越來越多的證據(jù)表明維生素D對很多組織器官都可以產(chǎn)生作用。除骨質(zhì)疏松癥外，維生素D缺乏還與心血管疾病、糖尿病、癌癥、感染和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。2022年歐洲男女更年期協(xié)會（EMAS）發(fā)布了維生素D與更年期健康的立場聲明。該立場聲明通過綜述維生素D對骨骼健康、心血管疾病、癌癥、感染及更年期健康影響的研究，從而對之前EMAS發(fā)布的立場聲明進行了更新。本文對立場聲明的主要內(nèi)容進行了簡要解讀。

絕經(jīng)后婦女維生素D缺乏癥的原因主要包括皮膚中紫外線誘導的維生素D合成降低、日光暴露少、皮膚黝黑、皮膚老化、飲食攝入不足、腎臟合成骨化三醇的能力降低、肥胖、吸收不良和某些藥物（例如抗驚厥藥、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物）的影響。

維生素D缺乏已成為一個全球性的問題。2022年歐洲男女更年期協(xié)會（EMAS）發(fā)布了維生素D與更年期健康的立場聲明（以下簡稱“立場聲明”）。

該立場聲明列出了關(guān)于維生素D缺乏與更年期健康(骨骼和非骨骼方面)之間關(guān)系的最佳證據(jù)，并對補充維生素D在絕經(jīng)期骨骼/非骨骼健康方面的關(guān)系進行了討論。對該立場聲明的主要內(nèi)容解讀如下。

一、骨骼健康

維生素D缺乏與骨量低和骨折風險增加有關(guān)。25-羥維生素D[25-(OH)-D]與一般人群骨折風險之間的負相關(guān)性僅在關(guān)于25-(OH)-D＜24 ng/ml（＜60 nmol/L）受試者的Meta分析中得到證實，近50%有骨折史或骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女25-(OH)-D濃度＜15 ng/ml（＜37.5 nmol/L）。

在婦女健康倡議（WHI）研究中也觀察到該相關(guān)性與跌倒次數(shù)、身體功能、虛弱、腎功能和性類固醇激素濃度無關(guān)；25-(OH)-D濃度每降低10 ng/ml（25 nmol/L），骨折風險增加33%；此外，維生素D缺乏也與絕經(jīng)后女性骨密度（BMD）降低相關(guān)，與種族無關(guān)。

維生素D補充劑只有與鈣結(jié)合時才能降低骨折風險，且抗骨折益處在老年人群中最為明顯。維生素D補充劑對骨折風險也存在著U型影響。補充高劑量維生素D，每月60 000～100 000 U或每日＞4 000 U，往往會增加骨折風險，尤其是在沒有維生素D缺乏的個體中。這可能與這部分人群的下肢功能下降和跌倒風險增加有關(guān)。

另一項Meta分析未發(fā)現(xiàn)補充維生素D（劑量范圍為每日300 U至每月100 000 U）對沒有維生素D缺乏、骨質(zhì)疏松或既往骨折的成人有任何益處。

立場聲明指出：補充維生素D對沒有維生素D缺乏癥或骨折風險低的絕經(jīng)后婦女不具有抗骨折作用。任何年齡的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和/或骨折高危婦女，當血清25-(OH)-D濃度低（＜20 ng/ml或＜50 nmol/L）時，應考慮應用維生素D聯(lián)合鈣補充。

立場聲明也推薦一種綜合考慮體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及治療依從性的量身定制的方法，定期評估（間隔3~6個月）以檢查25-(OH)-D濃度是否超過閾值20 ng/ml（50 nmol/L），并維持該閾值，通常需每日劑量為2 000～4 000 U（肥胖患者劑量范圍為每日4 000～6 000 U）。同時，應鼓勵至少持續(xù)3~5年從膳食來源或鈣補充劑中攝入1 000~1 200 mg鈣以使骨骼健康方面獲益最大。這樣的鈣每日攝入量不會增加心血管疾病或腎結(jié)石的風險。

