摘要：能量攝入不足和（或）消耗過多的能量供應(yīng)缺乏狀態(tài)可逆性抑制下丘腦-垂體軸內(nèi)分泌活動(dòng)和功能，引起低促性腺型性腺功能減低。而低體脂和生殖軸抑制落后于能量代謝的變化，是長期能量失衡狀態(tài)的適應(yīng)性結(jié)果。早期體脂/體質(zhì)量臨界假說認(rèn)為一定水平的體脂率是青春期啟動(dòng)和正常月經(jīng)周期維持的必要條件，后期研究認(rèn)為二者并不存在絕對(duì)相關(guān)性。但仍不可否認(rèn)體脂與女性生殖激素、月經(jīng)和排卵功能存在一定聯(lián)系，其可能是通過脂肪組織和脂肪因子（瘦素、脂聯(lián)素）與生殖軸和激素之間的相互作用來影響生殖功能。本文對(duì)低體脂影響月經(jīng)初潮和正常月經(jīng)周期的機(jī)制、脂肪組織和脂肪因子的作用及康復(fù)策略的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

Research progress of the mechanisms of low body fat influencing female menstruation and rehabilitative therapeutic strategies

Abstract: The status of energy availability deficiency caused by deficient energy intake and(or) excessive energy expend, would irreversibly inhibit the hypothalamic-pituitary axis's endocrine activity and function, resulting in hypogonadotropic hypogonadism. The drop of body fat and the inhibition of reproductive axis fall behind the change of energy metabolism, but the adaptive adjustment under negative energy imbalance for long term. The early "critical fat hypothesis" considered a threshold of body fat or weight is necessary for puberty initiation and menstrual cycle maintenance while later researches held that body fat and reproduction have no critical correlation. However, it should not deny that there be certain relationship between body fat and female reproductive hormone, menstruation and ovulation function, and the former could impact reproductive function by playing key role in interaction between adipose tissue, adipokines(leptin, adiponectin) and reproductive axis and hormones. This review will focus on the mechanism that low body fat influencing menarche and normal menstruation, and the function of adipose tissue and adipokines, and the rehabilitative therapeutic strategies.

Key words: adipose tissue    adipokines    menstruation    female athlete triad syndrome    anorexia nervosa    

下丘腦是聯(lián)系能量代謝和生殖功能的最高中樞，限制進(jìn)食和（或）過度運(yùn)動(dòng)使機(jī)體處于能量攝入小于消耗的能量缺乏狀態(tài)，后者可逆性抑制下丘腦-垂體-卵巢（hypothalamic pituitary ovary, HPO）軸功能，引起促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）和促性腺激素脈沖釋放降低，可對(duì)女性生殖功能產(chǎn)生不同程度的影響，包括月經(jīng)初潮延遲、黃體期功能不足、無排卵性月經(jīng)和月經(jīng)稀發(fā)等，嚴(yán)重者可發(fā)生功能性下丘腦性閉經(jīng)（functional hypothalamic amenorrhea, FHA），進(jìn)而影響育齡期女性的生育力和妊娠狀態(tài)[1]。生殖功能的抑制通常是一定時(shí)間能量失衡的早期表現(xiàn)，而伴隨顯著的體脂、體質(zhì)量下降和其他內(nèi)分泌、營養(yǎng)物質(zhì)代謝活動(dòng)的變化才是長期能量負(fù)平衡的適應(yīng)性調(diào)節(jié)結(jié)果[2]。

脂肪組織是聯(lián)系營養(yǎng)和生殖功能的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其分泌的脂肪因子作為反映外周營養(yǎng)的信號(hào)因子，與中樞和性腺相互作用，共同影響生殖功能[2]，體脂過多或不足都可損害女性生殖健康。

