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苯磺酸瑞馬唑侖(瑞馬唑侖)是一種苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥，于2020年1月首次在日本獲批用于全身麻醉誘導和維持。瑞馬唑侖在結(jié)構(gòu)上與咪達唑侖相似(圖1)。盡管對瑞馬唑侖的過敏反應風險仍未知，由于苯二氮卓類藥物的超敏反應極為罕見，故懷疑為罕見。迄今為止，僅報告了1例瑞馬唑侖相關(guān)過敏性休克，可能由瑞馬唑侖和咪達唑侖之間的交叉反應引起。

本文報告了首例可能由瑞馬唑侖過敏引起的心臟驟停病例，我們的患者對咪達唑侖沒有過敏反應。根據(jù)皮試結(jié)果和麻醉藥物使用審查，可能診斷為瑞馬唑侖誘發(fā)的過敏反應。

我們的患者提供了發(fā)表本報告的書面同意書。我們遵守所有適用的EQUATOR指南。

病例描述

患者為一名72歲男性(身高166cm；體重61kg)，因疑似肺癌接受擇期胸腔鏡左肺段切除術(shù)。

他的病史包括高血壓、良性前列腺增生和帶狀皰疹病毒感染。他的過敏史包括因服用阿西美辛和日本草藥kikyosekko而引起的蕁麻疹。

他之前接觸過的麻醉劑包括芬太尼、瑞芬太尼和羅庫溴銨?；颊咴诒敬螘\前2年在全身麻醉下接受機器人輔助胃切除術(shù)時使用了所有這些麻醉劑，并多次使用咪達唑侖靜脈鎮(zhèn)靜術(shù)進行隨訪胃鏡檢查。在之前的任何麻醉治療期間，患者均未發(fā)生過敏反應。

芬太尼(100μg)、瑞馬唑侖(12mg)和羅庫溴銨(70mg)靜脈誘導全麻。用藥后繼續(xù)靜滴瑞馬唑侖(600mg/h)維持麻醉，用左側(cè)雙腔氣管導管插管。

氣管插管6分鐘后，患者血壓急劇下降，腹部出現(xiàn)皮膚紅斑。盡管多次推注去氧腎上腺素和去甲腎上腺素(30μg)，收縮壓仍降至50mm Hg以下，直至無法測量。他的呼氣末CO2濃度降至19mmHg，頸動脈脈搏變得無法檢測。

因疑似過敏性心臟驟停，立即啟動高級心血管生命支持(ACLS)，停止瑞馬唑侖持續(xù)靜脈輸注。在胸外按壓的同時，我們開始100%氧通氣、液體復蘇和左橈動脈插管監(jiān)測動脈血壓。心肺復蘇6分鐘后，包括首次給予腎上腺素(1mg)，觀察到自主循環(huán)恢復。事件期間患者的生命體征趨勢見圖2。

即刻經(jīng)胸超聲心動圖顯示無心源性休克的證據(jù)。由于根據(jù)臨床表現(xiàn)強烈懷疑過敏反應，在初始心血管穩(wěn)定后靜脈給予組胺H1受體拮抗劑(馬來酸氯苯那敏，5mg)、組胺H2受體拮抗劑(法莫替丁，20mg)和氫化可的松(100mg)。

手術(shù)被取消，患者在插管期間被轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護室(ICU)。確認神經(jīng)功能，入ICU后4小時拔管，雖需血管升壓治療15小時，但次日轉(zhuǎn)入普通病房，2天后出院。

疑似過敏反應后1小時內(nèi)采集的血樣顯示，血清類胰蛋白酶(8.7μg/L，而基線濃度為4.8μg/L)和組胺(24.1ng/mL)濃度升高。事件發(fā)生四周后，皮膚科醫(yī)生對可疑過敏原進行了皮膚測試，包括皮膚點刺和皮內(nèi)測試。在這些過敏原中，只有瑞馬唑侖溶液(通過添加0.9%氯化鈉注射液從小瓶中獲得的復溶的瑞馬唑侖制劑)在皮內(nèi)試驗顯示陽性結(jié)果(11×11mm和9×6mm的風團伴有1:100和1:10鹽水溶液)

右旋糖酐40(瑞美唑侖溶液中的輔料)的附加皮試結(jié)果為陰性。健康志愿者中瑞馬唑侖溶液的刺激性見補充數(shù)字內(nèi)容，圖6和表3。

再次嘗試延期手術(shù)，但這次全麻未使用瑞馬唑侖。所有其他藥物(芬太尼、瑞芬太尼和羅庫溴銨)均以全治療劑量給藥，未觀察到過敏反應?；颊咔闆r穩(wěn)定，圍術(shù)期無并發(fā)癥。術(shù)后2天出院，6個月后在胃鏡檢查中成功使用咪達唑侖鎮(zhèn)靜。

討論

苯磺酸瑞馬唑侖是一種新型苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥，其作用時間極短。瑞馬唑侖和咪達唑侖具有相似的化學結(jié)構(gòu)(圖1)和臨床特征。兩者均可誘導輕度心血管抑制，其麻醉作用可被氟馬西尼拮抗。

