Messa P, Castellano G, Vettoretti S, Alfieri CM, Giannese D, Panichi V, Cupisti A. Vitamin D and Calcium Supplementation and Urolithiasis: A Controversial and Multifaceted Relationship. Nutrients. 2023 Mar 31;15(7):1724. doi: 10.3390/nu15071724. PMID: 37049567; PMCID: PMC10096570.

一、簡(jiǎn)介

尿石癥 (UL) 是世界上最常見(jiàn)的疾病之一，大約每 10-12 名普通人群中就有一人經(jīng)歷過(guò)一次 UL，男性的患病率大約是女性的兩倍。這些受試者中有一半或更多在未經(jīng)治療的情況下，在其一生中至少經(jīng)歷過(guò)一次尿路結(jié)石復(fù)發(fā)。尿石癥，特別是當(dāng)復(fù)發(fā)和/或并發(fā)梗阻性腎病或感染時(shí)，可誘發(fā)腎損傷，可演變成慢性腎病 (CKD)，最終，盡管在少數(shù)患者中，終末期腎病 (ESKD) [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 ]。此外，UL事件對(duì)患者的生活質(zhì)量有重大影響，并與直接（與干預(yù)相關(guān)）和間接（工作日損失）的醫(yī)療保健成本顯著增加有關(guān)。盡管 UL 的病因仍遠(yuǎn)未完全闡明，但據(jù)稱(chēng)遺傳和環(huán)境因素都在不同程度上促成了腎結(jié)石形成的發(fā)生。

人們還普遍認(rèn)識(shí)到，這一病理過(guò)程的主要致病機(jī)制與促進(jìn)物質(zhì)（例如鈣、草酸鹽、尿酸、胱氨酸、藥物）和抑制物質(zhì)（例如檸檬酸鹽）的尿液濃度之間平衡的破壞有關(guān)，鎂）尿路結(jié)石的形成過(guò)程。事實(shí)上，促進(jìn)劑的增加和/或抑制劑的減少，通常與相對(duì)較低的尿量或氫離子濃度的變化有關(guān)，會(huì)增加泌尿環(huán)境中結(jié)晶形成的風(fēng)險(xiǎn)，這是尿結(jié)石發(fā)生的第一步。

盡管大多數(shù)尿路結(jié)石由多個(gè)分子組成，但到目前為止，鈣鹽是所有成分中最多的，因?yàn)榇蠹s 80%的尿路結(jié)石含有鈣鹽（主要是草酸鈣，少量是磷酸鈣）. 此外，高鈣尿癥 (HC )是腎結(jié)石形成(SF) 受試者尿液中最常見(jiàn)的代謝異常。

2. 高鈣尿癥和尿石癥

HC 和 UL 之間的聯(lián)系源于大約一個(gè)世紀(jì)前的研究。1939 年，F(xiàn)locks RH 報(bào)道了 SF 患者尿液中鈣水平升高，支持尿鈣濃度升高在 UL 發(fā)病機(jī)制中的直接作用 [ 22 ]。從那時(shí)起，人們對(duì)研究領(lǐng)域越來(lái)越感興趣，以更好地定義 HC 的機(jī)制和致病因素，還提出了診斷方法，這些方法在臨床醫(yī)學(xué)的現(xiàn)實(shí)世界中很容易執(zhí)行。

每日尿鈣排泄水平的定義應(yīng)被視為“正?！遍撝担哂谠撻撝稻涂梢詫?duì) HC 進(jìn)行可靠診斷，這仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議和爭(zhēng)論的問(wèn)題 。由于目前手稿的性質(zhì)，主要針對(duì)討論一些臨床實(shí)踐方面，我們認(rèn)為在這里討論這個(gè)話(huà)題不合適。作為定義 HC 的實(shí)用閾值，我們決定采用每天攝入鈣的飲食的受試者的尿鈣參考水平大于 4 mg/Kg/d 或女性 250 mg 和男性 300 mg 1000-1200毫克的含量，代表一般人群鈣攝入量的推薦值。