單純性肥胖與月經(jīng)初潮提前、乳腺和陰毛早現(xiàn)有關(guān)，可伴有胰島素抵抗和高胰島素血癥。成年女性肥胖與生育力下降有關(guān)，肥胖本身即可影響HPO軸的分泌，發(fā)生促性腺激素脈沖釋放振幅降低，孕酮降低、卵泡期延長和黃體期縮短等促性腺激素、性激素水平及分泌模式和月經(jīng)周期異常[3]。低體脂常是神經(jīng)性厭食癥（anorexia nervosa，AN）患者和女運(yùn)動(dòng)員三聯(lián)征（female athlete triad, FAT）的共同之處，F(xiàn)AT指具有閉經(jīng)、進(jìn)食障礙和骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn)[4]。目前發(fā)現(xiàn)年輕的AN患者和初潮前開始大量體能運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員可能發(fā)生青春期發(fā)育延緩，且月經(jīng)失調(diào)發(fā)生率很高[5-6]，所以認(rèn)為體脂對(duì)青春期初潮啟動(dòng)、正常月經(jīng)周期的維持可能有一定作用。

1 臨界體脂/體質(zhì)量假說

早期Frisch[7]發(fā)現(xiàn)一定體脂含量是啟動(dòng)青春期性功能的必要條件，月經(jīng)初潮往往發(fā)生于機(jī)體達(dá)到“臨界”體質(zhì)量時(shí)，并非特定年齡。美國青少年平均體質(zhì)量達(dá)到30 kg時(shí)，出現(xiàn)生長加速，達(dá)39 kg時(shí)出現(xiàn)體質(zhì)量增長峰速；達(dá)47 kg時(shí)出現(xiàn)月經(jīng)初潮[8]，但也可能是月經(jīng)初潮早的青少年體質(zhì)量更快增長到該“臨界體質(zhì)量”。青春期生長發(fā)育過程中，伴隨體質(zhì)量增長，體脂率也顯著上升。體脂肪重量從5 kg左右增加至11 kg，增長了120%，而除去脂肪以外身體其他成分的重量，即瘦體質(zhì)量，其只增長了44%。瘦體質(zhì)量與脂肪重量的比值也從最初生長加速的5∶1增長至月經(jīng)初潮的3∶1[7]。

Frisch[9]研究了181名女孩從月經(jīng)初潮到生長發(fā)育完成的整個(gè)階段的體成分變化發(fā)現(xiàn)，從月經(jīng)初潮至16歲，脂肪含量平均增加4.5 kg，此時(shí)體脂率約為27%，18歲時(shí)達(dá)到28%。體脂率17%為青春期啟動(dòng)月經(jīng)初潮的最低限值，22%為恢復(fù)和維持正常月經(jīng)周期的最低體脂率，例如15歲身高160 cm的女孩體質(zhì)量需至少達(dá)到41.4 kg，才能啟動(dòng)月經(jīng)初潮，20歲時(shí)體質(zhì)量至少需達(dá)到46.3 kg才能恢復(fù)和維持正常月經(jīng)周期。這與Frisch和McArthur[10]研究結(jié)果一致，即繼發(fā)性閉經(jīng)患者需比月經(jīng)初潮時(shí)體質(zhì)量增長10%才能恢復(fù)正常月經(jīng)周期。

最終，F(xiàn)risch通過對(duì)青春期、育齡期的正常女性，以及從事不同類型運(yùn)動(dòng)的女運(yùn)動(dòng)員和AN患者等進(jìn)行關(guān)于體脂和生殖功能的長期研究，找到了“較準(zhǔn)確”的數(shù)值和范圍[11]：中度體質(zhì)量下降（理想體質(zhì)量的10%~15%）和AN患者的重度體質(zhì)量下降（理想體質(zhì)量的30%）時(shí)，會(huì)出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)性閉經(jīng)。但這種閉經(jīng)是可逆的，隨著體質(zhì)量的增加或運(yùn)動(dòng)的減少而恢復(fù)。月經(jīng)初潮前下丘腦和垂體功能的緩慢成熟與體格發(fā)育同步，脂肪含量和瘦體質(zhì)量的特定比例（1∶3）以及26%~28%的體脂率分別是青春期月經(jīng)初潮啟動(dòng)和成年女性維持正常月經(jīng)周期的必需條件。