二、心血管疾病

維生素D缺乏與心血管疾病危險因素患病率增加和心血管事件發(fā)生率增加相關(guān)。橫斷面和隊列研究支持維生素D缺乏與普通人群中心血管疾病危險因素之間存在相關(guān)性，如高血壓、血脂異常、高血糖和代謝綜合征。

對10項前瞻性研究（n=58 262）和19項橫斷面研究（n=90 535）進行的Meta分析顯示，與研究中的最低濃度相比，25-(OH)-D濃度最高的組中高血壓風險較低；然而，這在≤55歲的女性中效果明顯，但在年齡較大的女性中并不明顯。

2007~2010年國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查（NHANES）的橫斷面分析重復了這一發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)后女性中未觀察到25-(OH)-D與高血壓風險之間的相關(guān)性。

關(guān)于57 項橫斷面研究（n=210 575）和2項隊列研究（n=8 494）的Meta分析證實了濃度最高與最低的25-(OH)-D對甘油三酯的防護作用[OR=0.81, 95%CI(0.74, 0.89)]，與年齡無關(guān)；高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）也是如此[OR=0.82, 95%CI(0.76, 0.89)]；但25-(OH)-D濃度與總膽固醇（TC）或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）之間無相關(guān)性。

維生素D水平和胰島素抵抗之間存在負相關(guān)性，且維生素D缺乏的患者相比維生素D充足的患者患2型糖尿病的風險增加；此外，維生素D缺乏也與絕經(jīng)后婦女患代謝綜合征風險增加有關(guān)，與雌二醇濃度無關(guān)；25-(OH)-D濃度與心血管疾?。òü跔顒用}粥樣硬化性心臟病和卒中）的患病率和死亡率呈負相關(guān)，尤其在嚴重維生素D缺乏[25-(OH)-D＜10 ng/ml（＜25 nmmol/L）]的情況下最為明顯。

補充維生素D可能對絕經(jīng)后婦女的血脂譜有一定的影響。補充維生素D（每日攝入量在300～4 000 U）可降低甘油三酯濃度，當補充時間＜26周時，HDL-C和TC都會升高；當每日劑量＞400 U時，維生素D可降低LDL-C。這可能與維生素D對鈣的調(diào)節(jié)作用影響脂肪酸氧化以及對血脂相關(guān)酶的影響有關(guān)。另外，立場聲明也指出，不論年齡、基線維生素D狀態(tài)或維生素D劑量高低，補充維生素D對收縮壓或舒張壓沒有顯著影響。

補充維生素D可能改善絕經(jīng)后女性的代謝綜合征，尤其是在甘油三酯和胰島素抵抗方面，但對身體成分和體重沒有顯著影響。補充維生素D還可降低糖尿病前期患者的2型糖尿病發(fā)生率，尤其是在非肥胖患者和維生素D補充日劑量≥2 000 U的患者中。然而，根據(jù)幾項Meta分析和VITAL研究，維生素D補充劑（劑量范圍為每月400~100 000 U）不會降低總心血管事件、心肌梗死、卒中和心血管或全因死亡率的風險。

立場聲明指出：維生素D缺乏與心血管疾病危險因素（如代謝綜合征、2型糖尿病和致動脈粥樣硬化性血脂異常）患病率增加和心血管事件發(fā)生率增加相關(guān)，且心血管事件發(fā)生率增加獨立于上述心血管疾病危險因素之外。盡管維生素D對葡萄糖代謝、甘油三酯和HDL-C控制有一定的益處，但補充維生素D并不能降低這種風險。

三、癌癥

維生素D缺乏與幾種類型癌癥的發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)。來自病例對照和前瞻性隊列研究的證據(jù)支持維生素D缺乏與癌癥之間存在相關(guān)性。研究顯示，與最低濃度相比，25-(OH)-D最高濃度[＞25~30 ng/ml(62.5~75.0 nmol/L)]的人群患結(jié)直腸癌和肺癌風險分別降低48%和84%。