傳統(tǒng)上，HC 分為三大類(lèi)：腸道（或吸收性）HC；腎漏 HC；和骨吸收HC 。然而，上述 HC 類(lèi)型之間存在明顯的發(fā)病機(jī)制差異，甚至這種分類(lèi)的臨床相關(guān)性受到質(zhì)疑。盡管這個(gè)主題可能具有重要的生理病理學(xué)和臨床意義，但我們認(rèn)為在本次討論中深入討論細(xì)節(jié)沒(méi)有用，我們將自己局限于處理一些特殊方面，在我們看來(lái)，這些方面在相關(guān)方面具有更大的實(shí)際意義到本次審查的主要目的。

2.1. 小腸吸收碳?xì)浠衔?/p>

鈣從腸道進(jìn)入體內(nèi)池的增加可以通過(guò)兩種不同的途徑發(fā)生：第一種主要是繼發(fā)于飲食來(lái)源和/或補(bǔ)充劑中鈣攝入量的增加，這通過(guò)細(xì)胞旁擴(kuò)散誘導(dǎo)腸道吸收增加主要由濃度梯度驅(qū)動(dòng)的運(yùn)輸機(jī)制；第二種主要是由于鈣通過(guò)腸細(xì)胞的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)移增加，通過(guò)高度依賴(lài)維生素 D 可用性和有效性的主動(dòng)飽和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。鑒于缺乏平衡研究，在通常的飲食攝入量下通過(guò)腸道途徑吸收的鈣凈量的精確估計(jì)仍然只是模糊定義 [ 27 ]。然而，人們可以預(yù)期在其膳食含量的絕對(duì)量增加和/或由于活性維生素 D 代謝物的水平增加或?qū)钚跃S生素 D 代謝物的敏感性增強(qiáng)而導(dǎo)致更活躍的腸道鈣轉(zhuǎn)運(yùn)的情況下，腸道鈣的凈吸收增加. 然而，這兩種不同類(lèi)型的吸收性 HC 之間存在一些獨(dú)特的差異，特別是在發(fā)展 UL 的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)方面，值得專(zhuān)門(mén)討論。

首先，鑒于正常受試者在代謝平衡條件下通常吸收正常飲食中鈣含量的 15-20%（800-1000 毫克鈣），因此根據(jù)之前報(bào)道的實(shí)用定義，預(yù)計(jì) HC只有當(dāng)飲食中的鈣含量超過(guò) 1200-1500 毫克時(shí)才能觀察到。另一方面，如果一個(gè)人暴露于更高水平的維生素 D 和/或?qū)S生素 D 活性的敏感性增加，通過(guò)主動(dòng)吸收途徑導(dǎo)致的鈣吸收增加，即使飲食中含有鈣含量，也可能導(dǎo)致 HC在推薦范圍內(nèi)甚至低于推薦范圍。其次，對(duì)于每天引入的相同量的口服鈣，與攝入鈣后的凈鈣吸收相比，當(dāng)主要通過(guò)進(jìn)餐時(shí)食用富含鈣的食物或飲料引入口服鈣攝入時(shí)，吸收的鈣量要低得多膳食補(bǔ)充劑或富含鈣的飲料。這種差異是次要的，因?yàn)楫?dāng)與食物一起引入時(shí)鈣被吸收的生物利用度降低。發(fā)生這種情況是因?yàn)殁}離子可以與膳食陰離子結(jié)合，即磷酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽等。當(dāng)從食物中攝取鈣時(shí)，這種機(jī)制不起作用。這種差異與 UL 的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，因?yàn)樵谶M(jìn)餐時(shí)增加鈣攝入量也可能起到保護(hù)作用，因?yàn)椴菟猁}可能與腸道中的鈣結(jié)合，圖1和圖 2). 事實(shí)上，幾十年前，我們證明，從無(wú)鈣飲食轉(zhuǎn)向限鈣飲食（400 毫克/天）的 SF 患者的尿液草酸鹽排泄顯著增加，盡管鈣排泄減少，草酸鈣的相對(duì)過(guò)飽和度幾乎翻了一番 [ 28]. 在同一方向上，更具指示性的是 Curhan 及其合作者的數(shù)據(jù)，他們通過(guò)對(duì)兩個(gè)沒(méi)有 UL 病史的大型受試者隊(duì)列進(jìn)行的兩項(xiàng)前瞻性觀察研究清楚地表明，進(jìn)餐時(shí)鈣攝入量的增加與較低的UL 的發(fā)生率。相比之下，在隨訪期間，通過(guò)主要在餐外攝入的鈣補(bǔ)充劑增加鈣攝入量顯然與更高的腎結(jié)石發(fā)病率相關(guān)[ 29、30 ]。