以上結(jié)論可為原發(fā)性/繼發(fā)性閉經(jīng)的體質(zhì)量過輕患者進(jìn)行評(píng)估和制定恢復(fù)正常排卵的目標(biāo)體質(zhì)量提供參考。但隨著更多相關(guān)研究的深入，臨界體脂/體質(zhì)量學(xué)說受到爭議。

2 目前對(duì)Frisch假說的爭議和質(zhì)疑

早期Frisch提出絕對(duì)或相對(duì)的脂肪含量對(duì)于啟動(dòng)和維持規(guī)律、正常排卵的月經(jīng)十分重要，支持其學(xué)說的證據(jù)來源于對(duì)體質(zhì)量下降超過正常體質(zhì)量10%~15%的女性出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)的觀察性研究。但其假說卻遭到不少質(zhì)疑[12]，大多數(shù)爭議質(zhì)疑其通過含水量間接估測體脂率的Mellits-Cheek公式的可行性，其不能用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法進(jìn)行解釋[13]。除此以外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和部分觀察性研究[14-15]發(fā)現(xiàn)，低體脂或體質(zhì)量與月經(jīng)失調(diào)之間并不存在絕對(duì)相關(guān)性：低體脂女性也可長期保持正常月經(jīng)；AN患者即使在體質(zhì)量恢復(fù)后仍然不能恢復(fù)月經(jīng)；輕度節(jié)食可在體質(zhì)量減輕前就引起月經(jīng)失調(diào)等。

2.1 月經(jīng)初潮年齡并非由體脂決定

1971年Johnston等[16]認(rèn)為臨界體脂/體質(zhì)量假說并未考慮身高、體質(zhì)量和月經(jīng)初潮年齡之間的相互關(guān)系[17]，更有回顧性研究[18]發(fā)現(xiàn)健康青少年女性體脂率在月經(jīng)初潮前后無明顯變化，認(rèn)為月經(jīng)初潮的發(fā)生源于HPO軸快速、跳躍性成熟，而與體脂、身高增長無關(guān)。

Frisch假說[7]中提到女性運(yùn)動(dòng)員往往存在月經(jīng)初潮年齡延遲，且初潮前更早進(jìn)行訓(xùn)練者月經(jīng)初潮推遲更重，當(dāng)體脂量增長至一定水平（約17%）才能啟動(dòng)初潮。然而體脂不是唯一影響女運(yùn)動(dòng)員月經(jīng)初潮推遲的因素，還包括激素、飲食、訓(xùn)練強(qiáng)度、起始訓(xùn)練年齡和精神因素，甚至包括家庭背景和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素。Malina[19]認(rèn)為初潮延遲說明身體發(fā)育成熟晚，而晚熟者更具纖長身材和更高水平的運(yùn)動(dòng)技術(shù)等特征，早熟者相對(duì)矮胖的體質(zhì)特征限制其在體育運(yùn)動(dòng)領(lǐng)域的發(fā)展。最后成為職業(yè)運(yùn)動(dòng)員的人，可能是因?yàn)楸旧戆l(fā)育晚熟的體質(zhì)使其更具備體育天賦，更早被選入運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練隊(duì)而經(jīng)歷更長時(shí)間的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、嚴(yán)格身材管理和競賽訓(xùn)練壓力等。綜合以上因素，該群體易發(fā)生月經(jīng)初潮推遲或原發(fā)性閉經(jīng)[19]。有支持其觀點(diǎn)的研究[20]發(fā)現(xiàn)，性早熟比晚熟者更易在成年后出現(xiàn)肥胖，而青春期兩組肥胖程度卻無明顯差異。故認(rèn)為性成熟年齡可能對(duì)女性肥胖的影響是長期持續(xù)的，與外界環(huán)境因素?zé)o關(guān)。這與Frisch假說中青少年體質(zhì)量增長至臨界體質(zhì)量的速度越快，月經(jīng)初潮年齡越小；而體質(zhì)量增長速度越慢，初潮出現(xiàn)越晚的理論恰好相反。

