近日，財(cái)富Plus APP發(fā)布的《中國40位40歲以下的商界精英》榜單廣為流傳。這些年輕的商業(yè)領(lǐng)袖無疑是中國未來科技變革的引領(lǐng)者，靠著對(duì)硬核科技的創(chuàng)新熱情，他們所駕馭的企業(yè)正在顛覆現(xiàn)有的市場格局。然而，創(chuàng)新也意味著風(fēng)險(xiǎn)，這些年輕商業(yè)領(lǐng)袖能否趟過暗涌最終走向勝利，還存在很多未知數(shù)。

這份榜單上兩位醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的年輕商業(yè)領(lǐng)袖，帶著最前沿的創(chuàng)新成果，讓我們得以一窺未來醫(yī)藥研發(fā)的新玩法。

超新星的誕生

早在2017年，李林鮮就已成名。

彼時(shí)，李林鮮被《麻省理工科技評(píng)論》評(píng)為中國“35歲以下創(chuàng)新35人”，入選的理由是開發(fā)了新一代的LNP技術(shù)用于mRNA的遞送。

兩年后的2019年，李林鮮率領(lǐng)研發(fā)團(tuán)隊(duì)利用平行合成在短時(shí)間內(nèi)合成大量的LNP，通過結(jié)合高通量篩選技術(shù)，快速篩選到合適的LNP作為mRNA疫苗的載體，相關(guān)成果被刊發(fā)在《NatureBiotechnology》。

同年，李林鮮創(chuàng)立深信生物，那年他34歲。

圖片來源：深信生物官網(wǎng)

然而，32歲的陳航，比李林鮮更早一年擁有了自己的公司。

陳航一直屬于那種“別人家的孩子”，本科因物理競賽保送至浙江大學(xué)竺可楨學(xué)院，后來去美國麻省理工學(xué)院（MIT）攻讀物理化學(xué)博士。

攻讀博士期間，陳航的導(dǎo)師同時(shí)在化學(xué)系、物理系、化學(xué)工程系、生物工程系擔(dān)任教授職位，由于在多領(lǐng)域的卓越貢獻(xiàn)，這位教授一人分獲美國三院院士。陳航所在的實(shí)驗(yàn)室成員也來自于不同學(xué)術(shù)背景，一起組隊(duì)攻克前沿生物醫(yī)藥領(lǐng)域的難題。這種多學(xué)科交叉的研究和合作模式對(duì)陳航選擇AI藥物研發(fā)這一跨界領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)產(chǎn)生了重要影響。

畢業(yè)之后，陳航活躍在北美各大創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)組織的活動(dòng)中，最終于2018年8月，他與浙大本科同學(xué)聯(lián)合創(chuàng)立了星亢原。

圖片來源：星亢原官網(wǎng)

這兩家公司有個(gè)共同點(diǎn)，那便是一創(chuàng)立便受到資本的強(qiáng)烈追捧。

星亢原在成立的第一年便獲數(shù)百萬美元首輪融資，由五源資本和真格基金共同投資；2020年7月完成千萬美元Pre-A輪融資，由元璟資本、紅杉中國種子基金聯(lián)合領(lǐng)投；2021年2月完成3000萬美元A輪融資，由云九資本和五源資本聯(lián)合領(lǐng)投，元璟資本、紅杉中國持續(xù)加持；??2021年7月又完成了數(shù)千萬的A+輪融資……

深信生物在2020年12月獲得了國內(nèi)疫苗龍頭企業(yè)智飛生物的青睞，以3500萬元認(rèn)購了其10.19%的股權(quán)；2021年一季度完成了數(shù)億元A輪融資，領(lǐng)跑同賽道、同輪次的融資金額；2022年3月完成了1.2億美元B輪融資。目前已累計(jì)融資超10億人民幣，投資方陣容匯集了CPE源峰、鼎暉投資、方圓資本、易方達(dá)、君聯(lián)資本等一眾投資界大佬。

之所以這兩家超新星企業(yè)能點(diǎn)燃如此火爆的投資盛況，除了正逢對(duì)醫(yī)藥研發(fā)投資泡沫化的時(shí)刻，最主要的還是這兩家企業(yè)擁有領(lǐng)先時(shí)代5到10年的最前沿技術(shù)。

掌握核心底層技術(shù)

三年疫情，催生出最火熱的技術(shù)無疑是mRNA技術(shù)。

疫情之下，新冠mRNA疫苗成為全球最大的醫(yī)藥品類。2021年，BioNTech的BNT162b2疫苗和Moderna的mRNA-1273疫苗分別創(chuàng)下404億美元和176.75億美元的營收，成為全球銷售額第一和第三的醫(yī)療產(chǎn)品。

如此“爆款”，mRNA技術(shù)也迅速在中國火熱起來，深信生物迎來了時(shí)代風(fēng)口。

雖然目前疫情已經(jīng)宣告結(jié)束，但mRNA技術(shù)的前景已充分展現(xiàn)，新冠mRNA疫苗只不過是其中一小部分應(yīng)用場景，mRNA癌癥疫苗等才是終極目標(biāo)。