圖1膳食外補(bǔ)鈣對(duì) UL 風(fēng)險(xiǎn)的潛在影響。在餐外服用鈣補(bǔ)充劑時(shí)，吸收的鈣量更多，因?yàn)殁}不能與膳食陰離子（磷酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽等）結(jié)合，這為腸道吸收增加了鈣和游離陰離子的量，導(dǎo)致鈣、草酸鹽和磷酸鹽的尿液排泄增加。F-Ca : 過(guò)濾鈣；PTH：甲狀旁腺激素。

圖 2隨餐補(bǔ)充鈣對(duì) UL 風(fēng)險(xiǎn)的潛在影響。隨餐服用鈣補(bǔ)充劑時(shí)，鈣會(huì)與膳食陰離子（磷酸鹽、草酸鹽、硫酸鹽等）結(jié)合，從而減少鈣本身和相關(guān)陰離子的吸收。在正常的膳食鈣攝入量范圍內(nèi)（800-1000 毫克）并且維生素 D 水平?jīng)]有升高，這甚至可以轉(zhuǎn)化為降低尿路結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)。F-Ca : 過(guò)濾鈣；PTH：甲狀旁腺激素。

最后，與維生素 D 活性增加相關(guān)的 HC（由于水平增加和/或?qū)ζ渥饔玫拿舾行栽黾樱┛赡軐?duì)形成尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生更相關(guān)的影響。事實(shí)上，維生素 D 不僅能增強(qiáng)腸道鈣的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，即使鈣攝入量在正常范圍內(nèi)也能誘導(dǎo) HC，而且，由于維生素 D 介導(dǎo)的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)主要發(fā)生在近端胃腸道，較少量的鈣到達(dá)遠(yuǎn)端腸道。由于它是草酸鹽吸收的主要部位，與鈣結(jié)合的草酸鹽減少，導(dǎo)致腸道吸收增加，從而增加草酸鹽的尿排泄。此外，維生素 D 活性增加會(huì)導(dǎo)致甲狀旁腺激素 (PTH) 減少，骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 23 (FGF-23) 增加，從而分別導(dǎo)致遠(yuǎn)端和近端腎臟的鈣和磷酸鹽重吸收減少腎小管水平，這反過(guò)來(lái)又導(dǎo)致鈣和磷酸鹽的尿液排泄增加?？傮w最終效果是草酸鈣和磷酸鈣的相對(duì)過(guò)飽和度增加，導(dǎo)致鈣 UL 的風(fēng)險(xiǎn)增加（圖 3).

圖 3補(bǔ)充維生素 D 對(duì) UL 風(fēng)險(xiǎn)的潛在影響。維生素 D 刺激鈣的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，主要是在近端腸道，即使鈣攝入量在正常范圍內(nèi)也會(huì)誘導(dǎo) HC；由于較少的鈣到達(dá)遠(yuǎn)端腸道，更多的草酸鹽仍然游離在遠(yuǎn)端腸道中被吸收；維生素 D 還可以抑制 PTH 的產(chǎn)生并刺激骨細(xì)胞產(chǎn)生 FGF-23，從而分別減少腎小管對(duì)鈣和磷酸鹽的重吸收。所有這些影響都轉(zhuǎn)化為草酸鈣和磷酸鈣相對(duì)尿液過(guò)飽和度的增加。FGF-23：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 23；F-Ca : 過(guò)濾鈣；HC : 高鈣尿癥; 甲狀旁腺素: 甲狀旁腺激素。

