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編者按

       8月7日，國務(wù)院調(diào)查組介紹，長春長生公司從2014年4月起，在生產(chǎn)狂犬病疫苗過程中嚴(yán)重違反藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)規(guī)定，其有的批次混入過期原液、不如實填寫日期和批號、部分批次向后標(biāo)示生產(chǎn)日期。

根據(jù)此前長春長生近幾年對該公司狂犬病疫苗不良反應(yīng)的監(jiān)測，未發(fā)現(xiàn)因產(chǎn)品質(zhì)量問題引起的不良反應(yīng)。嚴(yán)重違規(guī)卻未引發(fā)產(chǎn)品質(zhì)量問題，其中原因尚未可知，值得關(guān)注的是中國的預(yù)防接種不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)。

本文介紹了中國預(yù)防接種不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的一些研究和部分專家的建議。

撰文 | 沈丹麗 段睿穎

責(zé)編 | 陳曉雪 

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中國的預(yù)防接種不良反應(yīng)監(jiān)測（AEFI）系統(tǒng)建立已經(jīng)13年，是疫苗監(jiān)管體系的重要一部分。

世界衛(wèi)生組織（WHO）曾兩次對這一體系進(jìn)行評估。2010年，中國以優(yōu)異的成績達(dá)到了世界衛(wèi)生組織的安全性監(jiān)管體系評估目標(biāo)。2014年，在總體標(biāo)準(zhǔn)提高的前提下，評估結(jié)果顯示中國的AEFI監(jiān)測職能在2010年后取得顯著進(jìn)步，世界衛(wèi)生組織予以高度評價。

另外一方面，長期跟蹤研究疫苗不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的專家認(rèn)為，中國的不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)仍有很大的改進(jìn)空間，包括系統(tǒng)的靈敏度、透明度、數(shù)據(jù)公布的及時性、分析效率等多個方面。

有學(xué)者呼吁，在現(xiàn)有監(jiān)測系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，接種單位應(yīng)更加主動地與接種者溝通不良反應(yīng)事項，中國的AEFI監(jiān)測上報系統(tǒng)有必要面向公眾開放。另外，打通醫(yī)療系統(tǒng)與不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，并對相關(guān)的數(shù)據(jù)和案例進(jìn)行更加深入的分析，有助于AEFI系統(tǒng)更好地發(fā)揮作用。

AEFI是什么？

國際上，與預(yù)防接種相關(guān)的不良事件統(tǒng)稱為 adverse events following immunization，簡稱 AEFI，在中國則被稱為“疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)”。

為保障疫苗安全和兒童健康，1968年，世界衛(wèi)生組織建立了預(yù)防接種副反應(yīng)監(jiān)測項目，并于1999年8月成立了全球疫苗安全性咨詢委員會 ，由世界各地的流行病學(xué) 、免疫學(xué)、兒科學(xué)、傳染病學(xué)、公共衛(wèi)生和藥物管理及藥物安全領(lǐng)域的專家組成，對可能具有全球性影響的疫苗安全性問題做出及時有效的反應(yīng)。

接種疫苗后發(fā)生不良反應(yīng)，可能有多種原因引起，包括疫苗反應(yīng)（其中又分一般反應(yīng)和異常反應(yīng)，后者可能會造成受種者機(jī)體組織器官、功能損害）、疫苗質(zhì)量事故、實施差錯事故、偶合癥（受種者在接種時正處于某種疾病的潛伏期或者前驅(qū)期，接種后偶合發(fā)?。⑿囊蛐苑磻?yīng)、不明原因反應(yīng)。這些情況都在AEFI的監(jiān)測范圍之內(nèi)。

AEFI監(jiān)測系統(tǒng)的建立，可以動態(tài)監(jiān)測預(yù)防接種不良反應(yīng)發(fā)生情況和原因，保障預(yù)防接種的安全性和服務(wù)質(zhì)量，為改進(jìn)疫苗質(zhì)量提供依據(jù)，也有助于大眾樹立對疫苗接種的信心。

