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1、 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述n機(jī)體的生命過程十分復(fù)雜，通過細(xì)胞間通訊和細(xì)胞內(nèi)機(jī)體的生命過程十分復(fù)雜，通過細(xì)胞間通訊和細(xì)胞內(nèi)信息傳遞來調(diào)控。受體、能接受信號(hào)的其他成分和細(xì)信息傳遞來調(diào)控。受體、能接受信號(hào)的其他成分和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路構(gòu)成了細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路構(gòu)成了細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。n細(xì)胞通訊細(xì)胞通訊（cellcommunication）：指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。程。n細(xì)胞通訊主要有三種方式：細(xì)胞通訊主要有三種方式：11

2、細(xì)胞間隙連接細(xì)胞間隙連接 2 2 膜表面分子接觸通訊膜表面分子接觸通訊 3 3 化學(xué)通訊化學(xué)通訊 細(xì)細(xì)胞胞通通過過受受體體或或接接受受信信號(hào)號(hào)的的分分子子感感受受胞胞外外信信息息，經(jīng)經(jīng)復(fù)復(fù)雜雜的的細(xì)細(xì)胞胞內(nèi)內(nèi)信信號(hào)號(hào)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)系系統(tǒng)統(tǒng)的的信信息息轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換換而而影影響響細(xì)細(xì)胞胞的的生生物物學(xué)學(xué)功功能能，這這一一過過程程稱稱為為細(xì)細(xì)胞胞信信號(hào)號(hào)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)(cellular signal transduction)。這這是是細(xì)胞對外界刺激做出應(yīng)答的基本生物學(xué)方式。細(xì)胞對外界刺激做出應(yīng)答的基本生物學(xué)方式。肽肽類類激激素素、生生長長因因子子、前前列列腺腺素素不不能能穿穿過過細(xì)細(xì)胞胞膜膜，通通過過與與膜膜表表面

3、面的的特特殊殊受受體體結(jié)結(jié)合合，激激活活細(xì)細(xì)胞胞內(nèi)內(nèi)信信息息分分子子，經(jīng)經(jīng)信信號(hào)號(hào)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)的的聯(lián)聯(lián)級級反反應(yīng)應(yīng)將將細(xì)細(xì)胞胞外外信信息息傳傳遞遞至至胞胞漿漿或或核核內(nèi)內(nèi)，調(diào)調(diào) 節(jié)節(jié) 靶靶 細(xì)細(xì) 胞胞 功功 能能 的的 過過 程程 稱稱 為為 跨跨 膜膜 信信 號(hào)號(hào) 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 導(dǎo)導(dǎo)(transmembrane signal transduction)。類類固固醇醇激激素素和和甲甲狀狀腺腺素素能能穿穿過過細(xì)細(xì)胞胞膜膜，與與位位于于胞胞漿漿或或核核內(nèi)內(nèi)受受體體結(jié)結(jié)合合，激激活活的的受受體體作作為為轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄錄因因子子，改改變變靶靶基基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而誘發(fā)細(xì)胞特定的應(yīng)答反應(yīng)。因的轉(zhuǎn)錄活性，從而誘發(fā)細(xì)胞特定的應(yīng)

4、答反應(yīng)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑 一、一、G G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)途徑蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)途徑 G蛋蛋白白是是指指與與鳥鳥嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸可可逆逆性性結(jié)結(jié)合合的的蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)家家族族，由由、和和亞亞基基組組成成，亞亞基基又又可可分分為為Gs、Gi、Gq和和G12四四個(gè)個(gè)亞亞家家族族。與與G蛋蛋白白結(jié)結(jié)合合的的受受體體稱稱為為G蛋蛋白白偶偶聯(lián)聯(lián)受受體體(GPCR)，介介導(dǎo)導(dǎo)了多種細(xì)胞信號(hào)途徑。了多種細(xì)胞信號(hào)途徑。(一一)腺苷酸環(huán)化酶途徑腺苷酸環(huán)化酶途徑 在在腺腺苷苷酸酸環(huán)環(huán)化化酶酶(adenylyl cyclase,AC)信信號(hào)號(hào)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)途途徑徑與與兩兩種種

