù)合物的 3D 和 2D 結(jié)構(gòu)如下圖 A 所示。YFYPEL 和 YPVEPF 均位于 GABAAR 的深層活性通道中，它們被 α1+/γ2- 口袋中的 BZD 位點(diǎn)包圍 （下圖 B、C） 。如下圖 D、E 中，YFYPEL 和 YPVEPF 通過范德華力和次級相互作用（如氫鍵、π-π 堆積、鹽橋和親脂力）激活 GABAAR。 選定的潛在肽對小鼠睡眠的影響 為了進(jìn)一步評估虛擬篩選的結(jié)果，在戊巴比妥誘導(dǎo)的睡眠測試中，檢測了三種選定的潛在肽的睡眠增強(qiáng)作用 （將虛擬篩選的結(jié)果和已知的構(gòu)效關(guān)系一起考慮） 。結(jié)果表明 YPVEPF 在三種肽中表現(xiàn)出最強(qiáng)的睡眠增強(qiáng)活性，與對照組 （58.33%） 相比，YYVPL 和 YFYPEL （分別為 66.67 和 58.33%） 的睡眠率沒有差異，但 YPVEPF （83.33%） 和陽性組 （91.67%） 表現(xiàn)出極其顯著的差異。  

本研究首次比較了含 α-CZP 的 CTH 與 α-CZP 的不同睡眠增強(qiáng)作用，并探索 CTH 中新型睡眠增強(qiáng)肽及其潛在分子機(jī)制。結(jié)果表明 CTH 在小鼠中表現(xiàn)出比 α-CZP 更強(qiáng)的增強(qiáng)作用，篩選出 CTH 釋放的生物活性肽——YPVEPF，是一種很有前景的酪蛋白衍生的睡眠增強(qiáng)肽。 然而，YPVEPF 的睡眠增強(qiáng)作用是否涉及其他通路，作為 μ 型阿片肽是否存在副作用，也值得進(jìn)一步研究證實(shí)。 研究人員表明：「除了這種有前景的肽外，還應(yīng)該篩選和確定 CTH 中的其他肽，是否可能通過其他途徑增強(qiáng)睡眠」。 事實(shí)上，該研究的趙謀明教授團(tuán)隊(duì)已經(jīng)將酪蛋白肽 （睡眠肽） 實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品轉(zhuǎn)化，將其用于幫助入眠、提升睡眠質(zhì)量。我們可以相信，這些新發(fā)現(xiàn)的肽有朝一日可能被用于新的天然睡眠療法，能夠以更安全的方式改善睡眠狀態(tài)。 寫在最后： 理論上，牛奶中的 L-色氨酸能夠產(chǎn)生促進(jìn)人體分泌 5-羥色胺與褪黑激素，有助于睡眠。但實(shí)際上，從一杯牛奶中獲得的 L-色氨酸基本上可以忽略不計(jì)，因此也無法產(chǎn)生足夠的 5-羥色胺和褪黑激素讓我們睡得更香。所以，別太指望喝牛奶可以助睡眠！ 促眠物質(zhì)的探索和發(fā)現(xiàn)，主要目的是開發(fā)出更安全、健康有效的助眠類產(chǎn)品，用于新的自然睡眠療法，幫助失眠人群獲得更好的睡眠質(zhì)量。  

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