世界衛(wèi)生組織有一項全球疫苗行動計劃，制定了疫苗安全監(jiān)測“最低報告比率為10”的目標(biāo)，即“一個國家一年中，每10萬現(xiàn)存嬰兒報告AEFI的數(shù)量不少于10例”。截至2015年，世界衛(wèi)生組織成員國中，美洲地區(qū)有60%的國家完成了這一目標(biāo)，其次為歐洲地區(qū)55%，東地中海地區(qū)43%，西太平洋地區(qū)33%，東南亞地區(qū)27%，非洲地區(qū)21%。而報告AEFI的國家數(shù)目已經(jīng)從2000年的32個（時任世界衛(wèi)生組織成員國為191個，報告AEFI的國家占比為17%），增加至2015年的124個（時任世界衛(wèi)生組織成員國為194個，報告AEFI的國家占比為64%）。

?在2000、2005、2010和2015年，世界衛(wèi)生組織地區(qū)報告的每10萬名存活嬰兒中至少10例AEFI病例的國家數(shù)量。（注：東地中海地區(qū)2000年沒有AEFI數(shù)據(jù)）

圖片來源：Use of a new global indicator for vaccine safety surveillance and trends in adverse events following immunization reporting 2000-2015. Jiayao Lei, et al. 

中國自 2002 年開始，在北京、上海、江蘇等較發(fā)達(dá)地區(qū)先后開始建立 AEFI 系統(tǒng)。根據(jù)《中國計劃免疫》2005年發(fā)表的一篇論文，系統(tǒng)前期數(shù)據(jù)上報及利用情況較差，各地對AEFI的定義和分類也不同。為探索建立適合中國國情的 AEFI 監(jiān)測模式，在世界衛(wèi)生組織的支持下，衛(wèi)生部于 2004 年 8 月在全國幾個省份開展 AEFI 監(jiān)測試點工作。2005年，國務(wù)院《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》頒布后，全國AEFI監(jiān)測系統(tǒng)開始建立并逐步完善。2010年，原國家衛(wèi)生計生委發(fā)布《全國疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測方案》，要求全國各省市開展AEFI監(jiān)測工作，全國AEFI網(wǎng)絡(luò)直報系統(tǒng)逐步建立。作為國家疫苗監(jiān)管體系的組成部分之一，中國的AEFI系統(tǒng)在2010年和2014年均通過了世界衛(wèi)生組織的嚴(yán)格評估認(rèn)證。

還有很大的改進(jìn)空間

“中國的AEFI系統(tǒng)自建立以來，在監(jiān)測效率和質(zhì)量、覆蓋面、報告管理、人員經(jīng)驗等方面逐漸取得了較大的進(jìn)展，但也存在很大的改進(jìn)空間，包括系統(tǒng)的靈敏度、透明度、數(shù)據(jù)公布的及時性、分析效率等多個方面?！?北京師范大學(xué)社會發(fā)展與公共政策學(xué)院博士、北京億安健康免疫研究中心主任和脊灰項目研究員彭向東向《知識分子》表示。

《上海疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的SWOT分析》（2016）指出，目前AEFI主要采取傳統(tǒng)的被動監(jiān)測方法，較大程度上依賴于患兒家長的報告意識，可能存在較多漏報或遲報現(xiàn)象，致使通過監(jiān)測掌握到的AEFI發(fā)生率低于實際發(fā)生水平。

據(jù)《澎湃新聞》2016年報道，廣東省茂名市電白區(qū)的一位母親發(fā)現(xiàn)其孩子在接種卡介苗三個月之后，腋下出現(xiàn)多個小腫塊。到區(qū)疾控咨詢后，孩子被診斷為結(jié)核性淋巴結(jié)炎。

根據(jù)2010年衛(wèi)生部與食藥監(jiān)發(fā)布的《全國疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測方案》，接種卡介苗1-12個月，應(yīng)上報的不良反應(yīng)報告范圍包括“淋巴結(jié)炎或淋巴管炎、骨髓炎、全身播散性卡介苗感染等”。

