作者：張可欣李光輝

單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院圍產(chǎn)內(nèi)分泌代謝科

本文刊于：中華全科醫(yī)師雜志, 2020,19(03): 261-265

摘要

碘是人體必需的基本元素之一，參與甲狀腺素的合成。在世界范圍內(nèi)，人群碘營(yíng)養(yǎng)的監(jiān)測(cè)一直備受關(guān)注。妊娠期這一特殊時(shí)期，適當(dāng)?shù)牡鉅I(yíng)養(yǎng)對(duì)母兒的健康尤為重要，不當(dāng)?shù)牡鈹z入可能會(huì)造成母兒甲狀腺功能障礙，甚至導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，造成胎兒永久性神經(jīng)系統(tǒng)損傷。準(zhǔn)確的檢測(cè)方法，規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)，密切監(jiān)測(cè)妊娠期婦女碘營(yíng)養(yǎng)情況并進(jìn)行合理干預(yù)是預(yù)防碘攝入不當(dāng)?shù)闹匾胧?。本文就此進(jìn)行綜述。

碘是合成甲狀腺素的最基本原料之一。由腸道吸收的碘經(jīng)過(guò)甲狀腺上皮細(xì)胞攝取后，在濾泡腔內(nèi)經(jīng)甲狀腺過(guò)氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）催化活化與甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）結(jié)合，耦聯(lián)后脫去Tg，以四碘甲腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4 ）和三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3 ）的形式釋放入血。碘缺乏或者碘攝入過(guò)多均會(huì)影響甲狀腺素的合成，從而對(duì)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育代謝造成不良影響。妊娠期婦女碘攝入不當(dāng)不僅會(huì)對(duì)母親甲狀腺功能（甲功）、妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響，還會(huì)對(duì)胎兒的甲功，甚至神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成不利后果。因此，妊娠期合理的碘營(yíng)養(yǎng)對(duì)母兒的健康至關(guān)重要。

（一）國(guó)內(nèi)妊娠期婦女的碘攝入情況

1995年來(lái)中國(guó)實(shí)行強(qiáng)制食用加碘食鹽，缺碘得到了很大改善。2015年單忠艷教授對(duì)中國(guó)東部10個(gè)城市的15 008人進(jìn)行的橫斷面研究顯示，6個(gè)城市碘攝入充足，4個(gè)城市（例如南京，武漢等）碘攝入超過(guò)足量，碘攝入超過(guò)足量地區(qū)的甲狀腺疾病患病率高于碘攝入充足地區(qū) [ 1] 。然而，對(duì)于妊娠期婦女碘營(yíng)養(yǎng)的統(tǒng)計(jì)很少，一些鄰近渤海的城市，飲用水中的碘含量達(dá)到96~228 μg/L，一部分妊娠期婦女碘攝入處于超過(guò)足量或過(guò)量狀態(tài)；而上海雖然處于碘充足地區(qū)，一部分妊娠期婦女碘攝入仍處于缺乏狀態(tài) [ 2] 。

（二）國(guó)外妊娠期婦女的碘攝入情況

WHO在2014年收集的全球數(shù)據(jù)顯示，碘攝入不足的有29個(gè)國(guó)家，攝入過(guò)量的有11個(gè)國(guó)家。在這些國(guó)家中，歐洲和非洲碘攝入不足的情況較多，亞洲和美洲基本上處于碘攝入充足狀態(tài)；歐洲地區(qū)調(diào)查了妊娠期婦女的碘營(yíng)養(yǎng)情況，2/3參與調(diào)查的國(guó)家妊娠期婦女處于碘攝入不足 [ 3] 。

二、碘營(yíng)養(yǎng)水平的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1．尿碘中位數(shù)（median urinary iodine concentration，MUIC）：