2.2 維持正常月經(jīng)周期并非必需一定水平的體脂

目前大部分研究結(jié)論仍支持運(yùn)動(dòng)員月經(jīng)失調(diào)與低體質(zhì)量和低體脂之間存在聯(lián)系的假說，但這些研究并未排除日常運(yùn)動(dòng)量和訓(xùn)練強(qiáng)度對(duì)月經(jīng)失調(diào)的影響程度。而且許多研究局限于同一種體育運(yùn)動(dòng)，并未比較不同種類運(yùn)動(dòng)中月經(jīng)失調(diào)的發(fā)生率。測量方法不同也會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果有差異。早期研究[21]發(fā)現(xiàn)，正常月經(jīng)女運(yùn)動(dòng)員的體脂率在8%~27%，閉經(jīng)女性的體脂率在7%~18%，說明正常月經(jīng)女性的體脂率可能比閉經(jīng)者體脂更低。

月經(jīng)還受到精神因素在內(nèi)的許多因素的影響，包括進(jìn)食障礙、抑郁焦慮障礙、過度運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)迫障礙等精神心理異常[22-23]。高水平耐力女運(yùn)動(dòng)員即使體脂率和體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）維持正常范圍，月經(jīng)失調(diào)的發(fā)生率仍較高（60%），同時(shí)25%伴有進(jìn)食障礙[24]。體脂率、BMI雖然是AN患者月經(jīng)恢復(fù)的重要預(yù)測因子，但進(jìn)食障礙類型、發(fā)病時(shí)間和兒童虐待史和精神癥狀等多因素整合后的預(yù)測作用更重要[25]。也有無節(jié)食和運(yùn)動(dòng)減重但BMI＜16.5 kg/m2的體質(zhì)性瘦削的女性，即使體脂率偏低（18.6%±0.7%），也可維持正常月經(jīng)[26]。

目前尚未找到影響月經(jīng)周期的確切的體脂臨界值，故Frisch臨界體脂/體質(zhì)量假說中提到的維持正常月經(jīng)需至少22%的體脂率并不確切。

3 關(guān)于低體脂率對(duì)生殖功能的影響的推測

能量失衡引起不同程度的HPO軸抑制狀態(tài)和月經(jīng)失調(diào)，短期能量失衡即可抑制HPO軸[1]，但此時(shí)尚未發(fā)生體脂減少，而低體脂是長期能量負(fù)平衡的結(jié)果。

早期Frisch認(rèn)為一定體脂水平是青春期啟動(dòng)和維持正常月經(jīng)周期的必要條件而提出的臨界體脂/體質(zhì)量學(xué)說受到較多質(zhì)疑，雖然體脂不是生殖功能抑制的決定性因素，但不可否認(rèn)的是，體脂與女性生殖激素和月經(jīng)功能存在一定聯(lián)系。關(guān)于低體脂的AN患者和女運(yùn)動(dòng)員月經(jīng)情況的觀察性研究[27-28]支持這一觀點(diǎn)。脂肪組織作為人體最大的能量儲(chǔ)存庫，由白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪組成，其中棕色脂肪和米色脂肪與產(chǎn)熱、體溫和體質(zhì)量調(diào)節(jié)相關(guān)，而白色脂肪組織、脂肪因子與生殖健康密切相關(guān)。作為雌激素來源的性腺外的重要合成場所，其還可分泌瘦素、脂聯(lián)素等脂肪因子[2]。由此推測，體脂可通過脂肪組織參與性激素代謝、脂肪因子作用調(diào)控月經(jīng)的HPO軸神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)等途徑影響生殖功能。

3.1 脂肪組織在雌激素代謝中可能的作用機(jī)制

雌激素在決定女性脂肪分布過程中具有重要作用，青春期女性的臀腿部的脂肪含量大于腹部皮下脂肪的特征性分布，其中可能涉及卵巢激素與基因表達(dá)的復(fù)雜的相互作用[29]，使該部位的游離脂肪酸吸收和三酰甘油合成更活躍，而分解率低下[30]，促進(jìn)脂肪的沉積。