2.2. 骨吸收 HC

傳統(tǒng)上，繼發(fā)于骨吸收增加的 HC 的原型形式與 PTH 分泌的原發(fā)性增加（即原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，PHP）相關(guān)，其中尿鈣排泄增加是由于血清鈣增加導(dǎo)致濾過(guò)鈣增加由 PTH 直接刺激的骨吸收增加和由 PTH 誘導(dǎo)的骨化三醇水平增加繼發(fā)的腸鈣吸收增加引起的濃度。較高的血清鈣水平會(huì)導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)鈣增加，這會(huì)超過(guò)腎小管鈣轉(zhuǎn)運(yùn)能力，盡管會(huì)因 PTH 的作用而增強(qiáng)，并最終導(dǎo)致 HC，這會(huì)導(dǎo)致 PHP 患者 UL 的發(fā)病率增加 [31 ]]. 事實(shí)上，這種形式的 HC 屬于混合型，因?yàn)槲眨c道）和再吸收（骨骼）成分均有助于其發(fā)生。

事實(shí)上，一種不依賴(lài) PTH 的骨吸收增加形式已被認(rèn)為是尿路結(jié)石患者 HC 的常見(jiàn)原因。這種形式的 HC 通常以高水平的空腹尿鈣排泄（空腹 HC）為特征，并且與鈣丟失形式的 HC 有許多相似之處，將在下一節(jié)中更詳細(xì)地討論。

2.3. 腎漏 HC

腎小管鈣泄漏，即所謂的腎 HC，長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為是 HC 的第二大最常見(jiàn)原因，僅次于腸道 HC [ 32、33 ]。以前，腎 HC 的定義是空腹尿液中鈣排泄增加（空腹 HC）、血清鈣濃度正常至低水平以及甲狀旁腺激素 (PTH) 水平正常至高水平。所有這些特征都非常適合繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥 (SHP) 作為腎臟鈣流失的補(bǔ)償機(jī)制[ 34、35 ]。除了罕見(jiàn)形式的涉及腎小管鈣轉(zhuǎn)運(yùn)的遺傳缺陷 [ 12 , 36 , 37]，隨后的研究無(wú)法證實(shí)任何類(lèi)型的腎小管鈣轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷的明顯存在，更不用說(shuō) SF 受試者中與空腹 HC 相關(guān)的 SHP 的存在，這表明骨吸收的 PTH 非依賴(lài)性增加可能是禁食期間尿鈣排泄增加的潛在機(jī)制 。在假設(shè)的發(fā)病機(jī)制中解釋與禁食 HC 相關(guān)的 PTH 非依賴(lài)性骨吸收增加，一些作者提出，一些單核細(xì)胞衍生細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加可能與破骨細(xì)胞活化有關(guān)，隨之而來(lái)的是礦物質(zhì)骨吸收的增加  。

也有人提出，食用富含動(dòng)物蛋白的飲食（主要由于硫酸鹽含量而導(dǎo)致酸負(fù)荷增加）可以直接增加骨吸收，這是由于氫離子對(duì)破骨細(xì)胞活性的刺激作用 。_ 此外，據(jù)報(bào)道，動(dòng)物蛋白攝入量的增加會(huì)導(dǎo)致前列腺素 E-2 (PGE-2) 的產(chǎn)量增加，而 PGE-2 也是骨吸收機(jī)制的有效刺激物。

其他作者提出了一些鈣傳感器受體 (CaSR) 多態(tài)性變體的作用，以解釋 PTH 非依賴(lài)性空腹 HC 的發(fā)病機(jī)制 [ 51 ]。過(guò)去，當(dāng) CaSR 首次被發(fā)現(xiàn)和表征時(shí) [ 52 ]，它被描述為一種 G 蛋白偶聯(lián)受體，在甲狀旁腺細(xì)胞上表達(dá)，主要作為細(xì)胞外鈣水平的專(zhuān)門(mén)傳感器，其激活由鈣濃度能有效抑制PTH的分泌和合成。然而，很快人們就意識(shí)到 CaSR 也被除甲狀旁腺以外的許多組織中的幾種細(xì)胞表達(dá)，包括腎小管細(xì)胞，其激活后鈣攝取減少，從而增加尿液排泄 [53 , 54 ]。由于所描述的 CaSR 多態(tài)性變體 [ 51 ] 的特點(diǎn)是受體功能的增加，作者假設(shè)它可能是參與 SF 患者 PTH 非依賴(lài)性空腹 HC 發(fā)病機(jī)制的一個(gè)因素，其中這種多態(tài)性的發(fā)生率高于非 SF 科目。