人體中的碘絕大部分（80%~85%）經(jīng)過(guò)腎臟排出，攝入的碘在體內(nèi)無(wú)儲(chǔ)存，因此尿碘濃度（urinary iodine concentration）是代表前一天飲食碘攝入量的最好標(biāo)志，WHO提出用尿碘的切點(diǎn)值——尿碘中位數(shù)來(lái)反映人群碘攝入情況 [ 4] 。具體分度見(jiàn) 表1。

表1 人群碘狀況指標(biāo)[ 4,5]

2．促甲狀腺激素（TSH）水平：

WHO推薦TSH作為監(jiān)測(cè)新生兒碘營(yíng)養(yǎng)情況的方法 [ 4] 。但是對(duì)于妊娠期婦女，血清TSH和尿碘濃度變化不完全一致，所以不將TSH作為常規(guī)監(jiān)測(cè)妊娠期碘攝入的指標(biāo)。

3．血清Tg水平：

Tg是合成甲狀腺素的重要物質(zhì)。當(dāng)?shù)鈹z入量不足時(shí)，低循環(huán)水平的T 4 刺激垂體釋放促甲狀腺激素釋放激素，增加TSH，影響血清Tg的水平 [ 6] 。但由于作用于Tg的因素較多，目前Tg用于檢測(cè)孕婦碘營(yíng)養(yǎng)情況尚存在爭(zhēng)議。

4．尿碘/尿肌酐值（UIC/UCr）：

UIC/UCr可很好地反映24 h碘排泄量，并且反映碘循環(huán)情況 [ 7] ，是近年來(lái)科研工作用于測(cè)定碘營(yíng)養(yǎng)水平的主要方法。但有資料顯示，蛋白質(zhì)攝入低者的肌酐排出量降低，若使用UIC/UCr判斷會(huì)得到碘濃度偏高的結(jié)果 [ 8] 。因此，需設(shè)定更準(zhǔn)確的參考范圍以能更好地反映碘攝入情況。

5．血清總碘與非蛋白結(jié)合碘水平：

血清碘水平與碘供應(yīng) [ 9] 更接近，但關(guān)于血清中碘的數(shù)據(jù)很少。碘監(jiān)測(cè)最常用的方法是Sandell-Kolthoff反應(yīng)（S-K）法，此方法存在的局限性在很長(zhǎng)時(shí)間無(wú)法得到解決。近年來(lái)，電感藕合等離子體質(zhì)譜法（inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS）檢測(cè)方法獲得了更高的特異度和敏感度，但其對(duì)>20 μg/L即不可測(cè)量，且在酸性條件下有很強(qiáng)的記憶效應(yīng)，成本昂貴，故在臨床上使用較少。

三、妊娠期碘營(yíng)養(yǎng)對(duì)母兒健康的影響

正常妊娠生理情況下，碘攝入有變化，機(jī)體隨著碘攝入量的變化進(jìn)行調(diào)節(jié)。如果膳食碘攝入量降低，甲功則通過(guò)增加利用循環(huán)碘來(lái)維持；如果膳食碘攝入增加，則腎臟排出碘增加。但如果超過(guò)了調(diào)節(jié)限度，就會(huì)影響母兒的健康。中國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期婦女碘攝入量與甲狀腺疾病的患病率呈U形關(guān)系[10]，說(shuō)明碘攝入不足和過(guò)量都會(huì)損害甲功。

（一）碘缺乏對(duì)母兒健康的影響

1．造成碘缺乏的可能原因：

（1）攝入減少：妊娠期婦女所在碘缺乏地區(qū)或孕早期劇烈嘔吐造成膳食流失，碘攝入減少。

（2）需求增加：在孕中期，甲狀腺結(jié)合球蛋白水平升高，為了合成更多的結(jié)合型T 4 ，碘的需求量增加了50%；孕20周后，用于合成胎兒甲狀腺激素所需要的碘增多；另一方面，胎盤(pán)脫碘酶的活性增強(qiáng)，T 4 的轉(zhuǎn)化作用也隨之增強(qiáng)，碘需求量升高 [ 11] 。