性腺外組織（包括皮膚和脂肪組織）是絕經(jīng)后女性雌激素的重要來源，在肥胖和老齡的作用下，部分雄烯二酮向雌酮轉(zhuǎn)化增加。其中乳房、腹部、網(wǎng)膜和長骨骨髓腔內(nèi)的脂肪組織是雄激素芳香化轉(zhuǎn)化為雌激素的場所。體脂也影響雌激素的代謝活動(dòng)，身材瘦削女性體內(nèi)主要為活性較弱的2-羥化雌激素，而肥胖女性體內(nèi)活性更強(qiáng)的16-羥化雌激素占比更高，且性腺激素結(jié)合球蛋白（SHBG）與雌激素結(jié)合能力下降，游離血清雌三醇增加[7]。研究[31]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性不同部位的脂肪組織中雌激素的種類和含量、雌酮和雌二醇水平都隨著內(nèi)臟脂肪含量增加而增加，而且內(nèi)臟脂肪比皮下脂肪產(chǎn)生更多活性更強(qiáng)的雌二醇。

所以脂肪組織主要通過芳香化作用合成雌激素，其正常的生物合成受到局部白介素6（IL-6）、白介素11（IL-11）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等細(xì)胞因子旁分泌和內(nèi)分泌作用和全身糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)，但內(nèi)臟和腹部脂肪的過多堆積又有促進(jìn)慢性低度炎癥的作用，可活化局部脂肪組織（例如乳腺）的芳香化作用，局部雌激素水平異常增加和持續(xù)性作用可能導(dǎo)致雌激素敏感的子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌等腫瘤的發(fā)生[32]。

3.2 脂肪因子對(duì)生殖功能的影響

脂肪細(xì)胞可以合成一些重要的細(xì)胞因子，例如瘦素、脂聯(lián)素、vaspin等，這些脂肪因子不僅參與中樞食欲和能量的調(diào)節(jié)、糖脂代謝等重要生命活動(dòng)，在中樞和性腺水平都可影響生殖功能[33-34]。本團(tuán)隊(duì)前期研究[35]結(jié)果也表明脂肪因子異常與生殖內(nèi)分泌疾病高度相關(guān)。

瘦素主要由白色脂肪組織產(chǎn)生，與體脂率、BMI密切相關(guān)，可通過抑制食欲、增加能量消耗來調(diào)節(jié)體質(zhì)量。瘦素可作為營養(yǎng)物質(zhì)和能量代謝的信號(hào)分子，也與生殖功能相關(guān)，是聯(lián)系營養(yǎng)與生殖的紐帶。

隨著青春期發(fā)育和脂肪組織的堆積，女性體內(nèi)的瘦素水平升高，而嚴(yán)格控制體質(zhì)量的年輕女運(yùn)動(dòng)員和AN患者的瘦素水平隨體脂下降而降低[36]。有研究[37]發(fā)現(xiàn)，平均體脂率18.5%的AN青少年中夜間平均瘦素水平也比平均體脂率29.6%的正常者低71%。

瘦素也與HPO軸調(diào)控的月經(jīng)功能相關(guān)，對(duì)青春期啟動(dòng)和維持正常月經(jīng)具有允許作用。目前認(rèn)為其作用于下丘腦-垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)來間接影響卵巢功能。下丘腦腹側(cè)乳頭體核和弓狀核的刺鼠關(guān)聯(lián)肽/神經(jīng)肽Y（AgRP/NPY）神經(jīng)元均存在瘦素受體，可能間接影響kisspeptin和GnRH神經(jīng)元活動(dòng)，調(diào)節(jié)GnRH、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）脈沖釋放和卵巢分泌性激素。瘦素也可直接作用于卵巢，生理水平的瘦素與LH、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、生長激素（growth hormone，GH）和胰島素樣生長因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1）在促進(jìn)卵泡和卵子的成熟過程中有協(xié)同作用[2]。但肥胖患者體內(nèi)高瘦素水平對(duì)HPO軸作用減弱，即表現(xiàn)為瘦素抵抗。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[38]中發(fā)現(xiàn)瘦素可誘導(dǎo)青春期發(fā)動(dòng)提前，還在發(fā)動(dòng)前觀察到夜間瘦素水平顯著上升，隨后GH和IGF-1逐漸升高。青少年女運(yùn)動(dòng)員中[39]也發(fā)現(xiàn)瘦素對(duì)青春期發(fā)育和生育力維持具有允許作用，持續(xù)低瘦素可以延遲發(fā)育和初潮，而達(dá)到一定閾值后才可啟動(dòng)初潮和恢復(fù)月經(jīng)，觀察性研究[40]中也發(fā)現(xiàn)健康青少年女性月經(jīng)初潮時(shí)，體脂率增加至24.6%，瘦素水平與體脂呈平行增長至8.4 ng/mL，與胰島素和其他性激素相比，瘦素在更接近初潮時(shí)才開始升高，推測瘦素水平激增的幅度和發(fā)生時(shí)間影響HPO軸功能的發(fā)育和成熟。

