2023年6月23日-26日，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)第83屆年會(huì)科學(xué)會(huì)議（ADA2023）召開，本次會(huì)議上多家國(guó)內(nèi)外企業(yè)公布了其GLP-1類藥物的最新減重相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。其中，先為達(dá)公布了GLP-1受體激動(dòng)劑Ecnoglutide（XW003）的最新臨床數(shù)據(jù)、禮來公布了小分子GLP-1R激動(dòng)劑Orforglipron的最新臨床數(shù)據(jù)、勃林格殷格翰公布了GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Survodutide的最新臨床數(shù)據(jù)。目前國(guó)內(nèi)在研減肥藥進(jìn)展較快的企業(yè)有華東醫(yī)藥、仁會(huì)生物、諾和諾德、禮來等。

圖：國(guó)內(nèi)部分在研減重藥物

資料來源：安信證券、藥融云數(shù)據(jù)庫

恒瑞醫(yī)藥在糖尿病領(lǐng)域布局多年，已有創(chuàng)新藥恒格列凈獲批上市。降糖藥開發(fā)成減肥藥，GLP-1減肥藥大戰(zhàn)正酣。恒瑞管線中GLP-1類產(chǎn)品頗為豐富，公司在2022年報(bào)中也有展示。恒瑞還在繼續(xù)開發(fā)新品，據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫，2023年5月5日，恒瑞醫(yī)藥1類新藥HRS9531注射液已獲批臨床，用于減重。

圖片來源：恒瑞醫(yī)藥2022年財(cái)報(bào)

此次ADA大會(huì)，恒瑞醫(yī)藥的兩款在研創(chuàng)新藥——新型口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）和GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑（HRS9531）最新研究成果精彩亮相。

這兩項(xiàng)研究均為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、單次遞增劑量（SAD）和多次遞增劑量（MAD）的I期研究，在健康受試者中觀察兩種藥物的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD），整體表現(xiàn)令人鼓舞。以下是兩款創(chuàng)新藥的最新研究結(jié)果。

背景：HRS-7535是一種新型口服小分子GLP-1RA。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，在無嚴(yán)格限食的情況下，HRS-7535可明顯改善葡萄糖耐量，促進(jìn)胰島素分泌，減少攝食量。本研究旨在健康受試者中評(píng)估SAD和MAD的HRS-7535的安全性、耐受性、PK和PD（NCT05347758）。

方法：研究納入年齡18~55歲、體重指數(shù)（BMI）19.0~28.0kg/m2，糖化血紅蛋白（HbA1c）<6.2%的明顯健康成人。在SAD中，健康受試者隨機(jī)（6:2）接受HRS-7535（15mg、60mg和120mg）或安慰劑治療。在MAD中，健康受試者隨機(jī)（18:6）接受每日HRS-7535[120mg（30/60/90/120mg滴定方案）]或匹配的安慰劑治療4周。

結(jié)果：

參與SAD和MAD的受試者各有24例。兩組中治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）均為輕度。PK大致成比例。在SAD中，HRS-7535給藥范圍內(nèi)的中位達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為5.98~5.99h，末端清除半衰期（t1/2）為5.28~9.08h。在MAD中，第28天時(shí)HRS-7535給藥范圍內(nèi)的中位Tmax為5.98~10.98h，幾何平均t1/2為6.48~8.42h。在MAD中，使用HRS-7535的受試者第29天時(shí)的體重自基線平均下降4.38kg。

結(jié)論：無論SAD還是MAD，HRS-7535均具有可接受的安全性和良好的PK/PD；此外，在健康受試者中還可觀察到體重明顯下降。這些發(fā)現(xiàn)支持HRS-7535在代謝綜合征患者中的進(jìn)一步臨床探索。

背景：越來越多的證據(jù)表明，GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑能夠顯著控制血糖并減輕體重。本研究旨在健康受試者中觀察GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑（HRS9531）的安全性、耐受性、PK和PD（NCT05152277）。

方法：在SAD中，健康受試者隨機(jī)（4:1）接受皮下注射HRS9531（0.1mg、0.3mg、0.9mg、2.7mg、5.4mg和8.1mg）或安慰劑治療。在MAD中，健康受試者隨機(jī)（4:1）接受HRS9531[0.9mg、2.7mg和5.4mg（2.7/2.7/4.0/5.4mg滴定）]或安慰劑治療，每周1次，持續(xù)4周。兩組的主要終點(diǎn)均為安全性和耐受性。

結(jié)果：

分別有60例和30例受試者被納入SAD和MAD。不良事件均為輕度到中度（大多數(shù)為輕度），未發(fā)生嚴(yán)重低血糖或其他嚴(yán)重事件。

在0.9~8.1mg劑量范圍內(nèi)，HRS9531的藥物暴露與劑量成比例。SAD的中位Tmax和平均t1/2分別為48~72h和156~182h，MAD在第4次給藥后的中位Tmax和平均t1/2分別為48~72h和169~192h。

在單次和多次給藥后，空腹血糖（FPG）水平均呈劑量依賴性下降。在MAD中，與安慰劑相比，第23天時(shí)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）0~2h葡萄糖曲線下面積（AUC）呈劑量依賴性下降。

在SAD中，體重下降呈劑量依賴性，8.1mg組第8天時(shí)平均最大減重幅度為3.8kg（4.9%）。在MAD中，0.9~5.4mg組第29天時(shí)（治療4周后）的平均減重幅度范圍為4.3~7.7kg（6.7%~9.3%），5.4mg組第36天時(shí)的減重幅度最大（8.0kg，10.0%）。

結(jié)論：HRS9531耐受性良好，能明顯降低血糖和體重。這些數(shù)據(jù)支持HRS9531治療代謝相關(guān)疾?。ㄈ鏣2DM和肥胖）的進(jìn)一步臨床開發(fā)。

本次HRS-7535、HRS9531在ADA年會(huì)上展示的最新研究結(jié)果令人鼓舞，期待二者未來有更多數(shù)據(jù)發(fā)布，為GLP-1RA、GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑在代謝相關(guān)疾病防治中的應(yīng)用積累更多中國(guó)人群數(shù)據(jù)。

恒瑞醫(yī)藥最近好消息不斷，近期，CDE承辦了恒瑞醫(yī)藥1類新藥注射用瑞卡西單抗的上市申請(qǐng)，擬定適應(yīng)癥（或功能主治）為用于治療高膽固醇血癥患者。注射用瑞卡西單抗是公司自主研發(fā)的抗PCSK9的單克隆抗體。目前全球已有兩款同類藥物獲批上市，包括安進(jìn)公司研發(fā)的依洛尤單抗和賽諾菲公司研發(fā)的阿利西尤單抗。經(jīng)查詢EvaluatePharma數(shù)據(jù)庫，2022年依洛尤單抗和阿利西尤單抗全球銷售額合計(jì)約18.75億美元。截至目前，注射用瑞卡西單抗相關(guān)項(xiàng)目累計(jì)已投入研發(fā)費(fèi)用約2.5億元。

資料來源：

恒瑞醫(yī)藥

安信證券

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