圍手術(shù)期苯二氮卓類藥物引起的過敏反應極為罕見。預計與瑞馬唑侖相關(guān)的過敏反應也很罕見。然而，由于沒有廣泛使用，這并不是一個確定的事實。在此，我們記錄了首例報告的可能由瑞馬唑侖引起的過敏性反應引起的心臟驟停病例。

Tsurumi等人7既往報告了一例可能由瑞馬唑侖和咪達唑侖之間交叉反應引起的瑞馬唑侖誘導過敏性休克病例。皮膚點刺試驗同時對瑞馬唑侖和咪達唑侖產(chǎn)生陽性反應。相反，在我們的病例中，盡管我們的患者既往暴露于咪達唑侖用于鎮(zhèn)靜，但這種交叉反應并未引起過敏反應，因為在他的內(nèi)窺鏡檢查過程中使用咪達唑侖時未引起在過敏反應后發(fā)生的有害反應。

我們的患者與Tsurumi等人報告的患者不同的另一個顯著特征是，我們的患者需要完整的ACLS。由于患者的收縮壓降至50mm Hg以下，頸動脈脈搏消失，潮氣末CO2濃度低于20mm Hg，根據(jù)Ring和Messmer的ACLS發(fā)表的圍手術(shù)期過敏反應量表，將其心臟驟停歸類為IV級(最高嚴重程度)。包括體外心臟按摩和1mg腎上腺素給藥是適當?shù)摹?/p>

我們診斷患者可能存在瑞馬唑侖誘導的過敏反應，原因如下：

首先，我們的患者符合世界過敏組織診斷過敏反應的臨床標準?；颊叻系呐R床標準包括急性發(fā)作的循環(huán)衰竭和紅斑疹。我們的患者血清類胰蛋白酶檢測結(jié)果呈陽性，也表明該事件是由過敏反應引起的。

第二，皮內(nèi)試驗僅對瑞馬唑侖溶液產(chǎn)生陽性結(jié)果。盡管瑞馬唑侖皮膚試驗的方法尚未標準化，但我們的患者皮內(nèi)試驗導致出現(xiàn)寬度為11mm的風團伴有光斑，從而滿足皮內(nèi)試驗普遍接受的陽性閾值5、6(補充數(shù)字內(nèi)容，圖1和表1).對于這些試驗，我們使用了1:10和1:100的瑞馬唑侖溶液鹽水稀釋液，這與咪達唑侖皮膚試驗標準化方案中使用的稀釋液相匹配。

第三，我們患者的麻醉藥物暴露史也表明瑞馬唑侖溶液是致過敏原。所有其他藥物之前均已給予患者(表)。此外，在患者隨后的手術(shù)中，除瑞馬唑侖外，之前給予的藥物均以全治療劑量使用，未引起過敏反應。根據(jù)Garvey等人的研究，以治療劑量給藥而不引發(fā)過敏反應的12種潛在變應原藥物可完全排除為導致過敏反應的原因，從而留下瑞馬唑侖溶液作為導致患者過敏反應的唯一剩余變應原溶液。

最后，進一步的研究表明，右旋糖酐40(瑞美唑侖溶液中含有的輔料，經(jīng)常與過敏反應相關(guān))不是過敏反應的罪魁禍首。在皮試中，我們使用低分子右旋糖酐L注射液(日本東京大冢制藥廠)，其包括右旋糖酐40作為主要成分。盡管1:10稀釋和未稀釋低分子右旋糖酐L注射液中的右旋糖酐40濃度高于瑞馬唑侖溶液中的右旋糖酐40濃度，分別為10、100和3.95mg/mL，但每種溶液的皮試結(jié)果均為陰性(補充數(shù)字內(nèi)容，圖2-5和表2，).

根據(jù)藥物標簽指示，瑞馬唑侖溶液含有乳糖一水合物、鹽酸、氫氧化鈉、瑞馬唑侖和右旋糖酐40。由于前3種成分似乎不太可能是致過敏原，我們的研究將瑞馬唑侖本身作為可能的過敏原。

我們的研究存在以下局限性。

首先，我們在皮試中僅使用了瑞馬唑侖溶液的小瓶制劑，而不是純?nèi)瘃R唑侖本身。因此，如果存在未報告的成分或污染物，我們可能忽略了其他可能的罪魁禍首。

第二，皮膚試驗中使用的右旋糖酐40可能與瑞馬唑侖溶液中的右旋糖酐不完全相同，因為它們來自不同的制藥公司，盡管其重要性無法證實。

總之，我們的患者在全身麻醉誘導過程中出現(xiàn)了嚴重的過敏反應。過敏反應導致心臟驟停，并需要使用ACLS進行復蘇?；谄つw試驗結(jié)果和對患者暴露于全身麻醉中的藥物使用情況的回顧，我們得出結(jié)論，過敏反應肯定是由瑞馬唑侖小瓶制劑引起的，并且很可能是由瑞馬唑侖本身引起的。需要進一步研究瑞馬唑侖的安全性特征。

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END

編輯：Michel.米萱

校對：MiLu.米鷺

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