低體脂F(xiàn)HA患者處于內(nèi)源性瘦素缺乏和長期能量缺乏狀態(tài)，二者可共同抑制HPO軸功能，引起無排卵、月經(jīng)稀發(fā)和閉經(jīng)。一項(xiàng)臨床研究[41]中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)HA患者在接受重組人瘦素治療3個(gè)月后，其LH水平及脈沖頻率、雌激素水平顯著升高，增加優(yōu)勢(shì)卵泡直徑、數(shù)目及子宮內(nèi)膜厚度，誘導(dǎo)排卵功能恢復(fù)和自主月經(jīng)來潮。

脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞特異性分泌的一種脂肪因子，同樣參與物質(zhì)和能量代謝過程，具有抑制肝糖生成、降低血糖和提高胰島素敏感性的作用，而且還具有抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用[42]。循環(huán)中脂聯(lián)素水平隨脂肪量增加而降低，與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病和代謝綜合征發(fā)生相關(guān)。

作為一種食欲相關(guān)激素，脂聯(lián)素在長期饑餓和能量缺失的信號(hào)刺激下分泌增加[43]，嚴(yán)格控制飲食的頂級(jí)芭蕾舞、體操和花樣滑冰女運(yùn)動(dòng)員中，可出現(xiàn)脂聯(lián)素水平升高[39]，AN患者中，限制進(jìn)食型和暴食清除型都表現(xiàn)為脂聯(lián)素升高，并與進(jìn)食行為和情緒相關(guān)，疾病康復(fù)期瘦素升高程度更甚于急性發(fā)病期，可能與體質(zhì)量增加后糖脂代謝改變有關(guān)[44]。

與瘦素不同，脂聯(lián)素升高對(duì)HPO軸表現(xiàn)為抑制作用。下丘腦GnRH神經(jīng)元和分泌多種垂體激素的細(xì)胞內(nèi)均可發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素受體[45]，其可通過活化AMPK通路抑制GT1-7細(xì)胞分泌GnRH和KISS1 mRNA轉(zhuǎn)錄，也抑制促性腺細(xì)胞基礎(chǔ)狀態(tài)下和GnRH刺激下的LH分泌，卻升高基礎(chǔ)FSH水平。研究[46]發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素能短期快速抑制LTβ2細(xì)胞LH分泌，延長作用時(shí)間后卻無明顯效應(yīng)，排卵LH峰前可出現(xiàn)血漿脂聯(lián)素的下降，并持續(xù)至排卵后。推測脂聯(lián)素對(duì)LH和FSH綜合的影響作用可能取決于卵巢周期的不同時(shí)期。在青春期發(fā)育過程中，隨著Tanner分期升高，總脂聯(lián)素水平下降，不能通過血腦屏障的高分子形式脂聯(lián)素水平占比卻升高，對(duì)中樞GnRH脈沖發(fā)生器的抑制作用減弱，誘發(fā)月經(jīng)初潮發(fā)生[47]。

與瘦素相似，脂聯(lián)素也可直接影響卵巢顆粒細(xì)胞類固醇激素的合成，在FSH或IGF-1作用下可促進(jìn)孕酮和雌二醇的分泌，但抑制雄激素合成[48]。脂聯(lián)素降低常合并胰島素敏感性降低相關(guān)，兩者可共同促進(jìn)高雄激素環(huán)境，國外及本團(tuán)隊(duì)前期研究[35, 49]均發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平降低可能和高雄激素血癥的多囊卵巢綜合征相關(guān)。