但是，這位母親告訴《知識分子》，當(dāng)時工作人員口頭告知此情況是注射卡介苗引起的一個異常反應(yīng)，并未上報AEFI系統(tǒng)。

在外敷和服藥了兩個月后，孩子的病情依然未見好轉(zhuǎn)，此時區(qū)疾控中心緊急召開疑似異常反應(yīng)專家診斷會，初步診斷孩子是接種卡介苗以后的結(jié)核性淋巴結(jié)炎，此時才把情況上報AEFI系統(tǒng)。只是，孩子仍于當(dāng)年7月救治無效離世。尸檢證明，孩子的死同卡介苗注射有關(guān)。

目前中國的AEFI監(jiān)測系統(tǒng)責(zé)任報告單位和報告人為醫(yī)療機(jī)構(gòu)、接種單位和疾控、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)、疫苗生產(chǎn)及批發(fā)企業(yè)及其執(zhí)行職務(wù)的人員，符合報告要求的AEFI應(yīng)在48小時內(nèi)向所在地的縣級疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)報告。

如果當(dāng)?shù)丶部啬軌蛎翡J地監(jiān)測到這些不良反應(yīng)，及時上報至上一級的疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)和衛(wèi)生行政部門，就可以跟蹤這些案例，并由組織專家進(jìn)行調(diào)查診斷。實際上，孩子接種疫苗后，產(chǎn)生了不良反應(yīng)，是否是異常反應(yīng)？原因認(rèn)定復(fù)雜，走鑒定很難，就醫(yī)也很難。這不僅考驗著一位母親的耐心，也考驗著一個人面對復(fù)雜的科學(xué)信息做出決斷的能力。

“AEFI監(jiān)測系統(tǒng)確實非常重要，它能幫助發(fā)現(xiàn)風(fēng)險的存在?！?/strong>彭向東說。他同時指出，對免疫風(fēng)險的忽略和掩蓋，事實上在阻礙一個更開放的AEFI監(jiān)測系統(tǒng)的建設(shè)和完善。

如何建立一個更好的AEFI監(jiān)測系統(tǒng)

有沒有可能建立一個AEFI系統(tǒng)，幫助我們更好地監(jiān)測疫苗的安全性？這些年不乏相關(guān)的研究。

2016年，一篇發(fā)表在《中國生物制品學(xué)雜志》的研究探討了“主動監(jiān)測”在現(xiàn)有中國現(xiàn)有監(jiān)測體系下的積極影響。

“主動監(jiān)測”的內(nèi)容包括，提示家長注意觀察兒童接種疫苗后發(fā)生的反應(yīng)；發(fā)放提示卡，提醒如有不良反應(yīng)，請發(fā)送短信或打電話或上網(wǎng)（在線問卷調(diào)查）上報不良反應(yīng)。

與之相對應(yīng)的，是“被動監(jiān)測”，由家長主動向提供預(yù)防接種服務(wù)的門診報告兒童接種后的不良反應(yīng)情況，這也是目前中國AEFI監(jiān)測系統(tǒng)普遍施行的方式。

研究者以接種百白破疫苗的兒童為對象，通過2013年4月1日-6月30日北京市朝陽區(qū) 4個試點社區(qū)，對“主動監(jiān)測”與“被動監(jiān)測”的影響進(jìn)行了比較。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試點社區(qū)主動監(jiān)測的AEFI報告率為8561.24/10萬，同期被動監(jiān)測的報告率則為549.53/10萬。對照同期其他地理位置、經(jīng)濟(jì)水平相似的社區(qū)，被動監(jiān)測的AEFI報告率僅為49.30/10萬；試點社區(qū)前3年的同期AEFI被動監(jiān)測報告率在0—124.03/10萬。

從這些結(jié)果可以看到，主動監(jiān)測和被動監(jiān)測的結(jié)果差異顯著。研究指出，以往家長報告意識的薄弱和醫(yī)務(wù)人員工作的怠慢，可能掩蓋了一些本應(yīng)上報的案例。在接種單位與被接種者主動溝通后，引導(dǎo)家長認(rèn)識預(yù)防接種有可能引發(fā)的不良反應(yīng)，規(guī)范了上報數(shù)據(jù)的質(zhì)量，減輕了醫(yī)務(wù)人員數(shù)據(jù)收集和整理的工作，同時監(jiān)測的靈敏度也大大提高了。

