不胖的人總想吃減肥藥——減肥界的一大迷思。這個(gè)迷思全名叫“所有人都想減肥”，它帶動(dòng)了減肥藥市場(chǎng)“神藥”屢禁不止、一山更比一山高的“新浪潮”。

2000年左右，第一波“神藥”進(jìn)入中國(guó)，主要是來(lái)自雅培和基因泰克兩家公司的西布曲明、奧利司他。鞏俐等明星相繼為西布曲明代言，當(dāng)時(shí)，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)有曲美、奧曲星、曲婷、諾美婷等十幾個(gè)西布曲明品牌。此后10年內(nèi)，減肥藥領(lǐng)域無(wú)人能與其爭(zhēng)雄。

2010年，西布曲明因嚴(yán)重的肝功能異常等副作用在世界范圍內(nèi)成為減肥“禁藥”。奧利司他也因副作用警示、失去非處方藥市場(chǎng)等原因，原研藥企羅氏公司退出中國(guó)市場(chǎng)。此后，奧利司他的仿制藥便成為國(guó)內(nèi)唯一獲批的減肥藥，不過(guò)藥效并不理想，因此假藥、禁藥便在這10年內(nèi)橫掃了減肥消費(fèi)市場(chǎng)；甚至于西布曲明在今年10月被郭美美冠以“減肥糖”名號(hào)非法吸金。

對(duì)比海外，2011年后，糖尿病藥物GLP-1利拉魯肽逐漸衍生為主流減肥產(chǎn)品。2021年，索馬魯肽成為一款真正革命性的產(chǎn)品——它實(shí)現(xiàn)了每周服用1次、68周減重近20%的效果，被認(rèn)為是人類首次以藥物達(dá)到與外科手術(shù)相同的減肥效果。

日前，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布《體重控制藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，打開(kāi)了減肥藥物研發(fā)審批長(zhǎng)期未“撕開(kāi)”的包裝封條。與此同時(shí)，多家仿制藥和創(chuàng)新藥企業(yè)均宣布投入研發(fā)。自去年起，包括恒瑞在內(nèi)的多家藥企都展開(kāi)GLP-1受體靶點(diǎn)相關(guān)減肥藥物的研發(fā)。

這個(gè)長(zhǎng)達(dá)20年未有顯著進(jìn)展的領(lǐng)域，似乎開(kāi)始出現(xiàn)星火燎原的跡象。

宿命：從“神藥”到“禁藥” 

“我國(guó)首款減肥藥“西布曲明”的上市-被禁，恰是減肥藥前世今生的縮影?！?/p>

——減肥藥的第一個(gè)10年

據(jù)曲美的國(guó)產(chǎn)廠商太極集團(tuán)官網(wǎng)數(shù)據(jù)，從2000年上市至2010年退市，曲美10年來(lái)銷售額已突破50億元。然而，如此廣泛覆蓋、頂著減肥神藥招牌的明星產(chǎn)品，卻是裹著糖衣的“毒藥”。

2010年，歐洲藥品管理局發(fā)現(xiàn)大約17例死亡案例，疑似與“西布曲明”有關(guān)，其中6例為死于心臟問(wèn)題，另還有1100多例患者服藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2010年10月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織評(píng)估工作，認(rèn)為“西布曲明”停藥后體重減輕持續(xù)效果較差，且增加嚴(yán)重心血管風(fēng)險(xiǎn)，減肥治療風(fēng)險(xiǎn)較大。當(dāng)年，該藥物在全球各地遭退市。

減肥藥退市并非“西布曲明”一款的命運(yùn)。除了雅培的西布曲明，還有惠氏公司的芬氟拉明和右芬氟拉明在1997年退市、賽諾菲的利莫那班于2008年退市、Servier公司的苯氟雷司于 2009年退市。最近一例，是2020年退市的氯卡色林。