除此之外，Resistin、Apelin、Visfatin和Chemerin等其他脂肪因子主要直接作用于卵巢，調(diào)節(jié)雌孕激素分泌和胰島素、IGF-1作用，影響卵泡細(xì)胞功能和發(fā)育過程。

4 干預(yù)治療策略 4.1 增加能量攝入或減少能量消耗

在低體脂F(xiàn)HA的治療策略中，一線治療為生活方式干預(yù)，向患者解釋說明FHA的根本病因，鼓勵(lì)指導(dǎo)患者增加飲食攝入量和減少運(yùn)動(dòng)量來增加體質(zhì)量和體脂。但對(duì)于合并有進(jìn)食障礙、焦慮抑郁障礙等精神應(yīng)激因素的AN患者，其需在認(rèn)知行為和家庭支持治療下改善進(jìn)食態(tài)度和行為、減少過度運(yùn)動(dòng)、嘔吐和導(dǎo)瀉等代償行為，目前尚未確定具體的能量攝入量，部分指南建議初始治療時(shí)能量攝入為20~25 kcal/（kg·d-1），嚴(yán)重情況下則建議為5~10 kcal/（kg·d-1），之后再逐漸增加能量攝入量，保證體質(zhì)量穩(wěn)定上升[50]。而對(duì)于閉經(jīng)女運(yùn)動(dòng)員，需要多學(xué)科團(tuán)體的協(xié)作來保證足夠能量攝入和適當(dāng)減少運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練來維持能量正平衡，其中包括運(yùn)動(dòng)員和教練協(xié)商并重新制定運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練計(jì)劃，減少過度運(yùn)動(dòng)帶來的能量消耗；還需營養(yǎng)師參與制定合理的飲食方案，以及精神科醫(yī)生實(shí)施進(jìn)食和認(rèn)知障礙方面的認(rèn)知行為治療或藥物治療，改善運(yùn)動(dòng)員的飲食習(xí)慣，增加能量攝入[51]。近期一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[52]發(fā)現(xiàn)，每日中等程度（18%±4%）飲食能量攝入增加（330±65）kcal/d足夠幫助月經(jīng)失調(diào)女運(yùn)動(dòng)員恢復(fù)月經(jīng)、適度增加體脂和體重。目前提倡將EA增加至45 kcal/kg FFM以上，保證每日的能量攝入大于2 000 kcal，且比每日所需總能量多20%~30%[53]。國內(nèi)也開展了單純飲食干預(yù)而不影響運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的研究，個(gè)體化增加低聚糖攝入能提高運(yùn)動(dòng)員的生殖激素水平[54]，但該試驗(yàn)時(shí)間僅為3個(gè)月，運(yùn)動(dòng)員月經(jīng)和排卵功能是否恢復(fù)尚不清楚。

4.2 增加體質(zhì)量/體脂

有研究[55]總結(jié)了25個(gè)關(guān)于FHA的BMI、體脂、體質(zhì)量和月經(jīng)恢復(fù)之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)HA患者恢復(fù)正常月經(jīng)時(shí)，BMI絕對(duì)值需要增加的范圍為（17.7±1.4）kg/m2至（22.9±2.5）kg/m2，而體脂需要增加的范圍為18%~28%。但患者個(gè)體差異同樣重要，發(fā)病前最高BMI和閉經(jīng)發(fā)生時(shí)BMI可能是預(yù)測月經(jīng)恢復(fù)時(shí)目標(biāo)體質(zhì)量的重要參考值[56]。也有研究[57]發(fā)現(xiàn)，體脂率是預(yù)測AN患者月經(jīng)恢復(fù)的獨(dú)立有效因子，體脂率21%是月經(jīng)恢復(fù)最低限制，且體脂每增加1%，可能性將增加15%~20%。