根據(jù)一項Meta分析，25-(OH)-D濃度最高的組（>20 ng/ml或>30 ng/ml；>50 nmol/L或>75 nmol/L）的女性患乳腺癌的風險為15%，與25-(OH)-D濃度最低的組(<10 ng/ml或<20 ng/ml；<25 nmol/L或<50 nmol/L)相比降低了35%。25-(OH)-D濃度最低的絕經(jīng)后女性的總體死亡率和癌癥特異性死亡率高于濃度最高的絕經(jīng)后婦女，風險比(hazard rate，HR)分別為1.52 [95%CI(1.22, 1.88)]和1.74[95%CI(1.23, 2.40)]。

然而，維生素D缺乏與患卵巢癌風險增加無關(guān)，對于其他婦科癌癥也無確切結(jié)論。在英國生物庫的前瞻性研究中，與25-(OH)-D濃度＞20 ng/ml（＞50 nmol/L）相比，嚴重維生素D缺乏與全因死亡率和癌癥相關(guān)死亡率增加相關(guān)。

關(guān)于補充維生素D對癌癥發(fā)病率和癌癥相關(guān)死亡率影響的研究存在異質(zhì)性。補充維生素D（劑量范圍為每日400 U至每4個月100 000 U，通常為每日2 000 U）可降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率并延長患者的生存期，對肺癌、乳腺癌或卵巢癌的發(fā)病率沒有顯著影響。

但美國預防服務工作組的最新系統(tǒng)綜述并未顯示維生素D對降低癌癥發(fā)病率有任何有益影響（維生素D劑量范圍為每日400 U至每月100 000 U或每3個月150 000 U）。

Cochrane Meta分析報告維生素D可使癌癥相關(guān)死亡率略有下降，但僅在女性人群中進行的研究并未證實這一點。VITAL研究也證實在5.3年的隨訪中，每日攝入2 000 U劑量的維生素D補充劑有降低癌癥相關(guān)死亡率的傾向[HR=0.83, 95%CI(0.67, 1.02)]，如果不考慮該研究前兩年的隨訪，這種傾向性則更為顯著[HR=0.75, 95%CI(0.59, 0.96)]。

立場聲明指出：維生素D缺乏可能與幾種癌癥的發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)，如結(jié)直腸癌、肺癌和乳腺癌，但與卵巢癌風險增加無關(guān)，與其他婦科癌癥之間的關(guān)系也并不確切。補充維生素D對癌癥預后沒有顯著影響，只會使癌癥相關(guān)死亡率略有下降。

四、感染和炎癥

維生素D缺乏與急性呼吸道感染和患自身免疫性疾病有關(guān)。維生素D缺乏可能會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響，從而增加感染風險，包括急性呼吸道感染和罹患許多自身免疫性疾病，如風濕性關(guān)節(jié)炎、Ⅰ型糖尿病、炎癥性腸病和自身免疫性甲狀腺疾病等。嚴重維生素D缺乏也與呼吸系統(tǒng)疾病死亡率增加存在相關(guān)性。在2019年冠狀病毒?。–OVID-19）期間，維生素D缺乏者的死亡率和住院率高于維生素D充足者，但維生素D對COVID-19感染風險無任何影響。

關(guān)于補充維生素D對急性呼吸道感染風險的影響，研究數(shù)據(jù)并不一致。一項Meta分析顯示無論25-(OH)-D基線濃度如何，補充維生素D都有適度的獲益，但僅限于劑量范圍為每日400~1 000 U、持續(xù)時間≤12個月和入組時年齡＜16歲的參與者[OR=0.92, 95%CI (0.86, 0.99)]。而另一項最近的Meta分析卻沒有得出這種結(jié)論。

每日2 000 U的維生素D劑量可降低自身免疫性疾病患病風險，但對類風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕性多肌痛、銀屑病和自身免疫性甲狀腺疾病的患病風險沒有顯著影響。

補充維生素D可將因COVID-19入住重癥監(jiān)護室的風險降低54%~65%（單次劑量范圍為50 000~200 000 U，維持劑量范圍為每日800 U至每周10 000 U或每月50 000 U），但關(guān)于COVID-19感染風險和相關(guān)死亡率方面的研究結(jié)論并不一致。

