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ObesityWeek 2024中美對(duì)話(huà)：紀(jì)立農(nóng)教授與Garvey教授共探GLP-1RA肥胖治療新進(jìn)展

Gan & Lee 甘李藥業(yè)

 2024年11月28日 20:30

導(dǎo)語(yǔ)：在肥胖問(wèn)題日益嚴(yán)峻的今天，專(zhuān)家和學(xué)者們正不斷探索新的治療方法和藥物~

肥胖已成為全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，嚴(yán)重影響人類(lèi)健康與生活質(zhì)量。在2024年美國(guó)肥胖周（ObesityWeek 2024）上，來(lái)自北京大學(xué)人民醫(yī)院的紀(jì)立農(nóng)教授與來(lái)自美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)的Garvey教授，就肥胖的嚴(yán)峻形勢(shì)與治療挑戰(zhàn)、GLP-1RA類(lèi)藥物在肥胖治療中的新突破，以及甘李藥業(yè)新型抗肥胖藥物GZR18（通用名：博凡格魯肽）的研發(fā)動(dòng)態(tài)等展開(kāi)了一場(chǎng)精彩的對(duì)話(huà)。

破局肥胖治療困境，亟待探索！

針對(duì)肥胖這一全球性關(guān)鍵問(wèn)題，紀(jì)立農(nóng)教授指出，肥胖在中國(guó)正迅速蔓延，按中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)，目前已有約半數(shù)人口處于肥胖[體重指數(shù) (BMI) ≥28 kg/㎡]或超重狀態(tài)（24 kg/㎡≤BMI<28 kg/㎡），并預(yù)測(cè)到2030年，這一比例將激增至63%。肥胖不僅誘發(fā)糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等嚴(yán)重疾病，還造成了巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。他認(rèn)為，中國(guó)目前的肥胖狀況正在步美國(guó)的后塵。

Garvey教授對(duì)此補(bǔ)充道，肥胖已成為美國(guó)患者的主要痛苦來(lái)源（42%的成年人和近30%的人口分別患有肥胖癥和超重）。盡管已有藥物問(wèn)世，但肥胖治療仍面臨重重挑戰(zhàn)。藥物副作用導(dǎo)致患者難以長(zhǎng)期堅(jiān)持，通常在服用一年后便停藥。他強(qiáng)調(diào)，肥胖是一種慢性疾病，需要長(zhǎng)期治療，因此開(kāi)發(fā)安全、有效、耐受性好且能維護(hù)骨量和肌肉量的藥物是當(dāng)前亟待解決的問(wèn)題。同時(shí)，新藥上市時(shí)間尚短，缺乏長(zhǎng)期使用數(shù)據(jù)，其療效和安全性仍需更多經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)支持。

在此背景下，紀(jì)立農(nóng)教授進(jìn)一步指出，提升肥胖癥的診斷意識(shí)同樣至關(guān)重要。他觀察到，肥胖人群往往對(duì)自己的健康狀況過(guò)于樂(lè)觀，不愿尋求醫(yī)生的幫助，即便多次減肥失敗。這種觀念差異導(dǎo)致醫(yī)療保健提供者與患者之間存在溝通障礙。Garvey教授對(duì)此表示贊同，并認(rèn)為醫(yī)生在肥胖癥的護(hù)理方面也需要加強(qiáng)培訓(xùn)，以更好地理解患者的需求和挑戰(zhàn)。

此外，肥胖帶來(lái)的健康風(fēng)險(xiǎn)和危害是普遍的，包括生活質(zhì)量下降、生物力學(xué)并發(fā)癥以及心血管代謝疾病等。中國(guó)人群以及其他東南亞人群在BMI較低時(shí)就已面臨這些并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，這進(jìn)一步凸顯了肥胖治療的緊迫性和重要性。因此，兩位教授一致認(rèn)為，加強(qiáng)肥胖防治工作，提高公眾對(duì)肥胖危害的認(rèn)識(shí)，以及研發(fā)更安全、有效的治療藥物，是當(dāng)前亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

肥胖治療藥物百花齊放

GLP-1RA迎來(lái)黃金時(shí)代

在探討減重議題時(shí)，紀(jì)立農(nóng)教授與Garvey教授均持有相似觀點(diǎn)：無(wú)論國(guó)籍，減重并非以數(shù)量為唯一追求，均應(yīng)是以患者健康為中心。Garvey教授首先指出，肥胖治療應(yīng)采用以并發(fā)癥為中心的護(hù)理策略。其核心不在于追求最大限度的體重減輕，而是減重至足以提升患者健康狀況、預(yù)防并治療相關(guān)并發(fā)癥及疾病，從而增進(jìn)生活質(zhì)量，并降低發(fā)病率與死亡率。