然而，此退市非彼退市，面對(duì)2010年后減肥無(wú)藥可用的局面，售賣減肥假藥、禁藥成為另一條出路。這些“退市”藥物，不少都被微商改頭換面為“減肥糖”——當(dāng)女巫問(wèn)“是否用你的健康換取外貌”之時(shí)？不少女性會(huì)選擇“我愿意”。

“白幼瘦”審美大行其道之際，減肥神藥永不過(guò)時(shí)。

今年10月，“初代網(wǎng)紅”郭美美因銷售含有西布曲明的“減肥糖”，被上海鐵路運(yùn)輸法院以銷售有毒、有害食品罪判處有期徒刑兩年六個(gè)月，并處罰金 20 萬(wàn)元。

減肥“神藥”行業(yè)確實(shí)是暴利行業(yè)。郭美美案不是個(gè)例，因售賣摻雜西布曲明的“減肥糖”“減肥巧克力”等違禁藥物被抓的事件，頻繁出現(xiàn)——郭美美賣的減肥糖，上游生產(chǎn)商成本最低一粒八毛錢，層層加碼，到顧客手里賣69元一粒，彼此相差86倍有余。

根據(jù)SFDA南方所數(shù)據(jù)，2009年，國(guó)內(nèi)減肥藥市場(chǎng)規(guī)模為10.9億元，而曲美單品種銷售額達(dá)到8.97億元，年均市場(chǎng)占有率達(dá)76.3%；2010年后，這一市場(chǎng)規(guī)模幾乎歸零，供需極度不平衡下，“神藥-禁藥”的循環(huán)就不難理解。

細(xì)心讀者會(huì)發(fā)現(xiàn)，奧利司他并未退市。它在哪？它作為唯二獲批引入的減肥藥物，減肥效果最差，彌補(bǔ)不了西布曲明退市造成的“真空”。2020年前，在美國(guó)FDA批準(zhǔn)的5款肥胖癥長(zhǎng)期治療藥物中，芬特明托吡酯復(fù)方制劑減重效果最顯著，奧利司他減重效果最弱。

且?jiàn)W利司他也并不意味著絕對(duì)安全。FDA在2010年5月曾發(fā)布警告稱“使用奧利司他可能引起罕見(jiàn)但嚴(yán)重的肝損害風(fēng)險(xiǎn)?！悲B加羅氏剝離非處方藥市場(chǎng)等因素，其奧利司他產(chǎn)品“賽尼可”在中國(guó)的銷售逐漸下滑。2010年，羅氏的奧利司他產(chǎn)品“賽尼可”3.37億元的銷售額水平，還不到2002年上市初期7.63億元的一半。

最終，奧利司他也隨著原研藥企退出，一度從我國(guó)減肥藥市場(chǎng)上消失。減肥藥“神藥”沒(méi)落的宿命由此落定。

今年，距2010中國(guó)減肥藥分水嶺之年，又過(guò)去了10年有余，真正的減肥神藥在哪里，減肥藥為何如此難產(chǎn)？我國(guó)2.2億肥胖人群及其更廣大有減肥需求的人群，仍在呼喚一款靠譜的減肥藥。

國(guó)外新藥花開(kāi)5朵，國(guó)內(nèi)20年暫表一枝

2011至2020近10年間，減肥藥墻外開(kāi)花。美國(guó)目前尚存5款減肥藥物，其中，中樞靶點(diǎn)減肥藥占一半，而GLP-1受體靶點(diǎn)的利拉魯肽、索馬魯肽已呈現(xiàn)出勃發(fā)之勢(shì)。諾和諾德的利拉魯肽2019年銷售額在全球減重藥物銷售額的占比中已超過(guò)五成。

國(guó)內(nèi)仍然未有新藥獲批，因安全性堪憂。重慶植恩的奧利司他仿制藥“雅塑”因先發(fā)優(yōu)勢(shì)，占據(jù)了國(guó)內(nèi)減肥藥市場(chǎng)的半壁江山。

——減肥藥的第二個(gè)10年

2021年6月5日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了丹麥諾和諾德公司開(kāi)發(fā)的索馬魯肽上市銷售。這是2014年以來(lái)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首款肥胖癥藥物。