立場聲明提到：維生素D缺乏與感染風險增加相關(guān)。補充維生素D可適度降低感染風險，特別是進入重癥監(jiān)護室的風險。但必須強調(diào)研究設計、持續(xù)時間、人群和維生素D用量的高度異質(zhì)性。

五、更年期癥狀

維生素D缺乏可能對睡眠障礙、抑郁、性和關(guān)節(jié)疼痛等產(chǎn)生負面影響。很少有研究考察維生素D缺乏對更年期癥狀（如血管舒縮）的影響。對WHI鈣和維生素D（WHI CAD）試驗中的530名女性[平均年齡(66.2±6.8)歲]進行的橫斷面分析顯示，調(diào)整年齡后，25-(OH)-D濃度與更年期癥狀（包括潮熱、盜汗、心跳加速、睡眠障礙、情緒健康和精力/疲勞）之間無相關(guān)性。

另一項關(guān)于絕經(jīng)后女性（n=210）的橫斷面研究顯示，校正年齡和絕經(jīng)持續(xù)時間后，與無潮熱癥狀的女性相比，有潮熱癥狀的女性維生素D缺乏癥的患病率更高。絕經(jīng)后女性的維生素D缺乏癥還與睡眠障礙（包括睡眠質(zhì)量差、睡眠持續(xù)時間短和嗜睡）、抑郁癥（尤其是年齡≤60歲的女性）和性功能障礙的患病率增加相關(guān)。

很少有研究探討補充維生素D對絕經(jīng)期癥狀（血管舒縮、神經(jīng)認知、生理、性和泌尿生殖）的影響。來自WHI CAD試驗的數(shù)據(jù)中，17101名絕經(jīng)后婦女(50~79歲)被隨機分到碳酸鈣1 000 mg加維生素D 400 U組，17056名到安慰劑組。該試驗結(jié)果顯示，在更年期癥狀方面，如睡眠障礙、情緒健康、精力/疲勞、潮熱或盜汗，無論是總體上還是個別方面，兩組之間沒有顯著差異。

最近的一項隨機對照研究顯示，與安慰劑相比，服用異黃酮（劑量為每日40 mg）、鈣（劑量為每日500 mg）、維生素D（劑量為每日300 U）和菊粉（劑量為每日3 g）治療12個月后的女性在血管舒縮、性和體能方面評分均有所改善。維生素D補充劑對抑郁癥以及睡眠質(zhì)量沒有明顯改善作用。每天攝入維生素D 2 000 U對認知能力下降沒有明顯影響。

但與安慰劑相比，無論是日劑量1 000 U的陰道栓劑，還是每周60 000 U的口服維生素D補充劑都可使絕經(jīng)后生殖泌尿綜合征患者受益?？诜┝繛槊恐?0 000 U的麥角鈣化醇12 周后，可使外陰陰道萎縮癥狀有所改善。

立場聲明指出：維生素D缺乏可能與更年期癥狀（包括潮熱、睡眠障礙、抑郁、性功能障礙）風險增加有關(guān)，但證據(jù)并不確鑿，因為這些證據(jù)并非來自專門在絕經(jīng)后婦女或有記錄的維生素D缺乏癥婦女中進行的研究。無論是作為一個總體還是作為個體癥狀，補充維生素D除了對外陰陰道萎縮癥狀有適度改善，對絕經(jīng)期其他癥狀沒有明顯影響。

維生素D缺乏對絕經(jīng)期骨骼和非骨骼健康的影響總結(jié)見表1。

表1

六、文獻的批判性評價和未來展望

該立場聲明分析了隨機對照研究和觀察性研究之間明顯差異的原因，其中包括：絕大多數(shù)隨機對照研究是在非維生素D缺乏的個體中進行的，但這些個體通常健康狀況良好，患心血管疾病和骨折風險相對較低；對結(jié)局（如心血管疾病和癌癥）有益的研究持續(xù)時間相對較短；在給予高間歇劑量的研究中，無法估計25-(OH)-D和甲狀旁腺激素濃度潛在波動的作用。維生素D缺乏與不良健康結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)可能是由混雜因素或反向因果關(guān)系造成的：慢性疾病或臨床前疾病或其他因素可能導致維生素D缺乏，反之亦然（例如，由于疾病或肥胖導致的身體缺乏活動可能會減少陽光照射）。

