不胖的人總想吃減肥藥——減肥界的一大迷思。這個迷思全名叫“所有人都想減肥”，它帶動了減肥藥市場“神藥”屢禁不止、一山更比一山高的“新浪潮”。

2000年左右，第一波“神藥”進入中國，主要是來自雅培和基因泰克兩家公司的西布曲明、奧利司他。鞏俐等明星相繼為西布曲明代言，當時，國內市場有曲美、奧曲星、曲婷、諾美婷等十幾個西布曲明品牌。此后10年內，減肥藥領域無人能與其爭雄。

2010年，西布曲明因嚴重的肝功能異常等副作用在世界范圍內成為減肥“禁藥”。奧利司他也因副作用警示、失去非處方藥市場等原因，原研藥企羅氏公司退出中國市場。此后，奧利司他的仿制藥便成為國內唯一獲批的減肥藥，不過藥效并不理想，因此假藥、禁藥便在這10年內橫掃了減肥消費市場；甚至于西布曲明在今年10月被郭美美冠以“減肥糖”名號非法吸金。

對比海外，2011年后，糖尿病藥物GLP-1利拉魯肽逐漸衍生為主流減肥產品。2021年，索馬魯肽成為一款真正革命性的產品——它實現了每周服用1次、68周減重近20%的效果，被認為是人類首次以藥物達到與外科手術相同的減肥效果。

日前，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布《體重控制藥物臨床試驗技術指導原則》，打開了減肥藥物研發(fā)審批長期未“撕開”的包裝封條。與此同時，多家仿制藥和創(chuàng)新藥企業(yè)均宣布投入研發(fā)。自去年起，包括恒瑞在內的多家藥企都展開GLP-1受體靶點相關減肥藥物的研發(fā)。

這個長達20年未有顯著進展的領域，似乎開始出現星火燎原的跡象。

宿命：從“神藥”到“禁藥” 

“我國首款減肥藥“西布曲明”的上市-被禁，恰是減肥藥前世今生的縮影。”

——減肥藥的第一個10年

據曲美的國產廠商太極集團官網數據，從2000年上市至2010年退市，曲美10年來銷售額已突破50億元。然而，如此廣泛覆蓋、頂著減肥神藥招牌的明星產品，卻是裹著糖衣的“毒藥”。

2010年，歐洲藥品管理局發(fā)現大約17例死亡案例，疑似與“西布曲明”有關，其中6例為死于心臟問題，另還有1100多例患者服藥后出現不良反應。

2010年10月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局組織評估工作，認為“西布曲明”停藥后體重減輕持續(xù)效果較差，且增加嚴重心血管風險，減肥治療風險較大。當年，該藥物在全球各地遭退市。

減肥藥退市并非“西布曲明”一款的命運。除了雅培的西布曲明，還有惠氏公司的芬氟拉明和右芬氟拉明在1997年退市、賽諾菲的利莫那班于2008年退市、Servier公司的苯氟雷司于 2009年退市。最近一例，是2020年退市的氯卡色林。

然而，此退市非彼退市，面對2010年后減肥無藥可用的局面，售賣減肥假藥、禁藥成為另一條出路。這些“退市”藥物，不少都被微商改頭換面為“減肥糖”——當女巫問“是否用你的健康換取外貌”之時？不少女性會選擇“我愿意”。

“白幼瘦”審美大行其道之際，減肥神藥永不過時。

今年10月，“初代網紅”郭美美因銷售含有西布曲明的“減肥糖”，被上海鐵路運輸法院以銷售有毒、有害食品罪判處有期徒刑兩年六個月，并處罰金 20 萬元。

減肥“神藥”行業(yè)確實是暴利行業(yè)。郭美美案不是個例，因售賣摻雜西布曲明的“減肥糖”“減肥巧克力”等違禁藥物被抓的事件，頻繁出現——郭美美賣的減肥糖，上游生產商成本最低一粒八毛錢，層層加碼，到顧客手里賣69元一粒，彼此相差86倍有余。