Garvey教授進(jìn)一步說(shuō)明，減重目標(biāo)需依據(jù)患者具體的并發(fā)癥情況來(lái)設(shè)定，因?yàn)椴煌l(fā)癥可能需要不同程度的體重減輕。在使用效力較強(qiáng)的第二代藥物時(shí)，需警惕患者可能出現(xiàn)的過(guò)度減重情況，這可能導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)素缺乏及身體不適，因此，對(duì)患者的減重過(guò)程應(yīng)進(jìn)行妥善管理，并根據(jù)個(gè)體差異做出相應(yīng)調(diào)整。

隨后，紀(jì)立農(nóng)教授補(bǔ)充說(shuō)，當(dāng)前減重手段多樣，隨著藥物研發(fā)的進(jìn)步，減重藥物已成為長(zhǎng)期體重管理的重要手段之一。他特別提到GLP-1RA類(lèi)藥物，這類(lèi)藥物在減輕體重的同時(shí)，還對(duì)心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及腎臟系統(tǒng)具有積極影響[1]。然而，紀(jì)教授也指出，我們需要進(jìn)一步探究這些益處是單純由體重下降帶來(lái)的，還是藥物本身具有的其他藥理作用所致。

在談到理想的基于GLP-1RA的藥物特性時(shí)，兩位教授一致認(rèn)為，理想的藥物應(yīng)能有效減重，使患者達(dá)到促進(jìn)健康所需的減重程度，同時(shí)最大限度地減少不良反應(yīng)，確保安全實(shí)現(xiàn)減重目標(biāo)。此外，藥物還應(yīng)具備預(yù)防和治療糖尿病、心力衰竭、NASH等其他并發(fā)癥的能力。這些特性在開(kāi)發(fā)新型減肥藥物時(shí)顯得尤為重要。

談及新型抗肥胖藥物種類(lèi)的多樣性，紀(jì)立農(nóng)教授與Garvey教授均持積極態(tài)度。紀(jì)立農(nóng)教授表示，盡管目前許多抗肥胖藥物需要注射給藥，給患者帶來(lái)了一定程度的不便，但患者群體更傾向于口服藥物或注射頻率較低的治療方案。Garvey教授對(duì)此進(jìn)行了補(bǔ)充，他強(qiáng)調(diào)，延長(zhǎng)給藥間隔有助于提高患者的持續(xù)用藥依從性和醫(yī)囑遵循率。無(wú)論是每周一次的注射還是口服藥物，提供多樣化的治療選擇對(duì)于滿(mǎn)足不同患者的需求至關(guān)重要。

兩位教授均一致表示，盡管當(dāng)前肥胖藥物研發(fā)領(lǐng)域涌現(xiàn)出眾多新型療法，包括多靶點(diǎn)藥物如GLP-1RA類(lèi)藥物的雙重及三重激動(dòng)劑等，但值得注意的是，這些多靶點(diǎn)藥物的療效并未普遍展現(xiàn)出比單靶點(diǎn)藥物更顯著的優(yōu)勢(shì)。

紀(jì)立農(nóng)教授對(duì)此特別強(qiáng)調(diào)，專(zhuān)注于單靶點(diǎn)藥物的研發(fā)依然具有重要意義。目前，針對(duì)肥胖治療的單靶點(diǎn)新藥正處于一個(gè)充滿(mǎn)機(jī)遇的黃金時(shí)期，有望在不久的將來(lái)面世，為患者提供更多精準(zhǔn)且有效的治療選擇。

GZR18注射液—GLP-1RA雙周制劑：

Ⅱ期臨床試驗(yàn)成果彰顯其潛力

關(guān)于新型GLP-1RA類(lèi)藥物的研究進(jìn)展，紀(jì)立農(nóng)教授以L(fǎng)eading PI的身份在美國(guó)肥胖癥周的專(zhuān)題研討會(huì)上針對(duì)甘李藥業(yè)研發(fā)的GZR18注射液進(jìn)行了發(fā)言。GZR18作為一種每?jī)芍芙o藥一次的GLP-1RA，旨在用于治療成人2型糖尿?。═2DM）及肥胖/超重個(gè)體的體重管理。早期臨床數(shù)據(jù)已證實(shí)，GZR18注射液在降低血糖和減輕體重方面具有顯著效果[2]。

紀(jì)立農(nóng)教授詳細(xì)闡述了GZR18注射液的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[3]。該試驗(yàn)在中國(guó)25家臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行，是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（CTR20231695），共招募了340名參與者。這些參與者均為經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)后效果不佳的肥胖（BMI≥28 kg/m）或超重（BMI≥24  kg/m）并至少伴有一種體重相關(guān)合并癥的成年個(gè)體。參與者被隨機(jī)分配至不同劑量和給藥頻次的GZR18注射液組或安慰劑組，接受為期30周（含劑量遞增期）的治療。GZR18注射液的劑量包括每?jī)芍芤淮?2 mg、18 mg、24 mg、48  mg，以及每周一次24 mg。

