2010-01-13 00:00   點(diǎn)擊次數(shù)：3119 關(guān)鍵詞： 毒性 副作用 新藥 測(cè)試

現(xiàn)在針對(duì)某種特定疾病藥物開(kāi)發(fā)的方法五花八門(mén)，但是如何提高其療效減少其毒副作用卻是新藥開(kāi)發(fā)的重要原則，所以在新藥開(kāi)發(fā)之前，預(yù)測(cè)一種新藥的毒副作要是重要的。請(qǐng)大家各抒己見(jiàn)。（zoujun961，丁香園戰(zhàn)友）

在新藥開(kāi)發(fā)前期的篩選過(guò)程中就要注意觀察動(dòng)物模型的各種反應(yīng)；掌握產(chǎn)生藥效劑量的大??；對(duì)于化藥：分析其理化性質(zhì)，比如溶解度、溶出速率、油水分配系數(shù)等與吸收、分布、排泄有關(guān)的特性，以便初步推測(cè)其藥代特征；在某些情況下還可與已知構(gòu)效關(guān)系的藥物進(jìn)行比較，以推測(cè)其可能具有的藥理毒理作用。

在臨床前藥理毒理研究期間，尤其是藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果來(lái)判斷其毒性靶器官，并在毒理研究中關(guān)注靶器官的病理學(xué)變化，同時(shí)結(jié)合其它藥理試驗(yàn)來(lái)衡量對(duì)患者的效益與風(fēng)險(xiǎn)比。

此外，我認(rèn)為在開(kāi)發(fā)前期進(jìn)行一些有目的的小規(guī)模藥理毒理預(yù)試驗(yàn)有時(shí)會(huì)事半功倍，往往能發(fā)現(xiàn)一些有價(jià)值的線索。 （JJO，丁香園戰(zhàn)友）

在沒(méi)有做/或沒(méi)有條件做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)前，對(duì)與現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)構(gòu)效關(guān)系相近的某類(lèi)藥物的毒副反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)歸納，從而可以大致估計(jì)現(xiàn)有藥物可能的不良反應(yīng)，適用于已知結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。

對(duì)結(jié)構(gòu)未知的中藥單方/復(fù)方制劑，本人認(rèn)為可以從以下幾點(diǎn)著手：

1. 根據(jù)中醫(yī)理論，我如果沒(méi)理解錯(cuò)的話，藥性都各有偏性，這種偏性就是“毒”。中藥治病的機(jī)理是以藥物的偏性（比如寒涼溫?zé)幔﹣?lái)糾正機(jī)體的失衡，從而使人體機(jī)能達(dá)到平衡。一味中藥往往有多種藥理作用，即偏性。將它與其它藥物配伍后，只是取其某個(gè)方面的藥理作用，而其他方面的作用就成為了我們不希望看到的毒副反應(yīng)。比如我們知道附子大熱，用在益腎靈顆粒有溫腎壯陽(yáng)的功效，但同時(shí)對(duì)其它器官，比如心臟的也會(huì)有強(qiáng)烈作用，能引起心率加速/變緩，心臟驟停等不良反應(yīng)。再比如種子類(lèi)藥材含脂肪高，如果不是用來(lái)潤(rùn)腸治療便秘的話，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)大多有致瀉的副作用，——因此以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，根據(jù)藥物（指中藥）的不同偏性，能大體推測(cè)中藥可能會(huì)產(chǎn)生的毒副反應(yīng)。

2.充分分析利用各地的不良反應(yīng)報(bào)告，同時(shí)多作文獻(xiàn)調(diào)研。通過(guò)已有資料預(yù)測(cè)現(xiàn)有藥物的可能的毒副反應(yīng)，我們一般都會(huì)自覺(jué)或不自覺(jué)的這么去做的。當(dāng)然，這些都只是預(yù)測(cè)，需要藥理毒理實(shí)驗(yàn)印證。一切以數(shù)據(jù)說(shuō)話。（huangkai8889，丁香園戰(zhàn)友）