基于mRNA的疫苗作用模式
圖片來源：參考資料2

但是當(dāng)前，mRNA疫苗最大的問題就是如何把mRNA有效地遞送到細(xì)胞內(nèi)，完成抗原蛋白的翻譯制造，并引起足夠的抗原特異性反應(yīng)。但由于傳統(tǒng)脂質(zhì)納米顆粒的開發(fā)過程進(jìn)展緩慢，目前開發(fā)出來的有效遞送載體非常有限。可以說，遞送問題是發(fā)揮mRNA疫苗潛力的關(guān)鍵難題。

用于遞送mRNA疫苗的脂質(zhì)載體主要分為以下幾種：脂質(zhì)體復(fù)合物（LP），脂質(zhì)體聚合物（LPR），脂質(zhì)體納米粒（LNP），陽離子納米乳（CNE）。

深信生物搭建了擁有自主產(chǎn)權(quán)的LNP技術(shù)平臺(tái)，在面對(duì)不同應(yīng)用場景時(shí)，分析優(yōu)化合成的LNP結(jié)構(gòu)和活性數(shù)據(jù)，以高通量篩選模擬還原核酸藥物的遞送及治療效果，篩選出能夠滿足特定需要的Best-in-class的LNP結(jié)構(gòu)。

LNP結(jié)構(gòu)組成
圖片來源：Science

憑借著領(lǐng)先的LNP遞送技術(shù)平臺(tái)，深信生物已構(gòu)建了包含近5000個(gè)LNP的資源庫，用于篩選適用于不同治療場景的LNP載體，并在傳染病疫苗、罕見病、腫瘤治療性疫苗、腫瘤免疫治療增強(qiáng)劑等四大方向構(gòu)建了研發(fā)管線，這或許是投資人看好深信生物的關(guān)鍵原因。

越來越多的同行也開始認(rèn)可深信生物的實(shí)力。除了智飛生物，2022年7月，百濟(jì)神州也宣布與深信生物達(dá)成全球性戰(zhàn)略合作，深信生物的LNP技術(shù)將推進(jìn)并支持百濟(jì)神州在mRNA療法這一重要領(lǐng)域的研發(fā)工作，同時(shí)也為百濟(jì)神州提供了重要的專有遞送技術(shù)平臺(tái)。

不過，深信生物雖然優(yōu)秀，但競爭不是沒有，在某種程度上，國內(nèi)關(guān)于mRNA技術(shù)的競爭可以說日趨激烈。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國專注mRNA技術(shù)開發(fā)的公司至少有26家，并且這一數(shù)量還在急劇增加。其中實(shí)力領(lǐng)先且臨床試驗(yàn)進(jìn)度靠前的公司包括艾博生物、斯微生物、麗凡達(dá)/艾美疫苗、堯唐生物、嘉晨西海、瑞吉生物、藍(lán)鵲生物等。

當(dāng)然，這一賽道才剛剛成型，一切才正要開始，但可以肯定的一點(diǎn)是，真正擁有核心底層技術(shù)的企業(yè)，才有可能走到最后。

火熱的AI制藥

2023年什么最火，答案當(dāng)然是人工智能（AI）。

自O(shè)penAl在2022年11月發(fā)布ChatGPT以來，半年多的時(shí)間里，在中國大地上竟出現(xiàn)了“百膜大戰(zhàn)”，AI的火熱程度可見一般。

但事實(shí)上，AI在制藥研發(fā)領(lǐng)域早已鋪開。

2020年開始，AI制藥研發(fā)融資進(jìn)程明顯加速，融資金額和交易皆呈大幅增長。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球范圍內(nèi)有超過500家AI藥物研發(fā)初創(chuàng)企業(yè)，參與AI藥物研發(fā)的大型藥企超過56家，其中包括逾36家傳統(tǒng)藥企和20家CRO企業(yè)。

在中國，這一數(shù)量已超60家，而且初創(chuàng)企業(yè)數(shù)量仍在不斷增長。

AI制藥其實(shí)是個(gè)很寬泛的命題，它的寬廣程度甚至超過了現(xiàn)在細(xì)致化分工的整個(gè)制藥工業(yè)。

從目前發(fā)展的情況看，AI制藥在藥物研發(fā)六大場景展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，包括疾病機(jī)理及靶點(diǎn)研究、AI+靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)、AI+化合物篩選、AI+晶型預(yù)測、AI+臨床前輔助研究、AI+臨床試驗(yàn)輔助研究等。

星亢原主要發(fā)力于誘導(dǎo)蛋白降解的雙特異性小分子，在多個(gè)靶點(diǎn)上已經(jīng)獲得高活性和高選擇性的候選化合物，可以劃入AI+靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域。

人工智能技術(shù)在多特異性分子與生物藥研發(fā)領(lǐng)域能夠起到極其強(qiáng)大的作用。例如AI輔助計(jì)算PPI（蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用），能夠快速、精確地在龐大的生物物理空間尋找到最優(yōu)解；AI也有能力精確預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而理解蛋白質(zhì)的功能，賦能藥物研發(fā)。