（3）排出增加：孕早期腎小球?yàn)V過(guò)率增加，碘排出過(guò)多，也可造成缺碘。

2．妊娠期缺碘的后果：

孕期缺碘會(huì)造成母親和胎兒的甲功異常 [ 12] ，新生兒死亡率升高和胎兒神級(jí)系統(tǒng)發(fā)育不佳。

（1）甲功：臨床上常用TSH來(lái)評(píng)價(jià)甲功。2017年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）參考我國(guó)單忠艷教授的大型臨床研究，更新了指南：如果能得到TSH妊娠期特異性參考范圍，血清TSH>妊娠期特異性參考范圍上限（97.5 th ）診斷為亞臨床甲狀腺功能減退癥（甲減）；如果不能得到TSH妊娠期特異性參考范圍，妊娠早期TSH上限的切點(diǎn)值可以通過(guò)以下兩個(gè)方法得到：普通人群TSH參考范圍上限下降22%得到的數(shù)值或者4.0 mU/L，而不是長(zhǎng)期以來(lái)≥2.5 mU/L即診斷亞臨床甲減 [ 13] ，說(shuō)明各地區(qū)采用妊娠特異性TSH標(biāo)準(zhǔn)的必要性。①母親甲功：缺碘可導(dǎo)致甲功減退，造成不良妊娠結(jié)局，影響胎兒甲功和胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育 [ 14] 。研究顯示，嚴(yán)重的甲減會(huì)增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、低體重兒的風(fēng)險(xiǎn)，這表明甲減對(duì)胎兒和胎盤(pán)會(huì)產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的影響，而且妊娠期甲減會(huì)造成胎兒甲減。研究表明，妊娠期甲減還會(huì)造成胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良。②胎兒甲功：胎兒甲功是在妊娠第20周建立的，孕早期胎兒的甲狀腺激素完全來(lái)自于母親，中、晚期可自行產(chǎn)生。Meta分析表明，母親妊娠期碘攝入會(huì)影響胎兒的甲功，且與其嚴(yán)重程度和發(fā)生的孕周相關(guān) [ 15] 。在嚴(yán)重缺碘地區(qū)，胎兒的甲功減退通常發(fā)生在妊娠早期。因?yàn)橄鄬?duì)于妊娠期婦女，新生兒甲狀腺碘含量較低，碘流通量較高，所以在母親碘不足的情況下，新生兒甲狀腺激素的下降速度比母親快得多 [ 16] 。

（2）胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育：胎兒早期的神經(jīng)系統(tǒng)的建立，來(lái)自于母體提供的甲狀腺激素，此期甲狀腺素水平過(guò)低會(huì)導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的腦損傷，伴有智力發(fā)育遲緩和神經(jīng)功能異常，有些胎兒的神經(jīng)活動(dòng)可能在妊娠后的前2個(gè)月即開(kāi)始，這個(gè)時(shí)候一部分婦女還沒(méi)有認(rèn)識(shí)到自己妊娠，從而錯(cuò)過(guò)了碘的補(bǔ)充。

胎兒神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度取決于母親缺碘發(fā)生于胎兒發(fā)育的哪個(gè)時(shí)期和嚴(yán)重程度。很多智力受損的兒童表現(xiàn)為介于輕度智力遲鈍至克汀癥之間。重度缺碘的孕婦的胎兒發(fā)生克汀病的風(fēng)險(xiǎn)很高，目前世界上重度缺碘地區(qū)日趨減少，越來(lái)越多的人關(guān)注輕中度缺碘的危害。輕、中度缺碘時(shí)，甲狀腺通過(guò)自身調(diào)節(jié)的機(jī)制，使T 3 的循環(huán)水平保持正常，循環(huán)TSH水平升高不明顯。因此，輕、中度缺碘的孕婦不會(huì)被診斷為臨床或亞臨床甲減，但胎兒可獲得的T 4 量不足，仍會(huì)影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。