其他遺傳因素，如可溶性腺苷酸環(huán)化酶基因 (ADCY10) 或密蛋白 14 基因 (CLDN14) 的多態(tài)性，也被認(rèn)為在 SF 患者觀察到的骨丟失中發(fā)揮致病作用。除了所有這些可能的因素之外，還經(jīng)常添加一種錯(cuò)誤的信念，即建議所有尿路結(jié)石患者，尤其是 HC 患者遵循減少攝入含鈣食物的飲食是適當(dāng)且有用的。

盡管這一信念已被科學(xué)研究的結(jié)果明確否定，但它仍然存在于世界許多地區(qū)的流行文化中，導(dǎo)致缺鈣的情況，這遠(yuǎn)非有助于抵消結(jié)石病過(guò)程，肯定有助于以減少骨量。

無(wú)論如何，無(wú)論空腹尿鈣排泄增加的致病機(jī)制是什么，無(wú)論是否依賴(lài) PTH，許多研究報(bào)告說(shuō)，HC，尤其是空腹型 HC，通常與骨礦物質(zhì)含量降低和風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)骨折。

3. 一般人群補(bǔ)充維生素 D 和/或鈣的適應(yīng)癥

骨骼骨折是普通人群的主要健康和社會(huì)問(wèn)題之一，低骨量，特別是骨質(zhì)疏松程度，是導(dǎo)致和誘發(fā)骨骼骨折的主要因素之一。最近的研究報(bào)告稱(chēng)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，骨質(zhì)疏松癥是指骨礦物質(zhì)密度 (BMD) 與年輕人的值相比小于兩個(gè)半標(biāo)準(zhǔn)差 (T ≤ -2.5)，是一種病理狀況，其特征是骨密度增加全球發(fā)病率。

維生素 D 在維持骨骼系統(tǒng)健康方面具有公認(rèn)的作用，這要?dú)w功于它對(duì)礦物質(zhì)和骨骼代謝的直接和間接影響，這是通過(guò)與其在血漿中表達(dá)的特定受體（維生素 D 受體，VDR）的相互作用介導(dǎo)的某些特定靶器官的細(xì)胞膜。事實(shí)上，維生素 D 與骨組織細(xì)胞中表達(dá)的 VDR 相互作用會(huì)產(chǎn)生整體合成代謝作用；維生素 D 在腸道水平的作用轉(zhuǎn)化為鈣從腸腔向血液的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)增加，腸道鈣吸收增加，骨鈣化過(guò)程中這種礦物質(zhì)的整體可用性增加；

然而，在過(guò)去幾十年中，大量研究清楚地表明，VDR 不僅在維生素 D 作用的經(jīng)典器官（骨、腸、甲狀旁腺）的細(xì)胞中表達(dá)，而且在許多其他組織中也有表達(dá) [63 ]。因此，除了維生素 D 對(duì)礦物質(zhì)和骨代謝的典型作用外，還表明維生素 D 可能對(duì)許多其他一般病理狀況具有有益作用。事實(shí)上，觀察性研究廣泛報(bào)道，維生素 D 水平低與患心血管疾病、癌癥、糖尿病、感染、自身免疫和免疫相關(guān)疾病、心血管疾病 (CVD) 甚至心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)任何原因?qū)е碌乃劳雎试黾?。此外，大量研究還報(bào)道，維生素 D 血清水平通常低于醫(yī)學(xué)研究所定義的足以避免任何相關(guān)病理效應(yīng)的濃度閾值。

由于所有這些原因，維生素 D，無(wú)論是否與鈣補(bǔ)充有關(guān)，都越來(lái)越頻繁地開(kāi)給骨密度低的患者，尤其是骨質(zhì)疏松癥患者，并且越來(lái)越多的食物和/或飲料富含維生素 D。然而，有必要指出，盡管人們普遍熱衷于建議更廣泛地使用維生素 D ，但受這些假定的積極多效性影響的推動(dòng)，完全缺乏支持這些假設(shè)優(yōu)勢(shì)的證據(jù) 。