根據SFDA南方所數據，2009年，國內減肥藥市場規(guī)模為10.9億元，而曲美單品種銷售額達到8.97億元，年均市場占有率達76.3%；2010年后，這一市場規(guī)模幾乎歸零，供需極度不平衡下，“神藥-禁藥”的循環(huán)就不難理解。

細心讀者會發(fā)現，奧利司他并未退市。它在哪？它作為唯二獲批引入的減肥藥物，減肥效果最差，彌補不了西布曲明退市造成的“真空”。2020年前，在美國FDA批準的5款肥胖癥長期治療藥物中，芬特明托吡酯復方制劑減重效果最顯著，奧利司他減重效果最弱。

且奧利司他也并不意味著絕對安全。FDA在2010年5月曾發(fā)布警告稱“使用奧利司他可能引起罕見但嚴重的肝損害風險?！悲B加羅氏剝離非處方藥市場等因素，其奧利司他產品“賽尼可”在中國的銷售逐漸下滑。2010年，羅氏的奧利司他產品“賽尼可”3.37億元的銷售額水平，還不到2002年上市初期7.63億元的一半。

最終，奧利司他也隨著原研藥企退出，一度從我國減肥藥市場上消失。減肥藥“神藥”沒落的宿命由此落定。

今年，距2010中國減肥藥分水嶺之年，又過去了10年有余，真正的減肥神藥在哪里，減肥藥為何如此難產？我國2.2億肥胖人群及其更廣大有減肥需求的人群，仍在呼喚一款靠譜的減肥藥。

國外新藥花開5朵，國內20年暫表一枝

2011至2020近10年間，減肥藥墻外開花。美國目前尚存5款減肥藥物，其中，中樞靶點減肥藥占一半，而GLP-1受體靶點的利拉魯肽、索馬魯肽已呈現出勃發(fā)之勢。諾和諾德的利拉魯肽2019年銷售額在全球減重藥物銷售額的占比中已超過五成。

國內仍然未有新藥獲批，因安全性堪憂。重慶植恩的奧利司他仿制藥“雅塑”因先發(fā)優(yōu)勢，占據了國內減肥藥市場的半壁江山。

——減肥藥的第二個10年

2021年6月5日，FDA批準了丹麥諾和諾德公司開發(fā)的索馬魯肽上市銷售。這是2014年以來，FDA批準的首款肥胖癥藥物。

這款減肥藥效是革命性的。浙江大學生命科學研究院教授王立銘稱，“以往上市的減肥藥，大多只能減5%的體重，副作用大、效果連續(xù)性差。索馬魯肽則可在68周內實現接近20%的減肥效果”。

這一數據來自2021年2月10日國際一流醫(yī)學期刊《 新英格蘭醫(yī)學期刊》發(fā)表的一篇論文。一次全球規(guī)模的臨床試驗中，16個國家的1961人，使用索馬魯肽之后，平均體重減輕了15.3公斤。大約四分之三的人體重減輕10%以上，而超過三分之一的人減輕20%以上。

實際上，索馬魯肽最早在2017年就被批準用于2型糖尿病的治療，是治療糖尿病重要藥物的利拉魯肽“升級版”。但在減肥藥領域，作為一款新藥，20%能否真正實現仍有待時間驗證。

至此，2011～2020第二個10年內，海外減肥藥的格局基本落定。上半場以中樞靶點藥物為主，下半場則以GLP-1受體靶點、由血糖控制療法衍生而來的藥物為主。

上半程，中樞靶點藥物，是以中樞神經系統神經遞質及其受體為靶點，通過靶向大腦中的神經回路來抑制食欲或者增加飽腹感來起作用的。目前，美國FDA 批準的能夠長期使用的減肥藥都是這類。