流行病學(xué)研究顯示，在輕、中度缺碘的母親中，至少有50%的兒童心理運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，智商低于正常平均值 [ 17] 。這一現(xiàn)象在動(dòng)物模型中得到解釋?zhuān)p、中度缺碘的幼鼠在新皮質(zhì)形成過(guò)程中，新皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)的異位神經(jīng)元結(jié)構(gòu)不清 [ 18] 。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，妊娠期缺碘可導(dǎo)致兒童心理發(fā)育不良，注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder）發(fā)生率增加 [ 19] 。

（3）新生兒死亡率：近期一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，嚴(yán)重缺碘地區(qū)新生兒死亡率明顯高于經(jīng)過(guò)碘補(bǔ)充的地區(qū)，并且補(bǔ)碘可降低新生兒死亡率 [ 19] 。

（二）碘過(guò)量對(duì)母兒健康的影響

1．造成碘過(guò)量的可能原因：

妊娠期婦女碘過(guò)量的主要原因是攝入過(guò)多，食用高碘食品或由于某些治療導(dǎo)致碘攝入過(guò)多。

2．妊娠期碘過(guò)量的后果：

（1）甲功：根據(jù)U形曲線(xiàn)，碘攝入過(guò)多也會(huì)對(duì)母兒造成影響。

①母親甲減：在正常人中，攝入碘過(guò)多可通過(guò)急性碘阻滯效應(yīng)（Wolff-Chaikoff效應(yīng)）短暫抑制甲狀腺激素合成，Wolff-Chaikoff效應(yīng)逃逸失敗導(dǎo)致妊娠期婦女患碘誘導(dǎo)的甲減。我國(guó)一項(xiàng)橫斷面研究顯示，相比碘充足的妊娠期婦女，碘攝入過(guò)量的妊娠期婦女血清TSH水平顯著增高，F(xiàn)T 4 降低，患甲減的風(fēng)險(xiǎn)增加 [ 20] ；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，過(guò)量的碘攝入抑制垂體2型去碘酶，使室旁核分泌促甲狀腺激素釋放激素的mRNA水平降低 [ 21] ，從而誘導(dǎo)血清TSH水平的升高。過(guò)量碘可使甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）的陽(yáng)性率升高，TPOAb陽(yáng)性與過(guò)量碘暴露相互作用，可在碘過(guò)量的人群中增加甲減的患病率。TPOAb陽(yáng)性與流產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)后甲功障礙甚至胎兒神經(jīng)心理發(fā)育障礙等一系列胎兒期并發(fā)癥有關(guān)。

②母親甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）：研究顯示，輕、中度缺碘婦女孕早期每天攝入≥200 μg的碘補(bǔ)充劑，可增加患甲亢的風(fēng)險(xiǎn)，增加Graves病的發(fā)生率 [ 22] 。Graves病與嚴(yán)重甲亢導(dǎo)致的不良妊娠結(jié)局、甲亢危象和母親發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

③胎兒甲減：碘很容易穿過(guò)胎盤(pán)，妊娠期婦女碘攝入過(guò)量時(shí)，胎兒體內(nèi)的碘含量會(huì)增高，胎兒完全擺脫急性Wolff-Chaikoff效應(yīng)的能力直到妊娠第36周才成熟，即使維持母體甲功，在碘負(fù)荷較大的情況下也可能發(fā)生胎兒甲功減退。中國(guó)一項(xiàng)研究證明，妊娠期婦女碘攝入過(guò)量（主要來(lái)自食品和飲用水），可導(dǎo)致新生兒TSH水平一過(guò)性升高 [ 23] 。Meta分析證明，過(guò)量碘攝入抑制胎兒的甲狀腺，說(shuō)明胎兒甲狀腺比成人更容易受到這種抑制，從而導(dǎo)致新生兒促甲狀腺素血癥 [ 15] 。