4.3 女性激素補(bǔ)充

在增重、增脂的基礎(chǔ)上，需進(jìn)行雌孕激素補(bǔ)充治療，目的在于避免低雌激素引起生殖器官萎縮和骨密度降低等問題，防止出現(xiàn)無孕激素拮抗引起子宮內(nèi)膜病變，最終重新建立雌激素誘導(dǎo)的LH正反饋和排卵峰的恢復(fù)。目前發(fā)現(xiàn)激素補(bǔ)充可改善患者骨代謝[58]，調(diào)整HPO軸活動(dòng)，促進(jìn)GnRH誘導(dǎo)的LH分泌[59]，并改善進(jìn)食障礙患者的進(jìn)食態(tài)度、焦慮抑郁和體像認(rèn)知障礙[60]。但由于中樞抑制很難恢復(fù)，停止激素補(bǔ)充后，閉經(jīng)可能復(fù)發(fā)且持續(xù)存在。

但去除能量不足、低體質(zhì)量/體脂這些不良因素后，部分患者仍然不能恢復(fù)正常月經(jīng)周期[55]。精神壓力等因素的影響同等重要，特別是AN患者，認(rèn)知行為治療和家庭治療等心理治療更加重要。由于個(gè)體差異、測量方法不同和潛在精神因素的影響，恢復(fù)正常月經(jīng)周期時(shí)體質(zhì)量或BMI、體脂的具體閾值也難以確定，而且也無法預(yù)測月經(jīng)恢復(fù)的確切時(shí)間。但未來可納入分析更多研究數(shù)據(jù)，確定月經(jīng)恢復(fù)時(shí)上述影響因素的最佳范圍，有助于指導(dǎo)治療方案和目標(biāo)的制定。

4.4 新興治療

多項(xiàng)研究[61]證實(shí)了瘦素對(duì)FHA患者在生殖功能、骨代謝和其他下丘腦-垂體-靶腺軸的分泌功能等具有治療作用。近期研究[62]發(fā)現(xiàn)，激活素-卵泡抑素-抑制素（activins-follistatins-inhibins，AFI）軸、能量狀態(tài)和生殖功能之間的關(guān)系，外源性瘦素的補(bǔ)充治療可使AFI軸中的部分成分增加，促進(jìn)生殖功能恢復(fù)。最新研究[63]發(fā)現(xiàn)，AFI軸中組成成分的差異與瘦素治療改善生殖功能的效果差異具有相關(guān)性，這也解釋了臨床上發(fā)現(xiàn)瘦素治療效果個(gè)體差異性大的現(xiàn)象，但治療過程中可引起患者主觀食欲下降和客觀體質(zhì)量減輕，目前治療的具體劑量和療程尚無統(tǒng)一、高質(zhì)量的臨床證據(jù)支持，故臨床使用受限。

綜上所述，短期和長期能量不足都可影響生殖功能，低體脂是長期能量缺乏的結(jié)果。除了抑制生殖軸，還可引起骨質(zhì)疏松及心血管疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥。體脂對(duì)維持女性生殖健康有一定作用，但不是唯一影響因素；脂肪組織和生殖功能之間相互作用的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，有助于進(jìn)一步闡明低體脂率和女性生殖功能的關(guān)系和更深入了解PCOS這種代謝和體脂異常相關(guān)的生殖內(nèi)分泌疾病。脂肪組織的減少可影響性激素代謝，也可引起其分泌的瘦素下降和脂聯(lián)素升高，脂肪因子作為聯(lián)系和調(diào)節(jié)外周營養(yǎng)代謝狀態(tài)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要信號(hào)分子，與能量代謝、生殖功能關(guān)系密切，既可間接作用下丘腦和垂體，也可直接作用卵巢，進(jìn)而影響月經(jīng)初潮發(fā)動(dòng)和正常月經(jīng)周期維持。目前在FHA的治療管理策略中，增加能量攝入和減少消耗來恢復(fù)正常體質(zhì)量和體脂是主要的治療方案和目標(biāo)，女性激素補(bǔ)充和心理治療等有助于HPO軸康復(fù)，外源性瘦素的補(bǔ)充治療也可作為潛在的治療策略。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。

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