目前，中國的AEFI監(jiān)測系統(tǒng)還是一個相對封閉的系統(tǒng)，只能由疾控內(nèi)部人員填報，不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)集中在各級疾病控制中心，公眾和媒體難以獲取。彭向東呼吁，應(yīng)該開放這一上報系統(tǒng)。允許家長報告接種疫苗后的任何不良反應(yīng)的開放的監(jiān)測系統(tǒng)，可以給公眾一個直接反饋疫苗接種后的信息的重要渠道，讓人們感到接種后的反應(yīng)受到重視。而缺乏這樣的渠道，可能會導(dǎo)致有些信息被忽略或過濾掉，不能及時上報。

其中，美國的疫苗不良反應(yīng)上報系統(tǒng)（Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS）采用的就是開放的、被接種者網(wǎng)絡(luò)自報的監(jiān)測方式。醫(yī)生、工廠、接種者、接種者家屬都可以通過該系統(tǒng)報告報告不良反應(yīng)。

?美國VAERS的在線填報系統(tǒng)

中國是否可以借鑒美國的這一模式？不同專家持不同觀點。

中國醫(yī)療自媒體聯(lián)盟成員、疫苗專家陶黎納認(rèn)為建立這一系統(tǒng)是不可能的，需要大量的資源完成核實的工作。比如一些疫苗企業(yè)為了不正當(dāng)競爭，可能會炮制競爭對手的不良反應(yīng)。北京大學(xué)免疫學(xué)教授王月丹擔(dān)心，家長上報之類可能會摻雜一些與疫苗無關(guān)的因素，如將遺傳病誤認(rèn)為是疫苗的不良反應(yīng)。不過，彭向東認(rèn)為，這些擔(dān)憂，可以輔以一定的技術(shù)手段解決，比如上報人進(jìn)行身份證號、手機(jī)號等身份認(rèn)證，以排除重復(fù)報告；給上報人賬號密碼，在登錄后看到上報結(jié)果。這樣可以節(jié)省衛(wèi)生系統(tǒng)在填報上的人力消耗，安排更多的專業(yè)人力用于系統(tǒng)的維護(hù)和監(jiān)測分析。

“我覺得要信任家長，家長帶小孩子都很忙，沒事不會反復(fù)亂上報。如果有很多家長同時‘亂報’某一類的‘錯誤’信息，這背后可能就有值得重視和研究的科學(xué)問題?！?/p>

彭向東認(rèn)為，不應(yīng)該因為害怕家長亂報，舍棄開發(fā)一個開放的系統(tǒng)。美國的VAERS系統(tǒng)數(shù)據(jù)量很大，但據(jù)統(tǒng)計，主要的上報來源是疫苗生產(chǎn)商（37%）和醫(yī)療服務(wù)供應(yīng)者（36%），少量來自國家免疫計劃（10%）、被接種者（其父母或監(jiān)護(hù)人，7%）以及其他（10%）。一位美國疾控中心的工作人員認(rèn)為，所有的報告系統(tǒng)都會有錯報的可能性，重要的是如何分析解釋。監(jiān)測系統(tǒng)都很“貴”，但是有了這樣的系統(tǒng)，公眾有了抒發(fā)的渠道，不容易在媒體上制造恐慌。此外，美國的VAERS系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫會剔除個人隱私信息后予以公布，解決了信息的不透明以及數(shù)據(jù)利用率低的問題。

也有專家建議，僅有上報系統(tǒng)還不夠，還應(yīng)該有配合的分析。王月丹認(rèn)為：

“如果只是統(tǒng)計，對未來并沒有改進(jìn)的推動。還是應(yīng)該有國家層面的研究機(jī)構(gòu)對不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)和案例，做科學(xué)的分析。對每一個嚴(yán)重的疫苗不良反應(yīng)的病案，應(yīng)該有一個結(jié)論——無論基于我們的知識，能解釋多少?！?/p>

上述美國疾控中心的工作人員解釋他所了解的美國疫苗安全監(jiān)測情況：美國食品藥監(jiān)局在疫苗批準(zhǔn)上市前開始評價效果和安全性；評價會延續(xù)到上市后，因為在研究階段未發(fā)現(xiàn)的罕見不良事件在大量人群使用后有可能發(fā)生；同時藥監(jiān)局會對工廠繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)督，保證其嚴(yán)格執(zhí)行規(guī)章制度。