更重要的是，鑒于迄今為止可用數(shù)據(jù)的非常矛盾的結(jié)果，維生素 D 和鈣補(bǔ)充劑對(duì)骨骼健康的實(shí)際作用，特別是對(duì)可能降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用長(zhǎng)期以來(lái)一直存在爭(zhēng)議 [79 ] , 80 , 81 , 82 , 83 ]。最近，一項(xiàng)大規(guī)模多中心研究質(zhì)疑補(bǔ)充維生素 D 和/或鈣鹽在預(yù)防骨質(zhì)疏松癥患者骨折風(fēng)險(xiǎn)方面的作用。

無(wú)論如何，就 UL 風(fēng)險(xiǎn)而言，大多數(shù)臨床試驗(yàn)并未顯示維生素 D 和鈣補(bǔ)充劑與患尿路結(jié)石疾病的風(fēng)險(xiǎn)之間存在任何顯著關(guān)聯(lián)，至少在普通人群中是如此。（這方面將在下面討論）。

4. UL 患者補(bǔ)充維生素 D 和/或鈣的建議

如前所述，低骨量的發(fā)現(xiàn)在 SF 患者中尤為常見(jiàn)，尤其是那些表現(xiàn)為HC的患者[ 40、43、50、55、56、57、59 ]。此外，據(jù)報(bào)道，有 UL 病史的受試者特別容易發(fā)生骨折，在長(zhǎng)達(dá) 30 年的觀察期內(nèi)報(bào)告的骨折發(fā)生率幾乎是沒(méi)有 UL 受試者觀察到的四倍，與年齡相匹配和性別 [ 58]. 此外，據(jù)報(bào)道，維生素 D 缺乏或不足在 UL 患者中比在普通人群中更常見(jiàn)，近 90% 至 30% 的 SF 患者的 25-OH-vit D3 水平低于 30 和 12 ng/mL。由于 SF 患者也更容易患上 CV 疾病，因此也有人聲稱(chēng)服用維生素 D，由于其所謂的 CVD 保護(hù)作用，可以起到預(yù)防此類(lèi)并發(fā)癥的作用。此外，似乎這還不夠，一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明炎癥、氧化應(yīng)激和血管生成參與了 UL 過(guò)程的發(fā)展。因此，維生素 D 的假定抗炎、抗氧化和抗血管生成活性甚至可以幫助預(yù)防結(jié)石過(guò)程本身。基于所有這些考慮，我們可以爭(zhēng)辯說(shuō)，SF 受試者很容易被認(rèn)為是維生素 D 處方的理想目標(biāo)。

另一方面，我們不能忘記，如前所述，SF 受試者的特征通常是尿液中鈣和草酸鹽排泄增加，維生素 D 和/或鈣補(bǔ)充劑也會(huì)增加尿鈣。

然而，大多數(shù)（盡管不是全部）少數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告暴露于維生素 D 和鈣補(bǔ)充劑的受試者發(fā)生 UL 事件，給出了明顯令人放心的信息（表格1)：他們聲稱(chēng)與未治療的患者相比，接受治療的患者的 UL 發(fā)生率沒(méi)有實(shí)質(zhì)性差異。

然而，值得對(duì)這些研究的一些特定局限性進(jìn)行實(shí)質(zhì)性考慮 。

首先，這些研究大多是在老年人中進(jìn)行的，主要是女性受試者，這些并不是典型的 UL 患者人群的特征，這些患者通常是年輕人或中年人，男性更常見(jiàn)。其次，所有報(bào)告 UL 發(fā)生率無(wú)差異的研究的持續(xù)時(shí)間均低于 3 年，因此不能排除在較長(zhǎng)觀察期的情況下，可以觀察到治療組和未治療組之間的一些差異。最后，不清楚有多少患者有既往 UL 事件史；因此，當(dāng)向已經(jīng)發(fā)生一次或多次 UL 事件的患者開(kāi)出此類(lèi)補(bǔ)充劑時(shí)，就 UL 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)可能是什么得出任何結(jié)論是相當(dāng)武斷的，這代表了這種臨床情況下的真正醫(yī)學(xué)問(wèn)題。