這款減肥藥效是革命性的。浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院教授王立銘稱，“以往上市的減肥藥，大多只能減5%的體重，副作用大、效果連續(xù)性差。索馬魯肽則可在68周內(nèi)實(shí)現(xiàn)接近20%的減肥效果”。

這一數(shù)據(jù)來(lái)自2021年2月10日國(guó)際一流醫(yī)學(xué)期刊《 新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》發(fā)表的一篇論文。一次全球規(guī)模的臨床試驗(yàn)中，16個(gè)國(guó)家的1961人，使用索馬魯肽之后，平均體重減輕了15.3公斤。大約四分之三的人體重減輕10%以上，而超過(guò)三分之一的人減輕20%以上。

實(shí)際上，索馬魯肽最早在2017年就被批準(zhǔn)用于2型糖尿病的治療，是治療糖尿病重要藥物的利拉魯肽“升級(jí)版”。但在減肥藥領(lǐng)域，作為一款新藥，20%能否真正實(shí)現(xiàn)仍有待時(shí)間驗(yàn)證。

至此，2011～2020第二個(gè)10年內(nèi)，海外減肥藥的格局基本落定。上半場(chǎng)以中樞靶點(diǎn)藥物為主，下半場(chǎng)則以GLP-1受體靶點(diǎn)、由血糖控制療法衍生而來(lái)的藥物為主。

上半程，中樞靶點(diǎn)藥物，是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體為靶點(diǎn)，通過(guò)靶向大腦中的神經(jīng)回路來(lái)抑制食欲或者增加飽腹感來(lái)起作用的。目前，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的能夠長(zhǎng)期使用的減肥藥都是這類。

下半程藥物，與天然人胰高血糖素樣肽-1高度相似。GLP-1受體激動(dòng)劑作為新型減肥藥物，可以調(diào)節(jié)患者胃口，通過(guò)減少食物攝入來(lái)降低體重。其良好的減重效果和安全性優(yōu)勢(shì)，日益受到關(guān)注。

2014年12 月，長(zhǎng)期用于糖尿病治療的一款藥物利拉魯肽以商品名Saxenda獲得FDA減肥藥上市許可。據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2020 年，利拉魯肽銷售額已達(dá)8.6億美元。

根據(jù)諾和諾德2019年年報(bào)數(shù)據(jù)，在國(guó)外已獲批減重適應(yīng)癥的GLP-1利拉魯肽2019年銷售額約9億美元，占全球減重藥物銷售額的56%。2020 年銷售額已達(dá)8.59億美元。且未來(lái)，性能更佳、安全性更好的索馬魯肽，或許將超越它。

在海外利拉魯肽盛行之際，無(wú)論哪半程，中國(guó)減肥藥市場(chǎng)一直都僅余奧利司他一顆“獨(dú)苗”。

近年來(lái)，奧利司他制劑在國(guó)內(nèi)銷量連年上漲。2017年、2018 年、2019年的銷售增長(zhǎng)率分別為13.2%、104.5%、95.8%，預(yù)計(jì)2021年中國(guó)市場(chǎng)奧利司他制劑銷售規(guī)模將達(dá)到20億元。其中，2011年4月重慶植恩的奧利司他仿制藥“雅塑”，已占其中半壁江山。

在國(guó)外，奧利司他已經(jīng)日漸式微，據(jù)統(tǒng)計(jì)，奧利司他制劑2019年全球市場(chǎng)銷售規(guī)模僅30億元，而諾和諾德生產(chǎn)用于減肥的利拉魯肽2019年銷售額則達(dá)到58億人民幣——銷量接近奧利司他的2倍。

中國(guó)減肥藥一直未有新藥獲批，很大程度上要?dú)w咎到減肥藥安全性問(wèn)題上。而奧司利他屬外周靶點(diǎn)減肥藥，較中樞靶點(diǎn)減肥藥更安全，效果也差。

