藥品安全事件引發(fā)的法律糾紛，正在引起全球關注。
近日，法國巴黎上訴法院維持對法國制藥巨頭施維雅“嚴重欺詐罪”與“過失殺人罪”的判決，并對其處以總計超4.3億歐元（約合33.6億元人民幣）的罰款。對此，施維雅表示，計劃向最高法院上訴1。
據(jù)悉，這家藥企的糖尿病藥物Mediator（美蒂拓、benfluorex）曾經被濫用作減肥藥，其主要成分為苯氟雷司，存在使患者心臟瓣膜增厚的致死風險。銷售的33年間導致至少500人死亡。相比于運動和節(jié)食，美蒂拓因能更輕松地達到減肥效果而備受大眾喜愛。但是這種未經過嚴格臨床試驗，將具有抑制食欲效果的糖尿病藥物當作減肥藥的超適應癥用藥是十分危險的。法院表示，該藥會帶給患者致命傷害，已經導致數(shù)百人死亡。降糖藥美蒂拓超適應癥用藥用做減肥后致數(shù)百人死亡的案件判決結果一經公布，引發(fā)大眾熱議。藥物安全性和不良反應問題再次擺在藥物研發(fā)者面前，同時也給當下研發(fā)火熱減肥藥物市場賽道敲響了警鐘。
超適應癥使用引發(fā)風險施維雅是否“故意隱瞞”？美蒂拓是施維雅研發(fā)的一款針對超重糖尿病患者降糖的藥物，該藥物于1976年獲批上市，一開始用于脂代謝異常和糖尿病患者的降糖，因具有抑制食欲的效果，后來被廣泛用于抑制食欲來達到非糖尿病患者減肥的目的。法國政府在藥物上市33年后的2009年，將其列入禁售藥物名單，原因是它可能引起心肺功能受損，甚至危及生命。在此之前，西班牙和意大利已禁售該藥。美蒂拓被發(fā)現(xiàn)可致人心臟出問題并導致死亡，來自法國布魯斯特醫(yī)院的Irène Frachon醫(yī)生，她從2007年開始研究美蒂拓對人體的危害。2010年初，F(xiàn)rachon向法國健康產品衛(wèi)生安全局對該藥的危險性提出警告2。美蒂拓的安全性問題引爆了人們的用藥顧慮。當時，施維雅回應爭議，任何藥物均會有副作用，所謂服用美蒂拓減肥藥而死亡的人數(shù)，只是夸張的推論而已，并無法核實。2010年，法國健康產品衛(wèi)生安全局（AFSSAPS）披露，美蒂拓自1975年推出至2009年11月，34年間約有30萬人使用過這種藥物，導致500人死亡。一些專家認為實際死亡人數(shù)為2100人。另有3500人由于服用此藥導致嚴重心臟疾病。該事件的爭議點在于，施維雅公司是否在知曉藥物有極大副作用的情況下，繼續(xù)售賣藥物攫取不菲利潤？
法國調查人員認為，施維雅公司多年來故意隱瞞了這款藥物構成的風險。首例與該藥物相關的心臟病病例在1999年就已發(fā)出報告，比該藥物最終撤回早了十年。但施維雅公司方面辯稱，企業(yè)直至2009年才知道Mediator帶給消費者的危險，而且從未宣稱Mediator是減肥藥。2010年，法國國家健康保險基金的一項研究估計，使用美蒂拓藥物的糖尿病患者患有心臟瓣膜病的概率，比其他患者多四倍。一些幸存者表示，他們把這款藥當成減肥藥服用后，被迫接受了心臟移植手術。原告斯特凡妮表示：“有人說這款藥非常棒，我用藥第一個月減重10公斤。”她服用Mediator3年，2009年確診心臟病。2021年3月29日，法國巴黎刑事法院判處裁定施維雅過失殺人、嚴重欺騙、非故意傷害罪名，繳納罰款270萬歐元（約2088萬元）。該公司前副董事長Jean-Philippe Seta被判處4年監(jiān)禁，緩期執(zhí)行。此外，法國藥品監(jiān)管機構ANSM因監(jiān)管不力而被罰款30多萬歐元（約231萬元）3。該法院表示，施維雅公司把利益放在患者權益之上，允許一款糖尿病藥物被廣泛、不負責任地用作減肥處方藥，而藥物本身會帶給患者傷害。施維雅公司并不認同此判決結果，提起上訴。2023年12月20日，法國巴黎上訴法院維持對施維雅“嚴重欺詐罪”與“過失殺人罪”的判決，并對其處以總計超4.3億歐元的罰款。此外，這次法院維持對Jean-Philippe Seta的4年緩刑判決，并表示其中一年必須“軟禁”1。收到判決結果后，施維雅公司表示，一審判決后已經支付的對受害者的賠償。此外，本次定罪在一定程度上與一審法官作出的判決相矛盾，計劃向最高法院提起上訴?。
