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非布索坦對高尿酸血癥小鼠腎尿酸鹽轉運蛋白的調控研究

來源：泰然健康網時間：2024年12月09日 06:47

非布索坦對高尿酸血癥小鼠腎尿酸鹽轉運蛋白的調控研究

【摘要】： 研究背景和目的:在我國,隨著經濟的快速持續(xù)發(fā)展,人們的生活水平有了大幅度提高,日常的生活飲食習慣也隨之改變,每天攝入的高脂肪、高熱量、高嘌呤含量的食物日益增加,進而使高尿酸血癥的發(fā)病率也隨之升高,嚴重影響了人們的工作和生活,威脅著人類的健康;更多的醫(yī)學界人士被吸引去探究其原因并尋找和發(fā)現(xiàn)預防和治療的方法和途徑。近幾年,分子生物學的發(fā)展迅速,人們對高尿酸血癥的發(fā)病機制的研究更加深入,各種轉運蛋白和靶點正在被不斷發(fā)現(xiàn)。尿酸陰離子轉運體(URAT1)、有機陽離子轉運體(OCTs)、有機陽離子/肉毒堿轉運體(OCTNs)、有機陰離子轉運體(OAT)等尿酸鹽轉動體的發(fā)現(xiàn),對不斷研制出新的治療高尿酸血癥的藥物起著至關重要的作用。非布索坦(Febuxostat)作為新型的治療高尿酸血癥的藥物,于2009年2月經美國食品藥品監(jiān)督管理局批準為治療伴有高尿酸血癥痛風患者的新藥,并且是一種高選擇性的黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑,對還原型和氧化型的XO均有顯著的特異性的抑制作用。其作用機制通過與鉬喋呤活性位點結合,使XO上的鉬喋呤無法與底物結合,從而抑制尿酸的生成。因此本研究探討在小鼠腹部注射氧嗪酸鉀致高尿酸血癥的病態(tài)條件下,非布索坦對改善高尿酸血癥小鼠病理狀態(tài)的影響以及其機制是否對腎臟URAT1、OCT2、OCTN2這三個轉運體的表達相關,為作進一步相關研究提供實驗基礎。方法:利用氧嗪酸鉀造成腎損傷,建立高尿酸血癥小鼠模型,將KM雄性小鼠隨機分為6組,每組12只。分別為正常組、模型組、陽性對照組、非布索坦低、中、高劑量組。HE染色觀察腎臟病理改變,試劑盒法檢測小鼠血清尿酸、肌酐、尿素氮水平,Western blot測定URAT1、OCT2、OCTN2蛋白的表達。結果:(1)高尿酸血癥小鼠模型組小鼠血清尿酸、尿素氮、肌酐水平明顯高于正常組(P<0.05),與模型組相比,陽性對照組、非布索坦中、高劑量組,尿酸水平下降顯著(P<0.01),非布索坦低劑量組尿酸水平下降(P<0.05);陽性對照組、非布索坦低、中、高劑量組,尿素氮,肌酐水平下降(P<0.05)。(2)高尿酸血癥模型組小鼠腎臟形態(tài)與正常組相比,腎小球膜細胞和基質重度增生,并出現(xiàn)沉積物,有較多炎性細胞浸潤,腎小管上皮細胞脫落、壞死等病理改變;非布索坦各劑量組均能使高尿酸血癥小鼠的腎組織損傷減小,炎癥細胞的浸潤均明顯少于模型組的小鼠,只有少量受到炎癥侵襲。病變程度以非布索坦中劑量組和非布索坦高劑量最輕。(3)高尿酸血癥小鼠模型組URAT1蛋白表達量顯著升高(P<0.01),OCT2、OCTN2蛋白表達量顯著降低(P<0.01);與模型組相比,陽性對照組腎URAT1蛋白表達量顯著降低、OCT2蛋白表達顯著升高(P<0.01),OCTN2蛋白表達量明顯升高(P<0.05),非布索坦低劑量組小鼠腎URAT1蛋白表達量明顯降低,腎OCT2蛋白表達量明顯升高(P<0.05)、OCTN2蛋白表達量顯著升高(P<0.01);非布索坦中、高劑量組小鼠腎URAT1蛋白表達量顯著降低(P<0.01),腎OCT2、OCTN2蛋白表達量顯著增加(P<0.01)。結論:(1)氧嗪酸鉀誘導小鼠高尿酸血癥可升高小鼠體內尿酸,非布索坦對其有很好的降尿酸的作用。(2)小鼠在形成高尿酸血癥過程中,腎臟的URAT1蛋白表達升高、OCT2、OCTN2轉運蛋白表達降低,非布索坦能通過調控URAT1、OCT2、OCTN2蛋白,來降低小鼠體內尿酸水平。

【學位授予單位】：浙江中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015