不過(guò)，雖然利拉魯肽在國(guó)內(nèi)并未獲批用于減肥，但在2020年7月10日廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布的最新版《超說(shuō)明書(shū)用藥目錄》中，已包含利拉魯肽用于超重/肥胖治療的描述。

下一個(gè)10年，新藥研發(fā)風(fēng)口已至？

2020年退市的氯卡色林（Belviq），或標(biāo)志著中樞靶點(diǎn)減肥藥，行至終點(diǎn)。GLP-1受體靶點(diǎn)，正在成為減肥藥主流方向，帶動(dòng)新一波新藥研發(fā)的高潮。

減肥藥研發(fā)指導(dǎo)來(lái)了，那么，減肥藥研發(fā)的風(fēng)口到了嗎？

——減肥藥的未來(lái)

國(guó)內(nèi)藥企有新動(dòng)作，不少企業(yè)在開(kāi)發(fā)藥物的體重控制適應(yīng)癥。

據(jù)丁香園Insight數(shù)據(jù)顯示，僅在奧利司他、利拉魯肽、索馬魯肽這三種藥物上，就有包括海正藥業(yè)、華東醫(yī)藥、上海仁會(huì)生物、愛(ài)美客、麗珠集團(tuán)、華東醫(yī)藥等在內(nèi)的超40家企業(yè)在布局。

其中，奧利司他在國(guó)內(nèi)的注冊(cè)批文達(dá)15個(gè)。

值得注意的是，GLP-1受體靶點(diǎn)減肥藥正在被重視。在利拉魯肽、索馬魯肽之后，GLP-1 受體靶點(diǎn)成為當(dāng)下減肥藥的新趨勢(shì)。在國(guó)內(nèi)，進(jìn)入臨床研究階段GLP-1 受體激動(dòng)劑肥胖癥產(chǎn)品管線，具體情況如下：

據(jù)證券時(shí)報(bào)記者統(tǒng)計(jì)，截止11月下旬，除了5個(gè)Ⅲ期臨床階段的GLP-1類藥物，國(guó)內(nèi)還有13家藥企的14款肥胖癥藥物取得了臨床批件。

GLP-1藥物正在迎來(lái)一次新變革?！拔覀€(gè)人覺(jué)得，長(zhǎng)久停滯不前、甚至還出了不少丑聞的肥胖癥領(lǐng)域，可能要迎來(lái)一次真正的革命了”。王立銘稱，“GLP-1藥物在更一般的意義上，還可以看成是人類找到人體當(dāng)中原有的食欲抑制因子，加以改造之后做成藥物用來(lái)治療肥胖癥?！?/p>

他認(rèn)為，未來(lái)如果有人能開(kāi)發(fā)一種藥物直接抑制GPR75的功能，很可能會(huì)是非常有效而且比較安全的減肥藥。

在GLP-1受體靶點(diǎn)之外，一些國(guó)內(nèi)藥企也在探索新的方向。日前，一家進(jìn)行first in class多肽藥物研發(fā)的初創(chuàng)藥企中科新進(jìn)，稱已驗(yàn)證了所預(yù)測(cè)的一種新的功能多肽的激素性質(zhì)及其生物學(xué)功能，該該多肽激素可幫助減肥藥物研發(fā)。中科新進(jìn)天使輪領(lǐng)投方澳銀資本的投拓總監(jiān)薛臻昊向《財(cái)健道》表示，“中科新進(jìn)正在研發(fā)的這款減肥創(chuàng)新藥，在藥物效果上，也是直接對(duì)標(biāo)索馬魯肽。”GLP-1正是腸道細(xì)胞分泌的一種多肽類激素。

薛臻昊認(rèn)為，“相較于腫瘤藥物等熱門領(lǐng)域，減肥藥賽道仍然屬于小眾。進(jìn)行創(chuàng)新藥物研發(fā)的項(xiàng)目仍然非常少見(jiàn)。技術(shù)指導(dǎo)的鼓勵(lì)政策將有助于引導(dǎo)減肥藥研發(fā)?！?/p>