新藥臨床前毒理實(shí)驗(yàn)，我覺(jué)得先用大鼠等合適的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，先在清醒狀態(tài)下給藥，以獲得其清醒狀態(tài)下的最大耐受劑量，即最小中毒劑量，根據(jù)這個(gè)劑量判斷此新藥是否具有開(kāi)發(fā)價(jià)值，這個(gè)應(yīng)該屬于急性毒理的范圍。判斷毒性靶器官，就要測(cè)定該藥的藥代動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)，以及不同時(shí)間點(diǎn)各個(gè)器官采血的藥物含量情況，可結(jié)合高效液相測(cè)定具體數(shù)值。（summerfly，丁香園戰(zhàn)友）

預(yù)測(cè)不如預(yù)試，首先要重視小動(dòng)物急毒預(yù)試，通常只觀察動(dòng)物的致死情況。如在急毒中加測(cè)動(dòng)物重要臟器病檢（心、肝、肺、腎）、臟器系數(shù)（心、肝、肺、腎、脾、胸腺），就可獲得許多重要信息。一般觀察對(duì)作用于中樞的藥極有幫助，這都是急毒試驗(yàn)中可撿來(lái)的指標(biāo)）。如加測(cè)小鼠心血圖、大鼠血壓，可獲得對(duì)心血管系統(tǒng)的大部分毒性反應(yīng)信息。急毒中如動(dòng)物急性死亡（數(shù)小時(shí)內(nèi)），一般涉及到中樞作用、心血管作用和對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響，如動(dòng)物死亡在24 h以上時(shí)、肝腎毒性的可能性較大。（wyj，丁香園準(zhǔn)中級(jí)站友）

利用現(xiàn)代生命科學(xué)技術(shù)和計(jì)算機(jī)、信息學(xué)和毒理學(xué)的新進(jìn)展，研究三致試驗(yàn)、反復(fù)給藥動(dòng)物一般毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)的新方法和新模型，建立符合國(guó)際規(guī)范的器官、組織病理評(píng)價(jià)系統(tǒng)；研究適合國(guó)際上近年來(lái)出現(xiàn)的新型藥物如基因治療、轉(zhuǎn)基因藥物的臨床前安全評(píng)價(jià)模型和方法；研究毒代動(dòng)力學(xué)關(guān)鍵技術(shù)，跟蹤國(guó)際毒代動(dòng)力學(xué)前沿新技術(shù)，完善一類(lèi)新藥的臨床前安全評(píng)價(jià)。以上措施將預(yù)測(cè)和降低新藥的毒副作用。（zhaohj2001，丁香園準(zhǔn)中級(jí)站友）

關(guān)于藥物藥物的毒副作用，從我自己理解的角度談一談：首先，每一種藥物的研究和開(kāi)發(fā)都應(yīng)進(jìn)行安全性試驗(yàn)，也就是我們的藥品冊(cè)管理辦法上所說(shuō)的四期臨床試驗(yàn)的第一期試驗(yàn)。此期臨床試驗(yàn)對(duì)于一種新藥至關(guān)重要，尤其是一類(lèi)新藥。

其次，在新藥開(kāi)發(fā)的監(jiān)測(cè)期是非常重要的，也就是每一種新藥在應(yīng)用的過(guò)程中都有三到五年的監(jiān)測(cè)期，看是不是對(duì)病人有什么別的不良反應(yīng)。

最后，對(duì)于動(dòng)物的模型研究也是很重要，但對(duì)于主要藥效學(xué)比較研究的比較多。（lshr2003，丁香園戰(zhàn)友）

一篇較全面的綜述，請(qǐng)諸位共賞：

Assessing the Potential Toxicity of New Pharmaceuticals，Dale E. Johnson* and Grushenka H.I. Wolfgang，ddplatform LLC 6027 Christie Ave. Emeryville, CA 94608, USA

Abstract: Optimizing chemical structures to create potentially safe drugs during discovery and early development relies on a combination of predictive algorithms, screening, formal toxicology studies, and early clinical trials. Early in the process three critical questions emerge that must be answered by a detailed “profiling” approach. These questions are: 1) is there a correlation between the chemical structure and potential toxicity that can be used to optimize structures of lead compounds, 2) can specific markers of potential toxicity can be identified early and used as mechanistic decision-making screens, and 3) will exposures (plasma levels) in animal studies correlate with exposures encountered in the clinic thereby providing “coverage” for safety? Depending on the therapeutic class of compounds being considered and the level of knowledge available, feedback loops of information can be established to guide the development process.

the potential toxicity of new pharmaceuticals.pdf

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