多款減肥藥退市安全性始終是“關卡”藥物安全問題曾導致多款減肥藥退市。20世紀70年代，被作為減肥藥銷售的安非他命開始被嚴格監(jiān)管。此后，食欲抑制劑Phen-Fen、麻黃堿、大麻素受體CB1拮抗劑利莫那班等減肥藥也因會增加心臟瓣膜損傷、猝死、抑郁等風險而被要求退市。賽諾菲用于心血管與控制體重的明星藥物Acomplia，其上市僅兩年后就在歐洲退市。2007年，F(xiàn)DA以Acomplia容易誘發(fā)精神抑郁和自殺行為拒絕其在美國的上市申請。2008年，法國AFSSAPS因6人在服用該藥后因精神抑郁而自殺身亡，認為Acomplia具有誘發(fā)自殺行為的危險性，下令停止Acomplia在法國的臨床試驗。在Mediator退市的第二年，減肥藥西布曲明因被證實具有增加患者心血管病的風險而被歐美監(jiān)管機構要求退市。此前，西布曲明在中國獲得批號的產品有曲美、澳曲輕、可秀等。2012年，Arena公司的5-羥色胺 2C 受體激動劑氯卡色林（ lorcaserin）作為減肥藥獲批上市，但后來氯卡色林被發(fā)現(xiàn)有致癌的風險，在2020年撤出了美國市場?！壳皽p肥藥市場上還存在的獲批減肥藥屈指可數(shù)。包括羅氏和GSK的脂肪酶抑制劑orlistat（奧利司他）、Vivus的復方減肥藥 Qsymia（ 含苯丁胺和托吡酯的緩釋劑）、Orexigen公司的Contrave（安非他酮/納曲酮）和禮來、諾和諾德的GLP-1系列產品，替爾泊肽、利拉魯肽、司美格魯肽等。國內方面，2023年7月，華東醫(yī)藥宣布旗下用于減重的利拉魯肽注射液獲批上市，在此之前國內獲批用于減肥的藥物只有奧利司他一種。與此同時，今年6月，GLP-1系列產品中最火的藥物司美格魯肽，在中國提交減肥適應癥申請。
這些藥物雖都有較好的減重效果，但均存在一定的副作用，不規(guī)范、不合理使用帶來的風險不容忽視。奧利司他除了會引起胃腸道疾病外，由于抑制人體對脂肪的吸收，食物中的脂溶性維生素的吸收也同樣被抑制，而長期缺乏脂溶性維生素容易導致組織生長發(fā)育不良、微量元素吸收少等問題。GLP-1藥物副作用主要集中在胃腸道不良反應，包括惡心、嘔吐、腹瀉等。梳理了近幾年FDA不良事件報告，其中有關司美格魯肽、利拉魯肽等GLP-1受體激動劑藥品，被披露有腸梗阻、低血糖、膽囊炎、藥物性肝損傷、糖尿病酮癥酸中毒等風險。
除了上述問題，目前市面上的“減肥藥”還有抑郁、自殺、致癌等風險。2023年7月11日，歐洲藥品管理局（EMA）公告稱，目前收到150個關于此類藥物的自殘自殺病例報告，將對諾和諾德公司旗下司美格魯肽等三款產品展開調查。前文提到的納曲酮Contrave、芬特明和托吡酯緩釋膠囊Qsymia也被標注有自殺行為或傾向增加的警告。
國家藥監(jiān)局2013年至今多次發(fā)布了有關GLP-1受體激動劑的藥物警訊；加拿大警告與艾塞那肽相關的胰腺癌風險；今年下半年，英國、美國、比利時等國家為防止藥物濫用，也先后發(fā)表聲明限制使用司美格魯肽。對于研發(fā)減肥藥的企業(yè)來說，安全性是需要攻克的重要“關卡”。
參考資料：
1.Court reverses Servier verdict on Mediator, ?orders payment of €430M2.Mammoth French trial begins for drugmaker, regulator in Mediator scandal3.Servier found guilty of fraud, manslaughter in long-running case over deadly weight-loss pill4.SERVIER：Mediator trial
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