計(jì)算生物物理方法覆蓋的領(lǐng)域也相當(dāng)廣泛，其中一個(gè)重要的應(yīng)用是進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬，通過模擬蛋白質(zhì)的運(yùn)動(dòng)方式來預(yù)測其功能。目前星亢原的計(jì)算生物物理方法已能夠精確模擬微秒級(jí)別的蛋白質(zhì)運(yùn)動(dòng)情況，達(dá)到了可觀測的生物功能相關(guān)的時(shí)間尺度。

基于自主開發(fā)的AI大分子藥物研發(fā)平臺(tái)技術(shù)，星亢原已經(jīng)將其應(yīng)用到三個(gè)細(xì)分領(lǐng)域的藥物AI計(jì)算設(shè)計(jì)：新抗原-TCR計(jì)算高通量篩選；抗體設(shè)計(jì)；PROTAC藥物理性設(shè)計(jì)。其中，基于MHC-新抗原-TCR這個(gè)體系的研究也有多個(gè)應(yīng)用場景，一個(gè)是新抗原癌癥疫苗（治療性癌癥疫苗），另一個(gè)是靶向新抗原的TCR-T細(xì)胞療法。

星亢原已開發(fā)的平臺(tái)包括基于動(dòng)力學(xué)的蛋白-蛋白相互作用（PPI）界面設(shè)計(jì)、利用AI+合成生物平臺(tái)設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)生物大分子的neoBiologics平臺(tái)、解決不可成藥靶點(diǎn)的neoDegrader平臺(tái)等。

令人振奮的是，基于這些平臺(tái)，星亢原構(gòu)筑了一條多達(dá)14個(gè)在研項(xiàng)目的管線，已經(jīng)有多款藥物推進(jìn)到PCC階段，重點(diǎn)管線也與藥明生物開啟戰(zhàn)略合作，進(jìn)入臨床前開發(fā)階段。

星亢原研發(fā)管線
圖片來源：星亢原官網(wǎng)

然而，AI制藥由于涉及到計(jì)算機(jī)領(lǐng)域，因此這個(gè)新興賽道也呈現(xiàn)出互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)的特點(diǎn)，即通過大量燒錢企圖砸出個(gè)龍頭企業(yè)。

另外，制藥巨頭的加入，也使得這個(gè)賽道愈加熱鬧。

傳統(tǒng)藥企通常以投資合作的居多。例如，復(fù)星醫(yī)藥與英矽智能達(dá)成合作，共同推進(jìn)多個(gè)靶點(diǎn)的AI藥物研發(fā)，英矽智能因此獲得了1300萬美元的首付款及里程碑付款。而互聯(lián)網(wǎng)巨頭的跨界入場讓AI制藥更添熱度，如華為在醫(yī)療領(lǐng)域布局了華為云EIHealth，計(jì)劃進(jìn)一步在AI藥物研發(fā)領(lǐng)域展開布局；騰訊旗下的云深智藥，整合了AILab和騰訊云在前沿算法、優(yōu)化數(shù)據(jù)庫以及計(jì)算資源上的優(yōu)勢，并提供覆蓋臨床前新藥發(fā)現(xiàn)流程的五大模塊。

盡管想象空間巨大，但前方并非一片坦途，在全球范圍內(nèi)，AI制藥都處在較早期的階段，距離技術(shù)成熟、真正走向市場還很遠(yuǎn)。數(shù)據(jù)、算力、算法以及人才等都是賽道選手們不得不面對(duì)的“攔路虎”。不過如果按照目前各方的熱情發(fā)展下去，AI從一個(gè)輔助工具變成主導(dǎo)，甚至獨(dú)立擔(dān)負(fù)起藥物研發(fā)的重任并非是一件遙不可及的事情。

結(jié)語

兩位年輕領(lǐng)袖所駕馭的企業(yè)呈現(xiàn)給我們的是完全不同于傳統(tǒng)制藥研發(fā)的路徑，在這些新興領(lǐng)域，放在全球范圍內(nèi)來說，都是剛剛起步。中國企業(yè)能夠投身其中，并扮演越來越重要的角色，十分讓人欣慰，這也預(yù)示著未來可能在中國誕生越來越多First-in-class的驚喜。但是前路漫漫，前方無數(shù)的困難還有賴這些超新星商業(yè)領(lǐng)袖的不斷努力。后續(xù)發(fā)展如何，靜觀后變。

參考資料：

1.各大公司官網(wǎng)、公告等

2.《柳葉刀綜述：mRNA癌癥疫苗的遞送及臨床進(jìn)展》，金斯瑞生物官微，2022-11-7

3.《2022盤點(diǎn)：全球AI制藥融資TOP10，國內(nèi)僅1家企業(yè)上榜？》，藥智網(wǎng)，2023-02-01

4.《挑戰(zhàn)“不可成藥”靶點(diǎn)，「星亢原」完成3000萬美元A輪融資》，36氪，2021-02-02

5.《蜂擁的資本，能否催長AI制藥技術(shù)革命？》，美柏醫(yī)健，2022-6-13

責(zé)任編輯：木棉

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