立場聲明指出，25-(OH)-D濃度≥20 ng/ml（≥50 nmol/L）為維持最佳骨骼健康所必需。當維生素D補充劑量為每日800~2 000 U，且僅與鈣（劑量范圍為每日1 000~1 200 mg）同時給藥時，對嚴重維生素D缺乏的老年人[25-(OH)-D＜10~12 ng/ml(＜25~30 nmol/L)]而言，這種推薦攝入量具有適度的抗骨折和減少跌倒風險的作用，但需要高依從性和＞3年的持續(xù)劑量補充。對于25-(OH)-D濃度＞20 ng/ml（＞50 nmol/L）且骨折風險較低的絕經(jīng)后婦女補充維生素D并無益處。維生素D補充劑不推薦用于治療絕經(jīng)后癥狀（包括潮熱、盜汗、抑郁、睡眠障礙、性功能障礙）、CVD或癌癥的預防。

維生素D對非骨骼健康方面的效應可能需要較高的25-(OH)-D濃度[＞30 ng/ml(＞75 nmol/L)]。維生素D的生物利用度也會受到載體物質(zhì)和腸道微生物的影響。與粉末或乙醇溶劑相比，以油溶劑為載體的25-(OH)-D濃度更高（＞4倍）。25-(OH)-D濃度的季節(jié)性變化與骨骼和非骨骼效應的潛在相互作用可能是另一個混雜因素。

該立場聲明也提到了一些今后的研究應闡明的尚未解決的問題：需要對絕經(jīng)后婦女進行維生素D缺乏癥的篩查；開始補充維生素D的最佳25-(OH)-D閾值[＜10 ng/ml(＜25 nmol/L)、＜20 ng/ml(＜50 nmol/L)或＜30 ng/ml(＜75 nmol/L)] ；維生素D替代和維生素D補充之間的區(qū)別；每周或每日攝入的最佳劑量和持續(xù)時間；鈣和維生素D聯(lián)合的獨特益處；獲得在骨骼和非骨骼健康方面益處的最佳25-(OH)-D劑量范圍（下限和上限）。

七、總結(jié)

維生素D缺乏，尤其是嚴重的維生素D缺乏，會損害絕經(jīng)期骨骼健康，并與低BMD和骨折風險增加有關(guān)；維生素D缺乏可能會加重絕經(jīng)期癥狀，盡管證據(jù)并不充分，也不是來自專門針對絕經(jīng)后婦女的研究；維生素D缺乏與心血管危險因素增加有關(guān)，主要是代謝綜合征、2型糖尿病和血脂異常；維生素D缺乏，尤其是嚴重的維生素D缺乏，與心血管事件（冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、卒中、死亡）、癌癥（即結(jié)直腸、肺和乳腺）和感染（包括COVID-19）風險增加獨立相關(guān)。

關(guān)于維生素D補充，不同研究在研究人群、基線維生素D狀況、維生素D劑量、鈣的聯(lián)合給藥和干預持續(xù)時間方面存在異質(zhì)性；劑量為每日800~2 000 U（每日20~50 μg）的維生素D僅在與鈣（劑量范圍為每日1 000~1 200 mg）同時給藥時才能有抗骨折的益處，尤其是對老年人群和嚴重維生素D缺乏者；隨機對照研究沒有顯示維生素D補充劑對外陰陰道萎縮之外的絕經(jīng)期癥狀的影響；補充維生素D可能對血脂和葡萄糖穩(wěn)態(tài)有一定的益處；立場聲明也指出，補充維生素D可略降低總體癌癥相關(guān)死亡率，原因可能是維生素D的抗炎作用以及對腫瘤細胞的凋亡作用，但立場聲明也提到補充維生素D對心血管事件或癌癥預后的風險沒有明顯影響；補充維生素D可能降低COVID-19感染的嚴重程度（在感染風險和死亡率方面存在不一致）。

文章來源：龐娜，徐春琳.2022 EMAS維生素D與更年期健康立場聲明解讀，2024,33(1):129-134.

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