5、作作用用相相反反的的G蛋蛋白白Gs與與Gi（Gs和和Gi）耦耦聯(lián)聯(lián)。G蛋蛋白白通通過過加加強(qiáng)強(qiáng)或或抑抑制制AC活活性性來來調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)細(xì)細(xì)胞胞內(nèi)內(nèi)cAMP濃濃度，進(jìn)而影響細(xì)胞的功能。度，進(jìn)而影響細(xì)胞的功能。ATP cAMP 1、AC 抑抑制制：2腎腎上上腺腺素素能能受受體體、M2膽膽堿堿能能受受體體、血血管管緊緊張張素素受受體體與與Gi耦耦聯(lián)聯(lián)，受受體體激激活活可可通通過過Gi抑抑制制AC活性，活性，cAMP的生成的生成。AC 1 受受體體、內(nèi)內(nèi)皮皮素素受受體體、Ang受受體體等等激激活活可可通通過過Gq激激活活細(xì)細(xì)胞胞膜膜上上的的磷磷脂脂酶酶C(PLC)，催催化化細(xì)細(xì)胞胞膜膜磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇

6、二二磷磷酸酸(PIP2)水水解解，生生成三磷酸肌醇成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯和甘油二酯(DG或或DAG)。1、IP3、Ca2+-鈣調(diào)蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白激酶途徑 IP3 促促進(jìn)進(jìn)肌肌漿漿網(wǎng)網(wǎng)Ca2+釋釋放放啟啟動(dòng)動(dòng)多多種種細(xì)細(xì)胞胞反反應(yīng)應(yīng)（促促進(jìn)進(jìn)胰胰島島細(xì)細(xì)胞胞釋釋放放胰胰島島素素;與與心心肌肌和骨骼肌的肌鈣蛋白結(jié)合，觸發(fā)肌肉收縮。和骨骼肌的肌鈣蛋白結(jié)合，觸發(fā)肌肉收縮。Ca2+與與鈣鈣調(diào)調(diào)蛋蛋白白結(jié)結(jié)合合激激活活Ca2+/鈣鈣調(diào)調(diào)蛋蛋白白依依賴賴性性蛋蛋白白激激酶酶活活性性磷磷酸酸化化多多種種靶靶蛋蛋白白產(chǎn)生生物學(xué)作用。產(chǎn)生生物學(xué)作用。2、DG-PKC途徑途徑 DG與與Ca2+能能協(xié)協(xié)

7、同同促促進(jìn)進(jìn)蛋蛋白白激激酶酶C(protein kinase,PKC)活化?；罨?。激激活活的的PKC 促促進(jìn)進(jìn)細(xì)細(xì)胞胞膜膜Na+/H+交交換換蛋蛋白磷酸化白磷酸化增加增加外流。外流。激激活活的的PKC磷磷酸酸化化AP-1和和NF-B 促促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞增殖與肥大。細(xì)胞增殖與肥大。二、酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑二、酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 (一一)受體酪氨酸蛋白激酶途徑受體酪氨酸蛋白激酶途徑 受受體體酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶(tyrosine protein kinase,TPK/PTK)是是跨跨膜膜受受體體組組成成的的超超家家族族，共共同同特特征征是是受受體體胞

8、胞內(nèi)內(nèi)區(qū)區(qū)含含有有TPK，配配體體主主要要為為生生長長因因子子。EGF、PDGF等等與與受受體體胞胞外外區(qū)區(qū)結(jié)結(jié)合合后后，受受體體發(fā)發(fā)生生二二聚聚化化并并催催化胞內(nèi)區(qū)酪氨酸殘基自身磷酸化，使化胞內(nèi)區(qū)酪氨酸殘基自身磷酸化，使TPK活化。活化。(二二)非受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑非受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑細(xì)細(xì)胞胞因因子子IL、IFN及及EPO等等的的膜膜受受體體本本身身無無蛋蛋白白激激酶活性，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由非受體酶活性，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由非受體TPK介導(dǎo)。介導(dǎo)。以以IFN為例說明其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。為例說明其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。IFN與與受受體體結(jié)結(jié)合合受受體體二二聚聚化化受受體體胞胞內(nèi)內(nèi)區(qū)區(qū)與與胞胞漿漿

9、中中JAK激激酶酶(非非受受體體TPK)結(jié)結(jié)合合并并使使其其磷磷酸酸化化與與信信號(hào)號(hào)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)和和轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄錄激激活活因因子子(STAT)結(jié)結(jié)合合STAT磷磷酸酸化化并并形形成成二二聚聚體體入入細(xì)細(xì)胞胞核核與與DNA啟啟動(dòng)動(dòng)子子結(jié)結(jié)合合誘誘導(dǎo)導(dǎo)靶靶基基因因的的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄錄促促進(jìn)進(jìn)多多種種蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)的的合合成成增增強(qiáng)強(qiáng)細(xì)細(xì)胞胞抗抗病病毒毒感感染染的的能能力。力。三三、鳥苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑鳥苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶(guanylyl cyclase,GC)(guanylyl cyclase,GC)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑存在于心血管系統(tǒng)和腦內(nèi)，一氧化氮徑存在于心血管系統(tǒng)和腦內(nèi)，一