研究的主要目標(biāo)是評(píng)估治療30周后體重相對(duì)于基線(xiàn)變化的百分比。結(jié)果顯示，與安慰劑對(duì)照組相比，所有接受GZR18注射液治療的參與者體重均顯著降低。具體而言，每?jī)芍芤淮?2 mg、18 mg、24 mg和48 mg劑量組的參與者平均體重分別下降了11.15%、13.22%、14.25%和17.29%，而每周一次24 mg劑量組的參與者平均體重下降了17.78%，均明顯優(yōu)于安慰劑組的0.99%減重效果。

此外，研究還綜合評(píng)估了參與者的平均腰圍、腰臀比、BMI以及糖代謝指標(biāo)等相對(duì)于基線(xiàn)的變化情況，并監(jiān)測(cè)了藥物的安全性與耐受性。結(jié)果顯示，GZR18注射液在有效減輕體重的同時(shí)，還積極改善了其他與健康相關(guān)的指標(biāo)。

在安全性評(píng)估方面，每?jī)芍芤淮蔚腉ZR18注射液總體表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，與GLP-1RA的已知安全性特征一致。最常見(jiàn)的不良事件為胃腸道反應(yīng)，但大多數(shù)為輕至中度，與同類(lèi)藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。在30周的治療期間，GZR18注射液組的參與者體重持續(xù)下降，且未報(bào)告嚴(yán)重不良事件。

紀(jì)立農(nóng)教授對(duì)Ⅱ期研究數(shù)據(jù)總結(jié)道，GZR18注射液不僅具有顯著的降糖和減重潛力，還有效改善了空腹血糖、血壓、血脂等代謝指標(biāo)，且總體安全性和耐受性良好。Garvey教授基于中國(guó)數(shù)據(jù)對(duì)GZR18的未來(lái)前景持樂(lè)觀態(tài)度，認(rèn)為它有望成為繼司美格魯肽和替爾泊肽之后第三種第二代肥胖治療的創(chuàng)新藥物。

藥物價(jià)值在于“合理使用”

最后，兩位教授就未來(lái)新型抗肥胖藥物的使用提出了見(jiàn)解。他們認(rèn)為，這些藥物將成為治療肥胖的強(qiáng)大工具，但關(guān)鍵在于讓更多臨床醫(yī)生掌握其使用方法，并以同情和積極的態(tài)度與患者溝通。

Garvey教授強(qiáng)調(diào)，構(gòu)建有效的慢性病護(hù)理模式至關(guān)重要，包括培養(yǎng)有能力和受過(guò)教育的患者群體、培訓(xùn)基于循證護(hù)理的醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員、提供護(hù)理團(tuán)隊(duì)所需的基礎(chǔ)設(shè)施，以及確保社會(huì)支持以維持這些醫(yī)療保健模式。紀(jì)立農(nóng)教授則提出，可以從糖尿病護(hù)理中汲取經(jīng)驗(yàn)，將這些成功經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用于肥胖癥的護(hù)理中，以滿(mǎn)足當(dāng)前尚未滿(mǎn)足的需求。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

紀(jì)立農(nóng)教授

北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師

教授 主任醫(yī)師 博士生導(dǎo)師 享受?chē)?guó)務(wù)院特殊津貼

北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任

北京大學(xué)糖尿病中心主任

中國(guó)老年保健研究會(huì)內(nèi)分泌與代謝病分會(huì)主任委員

中國(guó)藥促會(huì)糖尿病與代謝性疾病藥物臨床研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員

中國(guó)卒中學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

中國(guó)心血管代謝聯(lián)盟共同主席

中國(guó)肥胖聯(lián)盟副主席

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)理事

中國(guó)預(yù)防學(xué)會(huì)常務(wù)理事

中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)常務(wù)理事

北京市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員

世界衛(wèi)生組織顧問(wèn)

Dr. Garvey

Dr. Garvey，現(xiàn)任阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校營(yíng)養(yǎng)科學(xué)系醫(yī)學(xué)教授。

自2008年至今擔(dān)任UAB糖尿病研究中心主任，同時(shí)也是“肥胖與心血管代謝疾病的跨代傳遞”這一項(xiàng)目的主持人。

Dr. Garvey在胰島素抵抗、2型糖尿病和肥胖的代謝、分子和遺傳發(fā)病機(jī)制領(lǐng)域的研究獲得了國(guó)際認(rèn)可。他還曾擔(dān)任一項(xiàng)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）資助的項(xiàng)目的主持人。

自1987年起，Dr. Garvey一直領(lǐng)導(dǎo)著一個(gè)由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（包括國(guó)家糖尿病、消化和腎病研究所和國(guó)家心肺血液研究所）、美國(guó)退伍軍人事務(wù)部、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、青少年糖尿病基金會(huì)、美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)和其他機(jī)構(gòu)資助的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室。

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