5. UL 患者補(bǔ)充維生素 D 和/或鈣的風(fēng)險(xiǎn)

根據(jù)之前報(bào)告的數(shù)據(jù)，當(dāng)向有腎結(jié)石病史的患者開(kāi)具維生素 D 和/或鈣補(bǔ)充劑時(shí)，擔(dān)心 UL 風(fēng)險(xiǎn)增加的理由非常充分，尤其是對(duì)于那些患有任何類(lèi)型 HC 的患者.事實(shí)上，補(bǔ)鈣，尤其是在飯后補(bǔ)鈣，可以增加腸道吸收的鈣量，留下更多的草酸鹽供吸收。這導(dǎo)致尿鈣排泄增加和尿草酸鹽可能增加（圖 2). 另一方面，補(bǔ)充維生素 D 可以增加鈣、草酸鹽和磷酸鹽的腸道吸收，從而增加所有這三種成分的尿液排泄，因此可能增加草酸鈣和鈣的相對(duì)飽和度。磷酸鹽（圖 3).許多實(shí)驗(yàn)和觀察數(shù)據(jù)都證實(shí)了這一點(diǎn)。我們將僅限于引用一些最近的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)支持與維生素 D 和/或鈣補(bǔ)充劑相關(guān)的潛在增加的結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)的概念。在小鼠中針對(duì) ABCC6 基因進(jìn)行了一項(xiàng)優(yōu)雅的實(shí)驗(yàn)研究，該基因編碼了一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可增加焦磷酸鹽的細(xì)胞外可用性，焦磷酸鹽是最有效的異位鈣化抑制劑之一。作者得出結(jié)論，補(bǔ)充維生素 D 和鈣會(huì)加速蘭德?tīng)柺习叩男纬?，這是草酸鈣結(jié)石過(guò)程的起點(diǎn)。在對(duì) 25(OH)D 水平低于 20 ng/mL 的 33 名 SF 患者進(jìn)行的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中，補(bǔ)充膽鈣化醇可有效使 25(OH)VitD 血清水平正?；◤?11.8 ± 5.5 到 40.2 ± 12.2 ng/mL)，導(dǎo)致尿液中草酸鈣和透鈣磷石的過(guò)飽和度顯著增加。最近的一項(xiàng)審查和薈萃分析包括涉及 23,228 名參與者的 32 項(xiàng)觀察性研究，報(bào)告說(shuō)，與對(duì)照組和沒(méi)有 HC 的 SF 受試者相比，患有 HC 的 SF 受試者的循環(huán) 1,25(OH)VitD3 和 25(OH)VitD3 水平增加。更重要的是，一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)旨在探索維生素 D 和鈣補(bǔ)充劑的長(zhǎng)期（隨訪 7 年）效果，并在 36,282 名絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行。結(jié)果顯示，與接受安慰劑治療的患者相比，接受維生素 D 和鈣補(bǔ)充劑的患者發(fā)生 UL 的次數(shù)顯著增加（表格1)。

另一點(diǎn)值得特別注意的是，由于參與維生素 D 代謝或活性的基因的某些遺傳變異，一些受試者對(duì)維生素 D 的毒性作用易感。

在他們的開(kāi)創(chuàng)性研究中，Schlingmann 及其同事在六名患有自發(fā)性高鈣血癥和還在一組新生兒中發(fā)現(xiàn)，在這些新生兒中，維生素 D 給藥后出現(xiàn)了嚴(yán)重的高鈣血癥 [ 98 ]。從那時(shí)起，許多研究報(bào)告了形成尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)增加與 CYP24A1 基因、VDR 基因多態(tài)性或某些特定溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC34A1、SLC34A3）的其他遺傳變異之間的強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)，這表明一些個(gè)體可能比其他人更容易遭受服用維生素 D 的促結(jié)石作用 。這些新發(fā)現(xiàn)促使一些同事建議，在為 UL 患者開(kāi)出飲食和/或補(bǔ)充劑處方時(shí)，應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)遺傳學(xué)和營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)方法可能是合適的。基于這種病理生理學(xué)背景，許多作者表達(dá)了他們對(duì)給 SF 患者開(kāi)此類(lèi)補(bǔ)充劑的擔(dān)憂(yōu)，特別是那些同時(shí)患有高鈣尿癥的患者。

六、結(jié)語(yǔ)

