首頁資訊運動能對全身產(chǎn)生重大影響：MIT/哈佛團隊繪制“運動減肥”的基因和細胞通路

運動能對全身產(chǎn)生重大影響：MIT/哈佛團隊繪制“運動減肥”的基因和細胞通路

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月10日 15:33

撰文丨甲遇庚

編輯丨王多魚

排版丨水成文

眾所周知，高脂肪飲食容易讓人變胖；而有規(guī)律的運動是對抗肥胖、糖尿病等多種代謝疾病的有效干預(yù)手段。確定這一過程中產(chǎn)生有益影響的分子機制可以為肥胖等代謝疾病提供治療靶點。然而，這是一項具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。因為，高脂肪飲食會推動所有細胞和系統(tǒng)向一個方向發(fā)展（變胖）；而運動又推動了幾乎所有細胞和系統(tǒng)向其相反的方向發(fā)展（減肥）。這一復(fù)雜相互作用的潛在機制仍難以捉摸。

2022年10月4日，美國麻省理工學(xué)院Manolis Kellis團隊和哈佛醫(yī)學(xué)院Laurie J. Goodyear團隊合作在Cell子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：Single-cell dissection of the obesity-exercise axis in adipose-muscle tissues implies a critical role for mesenchymal stem cells 的研究論文。

研究團隊利用單細胞技術(shù)和計算生物學(xué)，通過同時研究運動和肥胖在分子、細胞類型特異性和跨組織水平上的反應(yīng)繪制出許多被運動或高脂肪飲食改變的細胞、基因和細胞通路，從而證實運動真的能對全身產(chǎn)生重大影響。

該研究擴展了科學(xué)家們對運動和飲食如何影響身體的理解。這些發(fā)現(xiàn)可以為開發(fā)增強或模擬運動益處的藥物提供潛在的靶點。

FTO 基因是一種與肥胖相關(guān)的等位基因，也稱肥胖基因。在攜帶 FTO 基因變異的人中，如果兩個副本均變異，其肥胖幾率會比正常人群高出70%；如果只有一個副本變異，肥胖幾率也會比常人高出30%。

2015年，Manolis Kellis實驗室在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表的研究表明，F(xiàn)TO 基因區(qū)域與肥胖風(fēng)險密切相關(guān)。該區(qū)域的基因控制著一種通路，促使脂肪祖細胞的未成熟脂肪細胞變?yōu)橹救紵毎蛑敬鎯毎?/p>

這一發(fā)現(xiàn)證明了肥胖的遺傳因素，也促使了Manolis Kellis實驗室開始研究運動如何在細胞水平上作用于脂肪祖細胞。

白色脂肪組織（WAT）和骨骼肌（SkM）分別是最受肥胖和運動影響的組織（之一）。因此，一直是在組織水平上研究的重點。

為了探索這個復(fù)雜的問題，Manolis Kellis團隊決定對小鼠骨骼肌、內(nèi)臟白色脂肪組織（vWAT）和皮下白色脂肪組織（scWAT）進行單細胞 RNA 測序。vWAT 聚集在內(nèi)臟器官周圍，主要儲存脂肪；scWAT 存在于皮膚下，主要負責(zé)燃燒脂肪。這些組織來自四個不同實驗組的小鼠。兩組小鼠被分別喂食正常飲食和高脂肪飲食。三周后，兩組動物又被進一步分為久坐組和運動組。

研究人員在所有三種組織中發(fā)現(xiàn)了1386個組織水平差異表達基因?；虮倔w論途徑富集和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用分析揭示了干預(yù)措施和組織之間共同和獨特的生物學(xué)過程。

他們還生成了一個包含204883個細胞的單細胞圖譜，用于研究肥胖-運動相互作用。通過分析這些小鼠的組織，研究人員可以全面地對53種不同細胞類型中被運動激活或抑制的基因進行分類。

他們觀察到在所有三種類型的組織中，間充質(zhì)干細胞（MSC）似乎控制了他們觀察到的許多飲食和運動誘導(dǎo)的影響。間充質(zhì)干細胞是一種可以分化為其他類型細胞的干細胞，包括脂肪細胞和成纖維細胞。研究團隊發(fā)現(xiàn)，在脂肪組織中，高脂肪飲食調(diào)節(jié)了間充質(zhì)干細胞分化為脂肪儲存細胞，而運動則逆轉(zhuǎn)了這種作用。

除了促進脂肪儲存，研究人員發(fā)現(xiàn)高脂肪飲食還刺激間充質(zhì)干細胞分泌重塑細胞外基質(zhì)的因子。細胞外基質(zhì)（ECM）是一種蛋白質(zhì)和其他分子組成的網(wǎng)絡(luò)，包圍并支持體內(nèi)的細胞和組織。ECM的重塑有助于為擴大的脂肪存儲細胞提供結(jié)構(gòu)，同時還創(chuàng)造了一個更具炎癥性的環(huán)境。

Manolis Kellis表示，隨著脂肪細胞的脂質(zhì)超載，壓力會非常大，這會進一步導(dǎo)致低度炎癥。這種炎癥是全身性的并且可以長期存在。這也是導(dǎo)致肥胖的許多不利影響因素之一。

他們還發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食和運動對控制晝夜節(jié)律的細胞通路具有相反的影響。晝夜節(jié)律即生物鐘，是一個以24小時為周期，控制著機體從睡眠到體溫、激素釋放以及消化等許多生理功能的系統(tǒng)。研究表明，運動可以促進調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律基因的表達；而高脂肪飲食則起到了相反的作用。

隨后，該團隊將他們的研究結(jié)果與代謝特征相關(guān)的人類基因數(shù)據(jù)庫進行了比較。從而證實，在這項研究中發(fā)現(xiàn)的兩種晝夜節(jié)律基因，即DBP和CDKN1A，具有與人類較高肥胖風(fēng)險相關(guān)的遺傳變異。

研究團隊表示，這些結(jié)果幫助他們了解這些靶點的轉(zhuǎn)化價值，以及如何潛在靶向特定細胞類型中的特定生物過程。

目前，該團隊正在分析這項研究中使用的小鼠小腸、肝臟和腦組織樣本，以探索運動和高脂肪飲食對這些組織的影響。他們還與人類志愿者一起進行血液樣本和活組織檢查，并研究人類和小鼠生理學(xué)之間的異同。他們希望他們的發(fā)現(xiàn)將有助于指導(dǎo)藥物開發(fā)人員設(shè)計可以模仿運動某些有益效果的藥物。

最后，Manolis Kellis教授總結(jié)道，給每個人的建議應(yīng)該是，盡可能選擇健康的飲食，多鍛煉身體；而對于那些無法做到這些的人來說，這項研究表明，我們未來應(yīng)該可以操縱特定基因、特定分子和細胞過程，以通過治療實現(xiàn)同樣的有益效果。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.09.004

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1502214