下半程藥物，與天然人胰高血糖素樣肽-1高度相似。GLP-1受體激動劑作為新型減肥藥物，可以調節(jié)患者胃口，通過減少食物攝入來降低體重。其良好的減重效果和安全性優(yōu)勢，日益受到關注。

2014年12 月，長期用于糖尿病治療的一款藥物利拉魯肽以商品名Saxenda獲得FDA減肥藥上市許可。據弗若斯特沙利文報告，2020 年，利拉魯肽銷售額已達8.6億美元。

根據諾和諾德2019年年報數據，在國外已獲批減重適應癥的GLP-1利拉魯肽2019年銷售額約9億美元，占全球減重藥物銷售額的56%。2020 年銷售額已達8.59億美元。且未來，性能更佳、安全性更好的索馬魯肽，或許將超越它。

在海外利拉魯肽盛行之際，無論哪半程，中國減肥藥市場一直都僅余奧利司他一顆“獨苗”。

近年來，奧利司他制劑在國內銷量連年上漲。2017年、2018 年、2019年的銷售增長率分別為13.2%、104.5%、95.8%，預計2021年中國市場奧利司他制劑銷售規(guī)模將達到20億元。其中，2011年4月重慶植恩的奧利司他仿制藥“雅塑”，已占其中半壁江山。

在國外，奧利司他已經日漸式微，據統計，奧利司他制劑2019年全球市場銷售規(guī)模僅30億元，而諾和諾德生產用于減肥的利拉魯肽2019年銷售額則達到58億人民幣——銷量接近奧利司他的2倍。

中國減肥藥一直未有新藥獲批，很大程度上要歸咎到減肥藥安全性問題上。而奧司利他屬外周靶點減肥藥，較中樞靶點減肥藥更安全，效果也差。

不過，雖然利拉魯肽在國內并未獲批用于減肥，但在2020年7月10日廣東省藥學會發(fā)布的最新版《超說明書用藥目錄》中，已包含利拉魯肽用于超重/肥胖治療的描述。

下一個10年，新藥研發(fā)風口已至？

2020年退市的氯卡色林（Belviq），或標志著中樞靶點減肥藥，行至終點。GLP-1受體靶點，正在成為減肥藥主流方向，帶動新一波新藥研發(fā)的高潮。

減肥藥研發(fā)指導來了，那么，減肥藥研發(fā)的風口到了嗎？

——減肥藥的未來

國內藥企有新動作，不少企業(yè)在開發(fā)藥物的體重控制適應癥。

據丁香園Insight數據顯示，僅在奧利司他、利拉魯肽、索馬魯肽這三種藥物上，就有包括海正藥業(yè)、華東醫(yī)藥、上海仁會生物、愛美客、麗珠集團、華東醫(yī)藥等在內的超40家企業(yè)在布局。

其中，奧利司他在國內的注冊批文達15個。

值得注意的是，GLP-1受體靶點減肥藥正在被重視。在利拉魯肽、索馬魯肽之后，GLP-1 受體靶點成為當下減肥藥的新趨勢。在國內，進入臨床研究階段GLP-1 受體激動劑肥胖癥產品管線，具體情況如下：

據證券時報記者統計，截止11月下旬，除了5個Ⅲ期臨床階段的GLP-1類藥物，國內還有13家藥企的14款肥胖癥藥物取得了臨床批件。

GLP-1藥物正在迎來一次新變革。“我個人覺得，長久停滯不前、甚至還出了不少丑聞的肥胖癥領域，可能要迎來一次真正的革命了”。王立銘稱，“GLP-1藥物在更一般的意義上，還可以看成是人類找到人體當中原有的食欲抑制因子，加以改造之后做成藥物用來治療肥胖癥。”