試圖就腎結(jié)石形成人群中維生素 D 和/或鈣補(bǔ)充劑的安全性得出一些明確的結(jié)論，我們應(yīng)該首先假設(shè)沒(méi)有明確的證據(jù)表明維生素 D 和鈣補(bǔ)充劑會(huì)導(dǎo)致或沒(méi)有潛在的負(fù)面影響關(guān)于在普通人群中促進(jìn) UL 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在處理具有 UL 病史的患者時(shí)，缺乏關(guān)于這樣一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題的一致和可靠的信息，因?yàn)檫@些患者只是偶爾被包括在大多數(shù)進(jìn)行的最大的對(duì)照試驗(yàn)中，盡管他們經(jīng)常接受這樣的治療處方，因?yàn)樗麄兒苋菀谆脊琴|(zhì)疏松癥。還應(yīng)該考慮的是，即使最近的研究對(duì)維生素 D 和鈣補(bǔ)充劑對(duì)骨骼健康的功效提出了一些質(zhì)疑，也不容易接受不糾正嚴(yán)重的維生素 D 缺乏癥，即使是在有 UL 病史和患有當(dāng)代骨折的高風(fēng)險(xiǎn)。

在這些情況下，任何醫(yī)生都很難平衡一方面是骨骼的潛在風(fēng)險(xiǎn)，另一方面是腎結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。因此，Sundeep Khosla 十多年前就已經(jīng)提出的問(wèn)題 [ 110 ] 關(guān)于這些患者的實(shí)際方法應(yīng)該是什么仍然沒(méi)有答案。沒(méi)有任何想就此主題提供任何指導(dǎo)的假設(shè)，我們將限制自己與讀者分享我們對(duì)這個(gè)問(wèn)題的務(wù)實(shí)方法。首先，我們考慮開(kāi)具維生素 D 和鈣補(bǔ)充劑處方的適應(yīng)癥強(qiáng)度，在我們看來(lái)，這表現(xiàn)為 BMD 嚴(yán)重降低（T 值 < -2.5）和/或維生素 D 水平低于 15 ng/ mL 和/或慢性和嚴(yán)重的吸收不良疾病。如果有治療指征，我們應(yīng)該在 Rule 和合作者幾年前發(fā)布的列線圖的幫助下，評(píng)估每個(gè)受試者發(fā)生 UL 的風(fēng)險(xiǎn)，或者如果患者已經(jīng)是 SF，則評(píng)估他/她的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。圖 4說(shuō)明了我們的 UL 風(fēng)險(xiǎn)分層模型，其中有強(qiáng)烈的跡象表明要開(kāi)維生素 D 和/或鈣補(bǔ)充劑，以及我們建議采取的行動(dòng)。

圖 4 UL 風(fēng)險(xiǎn)的定義和建議在有強(qiáng)烈跡象表明需要服用維生素 D 和/或鈣補(bǔ)充劑的受試者中采取的行動(dòng)。鑒于該實(shí)用算法的可疑性，我們還建議隨著時(shí)間的推移在每個(gè)個(gè)案中重復(fù)此評(píng)估，權(quán)衡收益風(fēng)險(xiǎn)比。即，應(yīng)將治療對(duì)骨骼健康參數(shù)的有效性與安全參數(shù)進(jìn)行比較，特別是關(guān)于結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)、評(píng)估尿鈣排泄的變化和/或高鈣血癥的出現(xiàn)或新發(fā)或結(jié)石事件的復(fù)發(fā).通常，在大多數(shù)關(guān)于有爭(zhēng)議主題的評(píng)論結(jié)束時(shí)，作者建議并希望開(kāi)始專(zhuān)門(mén)的試驗(yàn)。然而，由于我們很清楚目前開(kāi)展此類(lèi)研究存在的困難，我們希望更系統(tǒng)和共享地收集 UL 患者的臨床隨訪數(shù)據(jù)，提交補(bǔ)充維生素 D 和/或鈣的治療，可以付諸行動(dòng)，可能共享一些預(yù)防協(xié)議。這可以提高醫(yī)生在該臨床實(shí)踐領(lǐng)域的知識(shí)，并有望提高對(duì)此類(lèi)患者的護(hù)理效果。

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