當(dāng)然，政策也在瞄準(zhǔn)減重等藥物研發(fā)的冷門領(lǐng)域，缺醫(yī)少藥的局面或?qū)⒏淖儭?/p>

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心蘇嫻等此前在《中國(guó)食品藥品監(jiān)管》雜志撰文稱，藥審中心已經(jīng)針對(duì)個(gè)別研發(fā)過(guò)熱的領(lǐng)域著手引導(dǎo)企業(yè)理性開(kāi)發(fā)，將有限的審評(píng)資源用在具有明顯臨床價(jià)值的創(chuàng)新藥物和急需藥物上。

引導(dǎo)新藥差異性研發(fā)，是藥品審評(píng)中心下一步的重要工作方向。

12月8日，CDE發(fā)布《體重控制藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)我國(guó)在研的針對(duì)單純性肥胖的體重控制創(chuàng)新藥提出建議，鼓勵(lì)和推動(dòng)體重控制藥物研發(fā)，規(guī)范臨床研究設(shè)計(jì)和相關(guān)技術(shù)要求。在次之前，CDE公開(kāi)征求《利拉魯肽用于體重管理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》的意見(jiàn)。

可實(shí)現(xiàn)接近20%的減肥效果的索馬魯肽，只是一個(gè)開(kāi)始。

尾聲

肥胖是一種慢性病，但減肥不僅僅是治病。減肥本身，已成為全社會(huì)的審美焦慮的狂熱癥。是否人人都需要減肥？

——減肥藥真正的癥結(jié)

2020 年僅我國(guó)肥胖人口已達(dá)2.2億人，但并不是所有人都需要藥物干預(yù)。從醫(yī)學(xué)角度看，體質(zhì)指數(shù)BMI≥28kg/m2 的成年肥胖患者才存在藥物治療的需求。

目前，中華醫(yī)學(xué)會(huì)全科醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)布《肥胖癥基層診療指南》指出超重/肥胖癥的治療方法有生活方式行為干預(yù)治療、藥物治療、代謝手術(shù)治療。

根據(jù)肥胖及超重的程度不同，醫(yī)學(xué)上通常采用階梯療法。手術(shù)一般作為最后選擇，僅在極度肥胖的患者群體中，推薦進(jìn)行手術(shù)治療。

但真正的減肥群體已經(jīng)超越了這一范圍。

事實(shí)上，年輕女性鮮有不減肥的。面對(duì)容貌焦慮，在無(wú)藥可用的情況下，一些人采取簡(jiǎn)單粗暴的辦法“一步到位”，已經(jīng)早早進(jìn)入了醫(yī)院的減重科室——通過(guò)“切胃”手術(shù)減肥。

西安某三甲醫(yī)院大夫告訴《財(cái)健道》，他所在的醫(yī)院“每年能做400多例手術(shù)，每臺(tái)手術(shù)大約6萬(wàn)。這是醫(yī)院不小的一筆收入。此前，這類手術(shù)我們是歸在內(nèi)科，都是進(jìn)醫(yī)保的，以后可能會(huì)轉(zhuǎn)為醫(yī)美項(xiàng)目?！?/p>

當(dāng)然，為治療容貌焦慮，不少人也會(huì)選擇“減肥+健身”的套餐。綠瘦、碧生源、左旋肉堿等保健品，也就以加速燃脂的健身減肥藥之名，在追求健康、健美的人群中暢銷不衰。

不是真正的肥胖患者，卻稀里糊涂成為了減肥藥的消費(fèi)人群。試問(wèn)，有哪款減肥神藥能真正治療人們追求美貌的“病癥”？減肥藥需求火爆的背后，仍有不少問(wèn)題需要回答。

古有長(zhǎng)生不老仙丹，今有減肥美容神藥。它們的出現(xiàn)，有比醫(yī)學(xué)更復(fù)雜的因素在作用——人性。

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