他認為，未來如果有人能開發(fā)一種藥物直接抑制GPR75的功能，很可能會是非常有效而且比較安全的減肥藥。

在GLP-1受體靶點之外，一些國內藥企也在探索新的方向。日前，一家進行first in class多肽藥物研發(fā)的初創(chuàng)藥企中科新進，稱已驗證了所預測的一種新的功能多肽的激素性質及其生物學功能，該該多肽激素可幫助減肥藥物研發(fā)。中科新進天使輪領投方澳銀資本的投拓總監(jiān)薛臻昊向《財健道》表示，“中科新進正在研發(fā)的這款減肥創(chuàng)新藥，在藥物效果上，也是直接對標索馬魯肽。”GLP-1正是腸道細胞分泌的一種多肽類激素。

薛臻昊認為，“相較于腫瘤藥物等熱門領域，減肥藥賽道仍然屬于小眾。進行創(chuàng)新藥物研發(fā)的項目仍然非常少見。技術指導的鼓勵政策將有助于引導減肥藥研發(fā)?！?/p>

當然，政策也在瞄準減重等藥物研發(fā)的冷門領域，缺醫(yī)少藥的局面或將改變。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心蘇嫻等此前在《中國食品藥品監(jiān)管》雜志撰文稱，藥審中心已經針對個別研發(fā)過熱的領域著手引導企業(yè)理性開發(fā)，將有限的審評資源用在具有明顯臨床價值的創(chuàng)新藥物和急需藥物上。

引導新藥差異性研發(fā)，是藥品審評中心下一步的重要工作方向。

12月8日，CDE發(fā)布《體重控制藥物臨床試驗技術指導原則》，對我國在研的針對單純性肥胖的體重控制創(chuàng)新藥提出建議，鼓勵和推動體重控制藥物研發(fā)，規(guī)范臨床研究設計和相關技術要求。在次之前，CDE公開征求《利拉魯肽用于體重管理的臨床試驗設計指導原則》的意見。

可實現接近20%的減肥效果的索馬魯肽，只是一個開始。

尾聲

肥胖是一種慢性病，但減肥不僅僅是治病。減肥本身，已成為全社會的審美焦慮的狂熱癥。是否人人都需要減肥？

——減肥藥真正的癥結

2020 年僅我國肥胖人口已達2.2億人，但并不是所有人都需要藥物干預。從醫(yī)學角度看，體質指數BMI≥28kg/m2 的成年肥胖患者才存在藥物治療的需求。

目前，中華醫(yī)學會全科醫(yī)學分會發(fā)布《肥胖癥基層診療指南》指出超重/肥胖癥的治療方法有生活方式行為干預治療、藥物治療、代謝手術治療。

根據肥胖及超重的程度不同，醫(yī)學上通常采用階梯療法。手術一般作為最后選擇，僅在極度肥胖的患者群體中，推薦進行手術治療。

但真正的減肥群體已經超越了這一范圍。

事實上，年輕女性鮮有不減肥的。面對容貌焦慮，在無藥可用的情況下，一些人采取簡單粗暴的辦法“一步到位”，已經早早進入了醫(yī)院的減重科室——通過“切胃”手術減肥。

西安某三甲醫(yī)院大夫告訴《財健道》，他所在的醫(yī)院“每年能做400多例手術，每臺手術大約6萬。這是醫(yī)院不小的一筆收入。此前，這類手術我們是歸在內科，都是進醫(yī)保的，以后可能會轉為醫(yī)美項目。”

當然，為治療容貌焦慮，不少人也會選擇“減肥+健身”的套餐。綠瘦、碧生源、左旋肉堿等保健品，也就以加速燃脂的健身減肥藥之名，在追求健康、健美的人群中暢銷不衰。

不是真正的肥胖患者，卻稀里糊涂成為了減肥藥的消費人群。試問，有哪款減肥神藥能真正治療人們追求美貌的“病癥”？減肥藥需求火爆的背后，仍有不少問題需要回答。

古有長生不老仙丹，今有減肥美容神藥。它們的出現，有比醫(yī)學更復雜的因素在作用——人性。

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