10、氧化氮(nitric(nitric oxide,NO)oxide,NO)激活胞漿可溶性激活胞漿可溶性GCGC，心鈉素及腦鈉素激活膜顆，心鈉素及腦鈉素激活膜顆粒性粒性GCGC，使，使GTPGTP轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)化為cGMPcGMP，使，使cGMPcGMP生成增加，從而激活生成增加，從而激活蛋白激酶蛋白激酶G(PKG)G(PKG)，PKG PKG磷酸化靶蛋白發(fā)揮生物學(xué)作用磷酸化靶蛋白發(fā)揮生物學(xué)作用(使使血管擴(kuò)張等血管擴(kuò)張等)。GTP NO GC GC細(xì)胞因子細(xì)胞因子 cGMPPKG 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張四四、核受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑核受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 受受體體分分布布于于胞胞漿漿或或核核內(nèi)內(nèi)，本本質(zhì)質(zhì)上上是

11、是配配體體調(diào)調(diào)控控的的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄錄因因子子，在在核核內(nèi)內(nèi)啟啟動(dòng)動(dòng)信信號(hào)號(hào)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)并并影影響響基基因因轉(zhuǎn)錄，故統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)錄，故統(tǒng)稱為核受體核受體(nuclearreceptor)。按核受體的結(jié)構(gòu)與功能分為按核受體的結(jié)構(gòu)與功能分為:（一一）類類固固醇醇激激素素受受體體家家族族：包包括括糖糖皮皮質(zhì)質(zhì)激激素素、鹽鹽皮皮質(zhì)質(zhì)激激素素、性性激激素素受受體體等等。類類固固醇醇激激素素受受體體位位于于胞胞漿漿(除除雌雌激激素素受受體體位位于于核核內(nèi)內(nèi))，與與熱熱休休克克蛋蛋白白(HSP)(HSP)結(jié)結(jié)合合存存在在，無無活活性性。配配體體與與受受體體的的結(jié)結(jié)合合使使受受體體與與HSPHSP解解離離而而活活化化，形形成

12、成二二聚聚體體后后轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)入入細(xì)細(xì)胞胞核核，與與DNADNA上上的的激激素素反反應(yīng)應(yīng)元元件件(HRE)(HRE)結(jié)合，增強(qiáng)或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄。結(jié)合，增強(qiáng)或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄。（二二）甲甲狀狀腺腺素素受受體體家家族族：包包括括甲甲狀狀腺腺素素、維維生生素素D和和維維甲甲酸酸受受體體等等。此此類類受受體體位位于于核核內(nèi)內(nèi)，不不與與HSP結(jié)結(jié)合合，多多以以同同源源或或異異源源二二聚聚體體的的形形式式與與DNA或或其其他他蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)結(jié)結(jié)合合，配配體體入入核核與與受受體體結(jié)結(jié)合后，激活受體并經(jīng)合后，激活受體并經(jīng)HRE調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。受體異常與疾病受體異常與疾病 細(xì)細(xì)胞胞信信號(hào)號(hào)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)系系統(tǒng)統(tǒng)的的某

13、某個(gè)個(gè)環(huán)環(huán)節(jié)節(jié)障障礙礙可可引引起起疾疾病病的的發(fā)發(fā)生生；而而某某種種疾疾病病或或病病理理過過程程可可以以繼繼發(fā)發(fā)細(xì)細(xì)胞胞信信號(hào)號(hào)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)系系統(tǒng)統(tǒng)的的改改變變，從從而而又又促促進(jìn)進(jìn)疾疾病病的的進(jìn)進(jìn)一一步步發(fā)發(fā)展。展。疾疾病病時(shí)時(shí)的的細(xì)細(xì)胞胞信信號(hào)號(hào)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)異異常?？煽缮嫔婕凹笆苁荏w體、胞胞內(nèi)內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及轉(zhuǎn)錄因子等多個(gè)環(huán)節(jié)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及轉(zhuǎn)錄因子等多個(gè)環(huán)節(jié)。因因受受體體的的數(shù)數(shù)量量、結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)或或功功能能改改變變，使使之之不不能能介介導(dǎo)導(dǎo)配配體體應(yīng)應(yīng)有有的的效效應(yīng)應(yīng)所所引引起起的的疾疾病病稱稱為為受受體體病病或或受體異常癥。受體異常癥。受受體體異異常常可可表表現(xiàn)現(xiàn)為為受受體體下下調(diào)調(diào)或或減減敏敏

