2010-01-13 00:00   點擊次數：3119 關鍵詞： 毒性 副作用 新藥 測試

現在針對某種特定疾病藥物開發(fā)的方法五花八門，但是如何提高其療效減少其毒副作用卻是新藥開發(fā)的重要原則，所以在新藥開發(fā)之前，預測一種新藥的毒副作要是重要的。請大家各抒己見。（zoujun961，丁香園戰(zhàn)友）

在新藥開發(fā)前期的篩選過程中就要注意觀察動物模型的各種反應；掌握產生藥效劑量的大?。粚τ诨帲悍治銎淅砘再|，比如溶解度、溶出速率、油水分配系數等與吸收、分布、排泄有關的特性，以便初步推測其藥代特征；在某些情況下還可與已知構效關系的藥物進行比較，以推測其可能具有的藥理毒理作用。

在臨床前藥理毒理研究期間，尤其是藥代動力學結果來判斷其毒性靶器官，并在毒理研究中關注靶器官的病理學變化，同時結合其它藥理試驗來衡量對患者的效益與風險比。

此外，我認為在開發(fā)前期進行一些有目的的小規(guī)模藥理毒理預試驗有時會事半功倍，往往能發(fā)現一些有價值的線索。 （JJO，丁香園戰(zhàn)友）

在沒有做/或沒有條件做動物實驗前，對與現有化學物質構效關系相近的某類藥物的毒副反應的統計歸納，從而可以大致估計現有藥物可能的不良反應，適用于已知結構的物質。

對結構未知的中藥單方/復方制劑，本人認為可以從以下幾點著手：

1. 根據中醫(yī)理論，我如果沒理解錯的話，藥性都各有偏性，這種偏性就是“毒”。中藥治病的機理是以藥物的偏性（比如寒涼溫熱）來糾正機體的失衡，從而使人體機能達到平衡。一味中藥往往有多種藥理作用，即偏性。將它與其它藥物配伍后，只是取其某個方面的藥理作用，而其他方面的作用就成為了我們不希望看到的毒副反應。比如我們知道附子大熱，用在益腎靈顆粒有溫腎壯陽的功效，但同時對其它器官，比如心臟的也會有強烈作用，能引起心率加速/變緩，心臟驟停等不良反應。再比如種子類藥材含脂肪高，如果不是用來潤腸治療便秘的話，我們會發(fā)現大多有致瀉的副作用，——因此以中醫(yī)藥理論為指導，根據藥物（指中藥）的不同偏性，能大體推測中藥可能會產生的毒副反應。

2.充分分析利用各地的不良反應報告，同時多作文獻調研。通過已有資料預測現有藥物的可能的毒副反應，我們一般都會自覺或不自覺的這么去做的。當然，這些都只是預測，需要藥理毒理實驗印證。一切以數據說話。（huangkai8889，丁香園戰(zhàn)友）

新藥臨床前毒理實驗，我覺得先用大鼠等合適的實驗動物，先在清醒狀態(tài)下給藥，以獲得其清醒狀態(tài)下的最大耐受劑量，即最小中毒劑量，根據這個劑量判斷此新藥是否具有開發(fā)價值，這個應該屬于急性毒理的范圍。判斷毒性靶器官，就要測定該藥的藥代動力學各項指標，以及不同時間點各個器官采血的藥物含量情況，可結合高效液相測定具體數值。（summerfly，丁香園戰(zhàn)友）

預測不如預試，首先要重視小動物急毒預試，通常只觀察動物的致死情況。如在急毒中加測動物重要臟器病檢（心、肝、肺、腎）、臟器系數（心、肝、肺、腎、脾、胸腺），就可獲得許多重要信息。一般觀察對作用于中樞的藥極有幫助，這都是急毒試驗中可撿來的指標）。如加測小鼠心血圖、大鼠血壓，可獲得對心血管系統的大部分毒性反應信息。急毒中如動物急性死亡（數小時內），一般涉及到中樞作用、心血管作用和對呼吸系統的影響，如動物死亡在24 h以上時、肝腎毒性的可能性較大。（wyj，丁香園準中級站友）

利用現代生命科學技術和計算機、信息學和毒理學的新進展，研究三致試驗、反復給藥動物一般毒性試驗、生殖毒性試驗的新方法和新模型，建立符合國際規(guī)范的器官、組織病理評價系統；研究適合國際上近年來出現的新型藥物如基因治療、轉基因藥物的臨床前安全評價模型和方法；研究毒代動力學關鍵技術，跟蹤國際毒代動力學前沿新技術，完善一類新藥的臨床前安全評價。以上措施將預測和降低新藥的毒副作用。（zhaohj2001，丁香園準中級站友）

關于藥物藥物的毒副作用，從我自己理解的角度談一談：首先，每一種藥物的研究和開發(fā)都應進行安全性試驗，也就是我們的藥品冊管理辦法上所說的四期臨床試驗的第一期試驗。此期臨床試驗對于一種新藥至關重要，尤其是一類新藥。

其次，在新藥開發(fā)的監(jiān)測期是非常重要的，也就是每一種新藥在應用的過程中都有三到五年的監(jiān)測期，看是不是對病人有什么別的不良反應。

最后，對于動物的模型研究也是很重要，但對于主要藥效學比較研究的比較多。（lshr2003，丁香園戰(zhàn)友）

一篇較全面的綜述，請諸位共賞：

Assessing the Potential Toxicity of New Pharmaceuticals，Dale E. Johnson* and Grushenka H.I. Wolfgang，ddplatform LLC 6027 Christie Ave. Emeryville, CA 94608, USA

Abstract: Optimizing chemical structures to create potentially safe drugs during discovery and early development relies on a combination of predictive algorithms, screening, formal toxicology studies, and early clinical trials. Early in the process three critical questions emerge that must be answered by a detailed “profiling” approach. These questions are: 1) is there a correlation between the chemical structure and potential toxicity that can be used to optimize structures of lead compounds, 2) can specific markers of potential toxicity can be identified early and used as mechanistic decision-making screens, and 3) will exposures (plasma levels) in animal studies correlate with exposures encountered in the clinic thereby providing “coverage” for safety? Depending on the therapeutic class of compounds being considered and the level of knowledge available, feedback loops of information can be established to guide the development process.

the potential toxicity of new pharmaceuticals.pdf

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