（2）胎兒生長(zhǎng)發(fā)育：武漢的一項(xiàng)研究顯示，碘攝入水平過(guò)高與妊娠期胎兒生長(zhǎng)發(fā)育呈負(fù)相關(guān)，碘過(guò)量組的出生體重較碘充足組明顯下降 [ 24] 。然而，也有研究稱(chēng)過(guò)量碘攝入有積極作用，一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，母體尿碘濃度<1.0 mg/L時(shí)，碘攝入與胎兒出生體重身長(zhǎng)之間呈線(xiàn)性正相關(guān)，受試妊娠期婦女尿碘濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于WHO認(rèn)為適合妊娠期婦女的尿碘濃度（0.15~0.249 mg/L為碘充足，≥0.25 mg/L為碘攝入過(guò)量）；而且這種影響對(duì)男性胎兒更顯著，母體尿碘增加0.5 mg/L，胎兒出生時(shí)體重增加70 g [ 25] ，可能由于碘水平并沒(méi)有用UIC/UCr值修正，還需要進(jìn)一步研究 [ 24] 。

四、碘的干預(yù)

Cochrane的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述證實(shí)，妊娠期對(duì)碘營(yíng)養(yǎng)情況的干預(yù)可以顯著改善母兒甲功，降低胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育畸形的風(fēng)險(xiǎn)[ 19] 。然而流行病學(xué)表明，嚴(yán)重缺碘人群碘攝入量的急劇增加可能導(dǎo)致甲亢。很多地區(qū)記錄了補(bǔ)碘后甲功障礙發(fā)生率增加[ 26] 。所以，正確的干預(yù)方法對(duì)母兒健康非常重要。

（一）碘缺乏的干預(yù)

1．補(bǔ)碘方法：

（1）補(bǔ)碘量：WHO在2007年公布了碘的推薦攝入量：妊娠期和哺乳期婦女每天應(yīng)攝入250 μg碘 [ 5] 。

（2）補(bǔ)碘時(shí)間：補(bǔ)碘時(shí)間對(duì)胎兒神經(jīng)發(fā)育有重要影響。系統(tǒng)綜述表明，早期補(bǔ)充碘比妊娠后期開(kāi)始治療更有效 [ 26] 。

（3）碘的形式：目前推薦以碘酸鉀的形式添加到鹽中，碘的濃度通常為20~40 mg/kg鹽，攝入碘濃度取決于當(dāng)?shù)佧}的攝入量 [ 5] 。自1995年以來(lái)，中國(guó)實(shí)行了食鹽碘化，經(jīng)過(guò)多次調(diào)整，我國(guó)家庭食鹽中的碘含量為30.8 mg/kg鹽 [ 27] 。歐洲美洲一些國(guó)家也多在食品中加碘。此外，根據(jù)國(guó)際缺碘癥控制委員會(huì)（ICCIDD）批準(zhǔn)的結(jié)論，對(duì)于中、重度碘缺乏的患者，或存在克汀癥和新生兒甲功減退，或食鹽碘化方案在1~2年內(nèi)不會(huì)普及到的育齡婦女，可以實(shí)行碘油補(bǔ)碘，且妊娠期服用加碘油是安全的。

2．補(bǔ)碘過(guò)量的后果：

如前所述，妊娠期碘過(guò)量可影響母兒健康，在缺碘地區(qū)尤要注意。

3．膳食搭配：

甲狀腺激素合成和代謝所需的關(guān)鍵酶依賴(lài)于一些營(yíng)養(yǎng)素，這些營(yíng)養(yǎng)不足會(huì)導(dǎo)致甲狀腺激素分泌減少，并對(duì)甲狀腺造成損害。