14、，前前者者指指受受體體數(shù)數(shù)量量減減少少，后后者者指指受受體體對對配配體體刺刺激激的的反反應(yīng)應(yīng)性性減減弱弱。受受體體異異常常亦亦可可表表現(xiàn)現(xiàn)為為受受體體上上調(diào)調(diào)或或增增敏敏，使使靶靶細(xì)細(xì)胞胞對對配配體體的的反反應(yīng)應(yīng)過過度度。受受體體異異常?？煽蓪?dǎo)導(dǎo)致致細(xì)細(xì)胞胞信信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙。號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙。一、遺傳性受體病一、遺傳性受體病由由于于編編碼碼受受體體的的基基因因突突變變使使受受體體缺缺失失、減減少少或或結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)異常所致的疾病稱為遺傳性受體病。異常所致的疾病稱為遺傳性受體病。（一）家族性高膽固醇血癥（一）家族性高膽固醇血癥 LDL受受體體位位于于細(xì)細(xì)胞胞膜膜表表面面，能能和和血血漿漿中中富富含含膽膽固固醇

15、醇的的LDL顆顆粒粒特特異異地地結(jié)結(jié)合合，并并內(nèi)內(nèi)吞吞入入細(xì)細(xì)胞胞，在在溶溶酶酶體體內(nèi)內(nèi)降降解解并并釋釋出出膽膽固固醇醇，以以滿滿足足細(xì)細(xì)胞胞在在生生長長、發(fā)發(fā)育育及及合合成成某某些些生生物物活活性物質(zhì)時(shí)的需要，并可防止膽固醇堆積于血漿中。性物質(zhì)時(shí)的需要，并可防止膽固醇堆積于血漿中。（二）胰島素受體（二）胰島素受體（IRIR）?。┎?人人IR 為為22四四聚聚體體。亞亞基基位位于于細(xì)細(xì)胞胞外外，是是識(shí)識(shí)別別和和結(jié)結(jié)合合胰胰島島素素的的部部位位；亞亞基基橫橫穿穿質(zhì)質(zhì)膜膜，具具有有TPK活活性性區(qū)區(qū)及及自自身身磷磷酸酸化化位位點(diǎn)點(diǎn)。受受體體與與胰胰島島素素結(jié)結(jié)合合后后，催催化化受受體體TPK的的T

16、yr磷磷酸酸化化而而激激活活，啟啟動(dòng)動(dòng)級級聯(lián)聯(lián)反反應(yīng)應(yīng)。IR基基因因位位于于第第19號(hào)染色體短臂遠(yuǎn)端。號(hào)染色體短臂遠(yuǎn)端。胰胰島島素素受受體體病病臨臨床床表表現(xiàn)現(xiàn)為為高高胰胰島島素素血血癥癥及及高高血血糖糖癥癥。IR異異常常類類型型有有：受受體體合合成成減減少少、IR向向細(xì)細(xì)胞胞膜膜的的插插入入過過程程障障礙礙、受受體體與與胰胰島島素素結(jié)結(jié)合合的的親親和和力力降降低低、受受體體的的TPK活活性降低、受體再利用障礙。性降低、受體再利用障礙。二、自身免疫性受體病二、自身免疫性受體?。ㄒ唬┲匕Y肌無力（一）重癥肌無力煙煙堿堿型型乙乙酰酰膽膽堿堿受受體體（n-AchR）位位于于骨骨骼骼肌肌的的運(yùn)運(yùn)動(dòng)動(dòng)終終板板，由由4種種亞亞基基構(gòu)構(gòu)成成異異五五聚聚體體(2)，亞亞基基各各自自往往返返穿穿過過細(xì)細(xì)胞胞膜膜5 次次，共共同同構(gòu)構(gòu)成成離離子子通通道道，其其配配體體結(jié)結(jié)合點(diǎn)位于兩個(gè)合點(diǎn)位于兩個(gè)亞基上。亞基上。當(dāng)當(dāng)神神經(jīng)經(jīng)沖沖動(dòng)動(dòng)到到達(dá)達(dá)神神經(jīng)經(jīng)-肌肌肉肉接接頭頭時(shí)時(shí)神神經(jīng)經(jīng)末末梢梢釋釋放放Ach，與與肌肌細(xì)細(xì)胞胞的的n-AchR結(jié)結(jié)合合，使使受受體體變變構(gòu)構(gòu)，離離子子通通道道開開放放，Na+內(nèi)內(nèi)流流，形形

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