而美國疫苗上市后對不良反應(yīng)的監(jiān)測，則由幾個系統(tǒng)來監(jiān)控，一是上文提到的疫苗不良反應(yīng)上報系統(tǒng)（VAERS），每個人都可以通過該系統(tǒng)報告報告不良反應(yīng)，疾控和藥監(jiān)局的專家可以從該系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的信號，但不能做出鑒定論斷；二是快速免疫接種安全監(jiān)測系統(tǒng)（PRISM），主要是用州政府的免疫接種登記注冊數(shù)據(jù)，幫助分析罕見事件。此外疾控和幾個醫(yī)療機(jī)構(gòu)建了一個疫苗安全數(shù)據(jù)庫（Vaccine Safety Datalink，VSD），用來進(jìn)行一些研究，回答重要的疫苗安全性問題。這些系統(tǒng)相互補(bǔ)充、配合，政府可以更精確地分析免疫接種導(dǎo)致的風(fēng)險。

北歐的丹麥，在疫苗風(fēng)險監(jiān)測上也可以提供一些有益的借鑒。作為歐洲少有的擁有專門的疫苗監(jiān)測系統(tǒng)的國家，丹麥自2015 年11 月開始實施的免疫接種記錄強(qiáng)制登記制度，要求所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)?將每個人的免疫接種信息上報至接種登記系統(tǒng)（Danish Vaccination Register, DVR）。該系統(tǒng)與醫(yī)院信息系統(tǒng)聯(lián)網(wǎng)，可以供醫(yī)生和患者個人查詢因病就診情況。這樣可以較好地擺脫一方的主觀判斷，同時方便監(jiān)測系統(tǒng)對不良反應(yīng)案例的跟蹤。

陶黎納建議，將預(yù)防接種的信息和醫(yī)院就診的信息對接，還可以發(fā)現(xiàn)有價值的信號。

“比如觀察到打了疫苗以后，某個現(xiàn)象增加了20%。那是什么意思？發(fā)生這種情況，20%的可能性是歸功于疫苗，0.2除以現(xiàn)在現(xiàn)在的發(fā)生率1.2，就是1/6的概率。任何一個打了疫苗以后生這個病的人，其實只有1/6的概率，是疫苗引起的。”

陶黎納說，這些數(shù)據(jù)分析可以幫助專家在異常反應(yīng)上的鑒定。

彭向東認(rèn)為，歷次疫苗事件似乎總是會帶來巨大社會影響，根本原因在于忽視這些被風(fēng)險傷害的個體的生命和健康損失，本應(yīng)由全社會共同分擔(dān)的風(fēng)險成本，卻由發(fā)生風(fēng)險的個人和家庭承擔(dān)，是極不合理的。

“只有重視風(fēng)險的監(jiān)測，以及風(fēng)險發(fā)生者個體的承擔(dān)問題，才可能讓政府、衛(wèi)生部門和疫苗生產(chǎn)企業(yè)真正重視免疫安全?！?彭向東補(bǔ)充道，“當(dāng)在制度缺陷下，這些主體不需要承擔(dān)風(fēng)險成本，卻能夠獲得很大的利益時，免疫風(fēng)險無法得到真正重視?！?nbsp;

參考文獻(xiàn)：

1. Jiayao Lei, et al. Use of a new global indicator for vaccine safety surveillance and trends in adverse events following immunization reporting 2000-2015. Vaccine, March 2018, Pages 1577-1582.

2. ”全球預(yù)防接種副反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的建立與發(fā)展”，郭飚，《中國計劃免疫》2005年6月第11卷第3期。

3.“以百白破疫苗為例探討北京市朝陽區(qū)疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)主動監(jiān)測模式”，丁雪嬌等，《中國生物制品學(xué)雜志》2016年3月第29卷第3期。

4.“上海市疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的SWOT分析”，白慶瑞等，《中國疫苗和免疫》2016年8月第22卷第4期。

5.《全國疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測方案》，衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)管局，2010年6月，http://www.xjda.gov.cn/WS01/CL0290/14956.htm

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