（1）鐵：可以提高總T 4 、降低TSH水平；缺鐵可通過(guò)對(duì)鐵依賴(lài)的甲狀腺過(guò)氧化物酶產(chǎn)生負(fù)面影響而降低甲狀腺激素的合成。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，鐵水平與妊娠早、中期血清游離T 4 水平呈正相關(guān) [ 28] 。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，在缺鐵且碘量充足地區(qū)，補(bǔ)鐵可以提高加碘鹽的效果。然而，甲減可以導(dǎo)致貧血，補(bǔ)鐵治療貧血會(huì)影響左旋甲狀腺素的吸收，從而影響甲減的治療 [ 29] ，所以更好地應(yīng)用鐵來(lái)補(bǔ)碘還需要進(jìn)一步研究。

（2）硒：一項(xiàng)隊(duì)列研究表示，缺硒會(huì)進(jìn)一步損害甲功 [ 30] 。近年來(lái)，許多研究報(bào)道稱(chēng)補(bǔ)充硒可以降低TPOAb的水平，臨床中是否運(yùn)用補(bǔ)硒來(lái)改善甲功尚存在爭(zhēng)議。

（3）脂類(lèi)：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，脂類(lèi)可以改善碘吸收 [ 31] 。然而另一項(xiàng)研究表明，每日服用含250 μg碘的脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑不增加妊娠期和哺乳期婦女的尿碘濃度，故需要進(jìn)行更深一步的生物標(biāo)志物研究 [ 32] 。

然而，一些食物中天然存在的化合物、污染物，會(huì)影響碘的代謝和甲功，這些物質(zhì)可以與碘競(jìng)爭(zhēng)甲狀腺對(duì)碘的吸收，并損害產(chǎn)生甲狀腺激素所需的關(guān)鍵酶的活性 [ 33] 。因此，合理的膳食搭配對(duì)補(bǔ)碘效果有著重要的影響。

（二）碘過(guò)量的干預(yù)

目前，碘過(guò)量的干預(yù)研究甚少，自1995年中國(guó)實(shí)行強(qiáng)制食用加碘食鹽以來(lái)，一些地區(qū)出現(xiàn)碘攝入過(guò)量的情況，研究顯示，一些碘攝入過(guò)量地區(qū)通過(guò)減少標(biāo)準(zhǔn)化加碘食鹽的攝入率來(lái)控制人群碘水平 [ 34] ，但是具體每日應(yīng)攝入多少尚無(wú)定論。碘攝入過(guò)量也會(huì)導(dǎo)致妊娠期婦女甲功受損從而影響母兒。目前抗甲狀腺藥物是治療妊娠期甲亢的主流，丙硫氧嘧啶（propylthiouracil）和甲硫咪唑（methimazole）可透過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒血流，導(dǎo)致胎兒畸形，所以要用最小劑量，且在孕晚期癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)應(yīng)逐漸停藥 [ 35] ；對(duì)于由于攝入碘過(guò)多患妊娠期甲減的患者，臨床上推薦用左甲狀腺素鈉治療，而亞臨床甲減的治療根據(jù)血清TSH水平和TPOAb是否陽(yáng)性來(lái)選擇妊娠期亞臨床甲減的不同治療方案 [ 13] 。因此，監(jiān)測(cè)甲狀腺激素水平異?；颊叩呐R床表現(xiàn)，在碘攝入量充足的地區(qū)不進(jìn)行補(bǔ)碘，在碘攝入量不足的地區(qū)根據(jù)缺碘的程度補(bǔ)碘，才能降低進(jìn)一步損傷甲狀腺的風(fēng)險(xiǎn)。

妊娠期的碘營(yíng)養(yǎng)對(duì)母兒健康尤為重要，探索更準(zhǔn)確的測(cè)量方法，制定更規(guī)范化的參考范圍，定期檢測(cè)母兒的碘攝入水平、甲功指標(biāo)等，才能避免由于碘營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題給母兒帶來(lái)的危害。

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