一、肥胖及相關(guān)代謝紊亂綜合征的影響

1、肥胖的定義與流行病學(xué)

肥胖已經(jīng)被WHO列為一種疾病。并將肥胖定義為給機(jī)體帶來(lái)危害的異?；蜻^(guò)度脂肪積累，同時(shí)用身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）衡量人體超重和肥胖程度，個(gè)體BMI值≥25 kg/m2被認(rèn)定為超重，BMI值≥30 kg/m2被認(rèn)定為肥胖[1]。2018年中國(guó)成人肥胖癥人數(shù)已達(dá)到8500萬(wàn)，且仍在持續(xù)增加。最新發(fā)表的“中國(guó)肥胖地圖”顯示，根據(jù)中國(guó)體質(zhì)量指數(shù)（BMI）分類(lèi)，1580萬(wàn)成年體檢者中超重人群占34.8％，肥胖人群占14.1％[2]。

表1  2020年和2025-2035年全球超重肥胖預(yù)測(cè)人數(shù)（億人）[3]

注：a為超重BMI25~30kg/m2，肥胖BMI≥30 kg/m2；b為根據(jù)世界衛(wèi)生組織兒童生長(zhǎng)參考表進(jìn)行定義，超重BMI大于1SD~2SD；肥胖BMI＞2SD

2、肥胖及相關(guān)代謝紊亂綜合征的危害

肥胖是引發(fā)高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、癌癥、某些惡性腫瘤等慢性病的重要的可變因素。每年因慢性病導(dǎo)致的4100萬(wàn)例死亡中，有500萬(wàn)例是因?yàn)槌胤逝炙拢@些死亡病例中近400萬(wàn)人死于糖尿病、卒中、冠心病和癌癥[4]。肥胖是二型糖尿病的最重要危險(xiǎn)因素，約90%的二型糖尿病患者都處于超重狀態(tài)或患有肥胖癥，肥胖患者體內(nèi)有著較高水平的游離脂肪酸，其可沉積于骨骼肌和肝臟等組織造成脂毒性，這是肥胖誘發(fā)胰島素抵抗的主要原因。臨床觀察和流行病學(xué)研究表明，肥胖可顯著增加心血管疾病如冠心病、心力衰竭和動(dòng)脈粥樣硬化等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這是因?yàn)榉逝质钦T發(fā)血脂異常、二型糖尿病、高血壓和睡眠障礙等心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的主要誘因。肥胖除了與二型糖尿病及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)外，還顯著地影響骨關(guān)節(jié)炎、某些惡性腫瘤、睡眠呼吸暫停、非酒精性肝病、銀屑病、不孕不育，甚至精神類(lèi)疾病如抑郁和焦慮的發(fā)生和進(jìn)展[5]。

圖1. 肥胖與眾多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]

3、肥胖與衰老的關(guān)系

肥胖可能在與細(xì)胞衰老相關(guān)的疾病發(fā)展中發(fā)揮重要作用。解決衰老機(jī)制可能有助于減少肥胖流行導(dǎo)致的疾病和死亡率負(fù)擔(dān)。人類(lèi)和動(dòng)物研究都表明，肥胖病理生理學(xué)與細(xì)胞衰老的原發(fā)性、代償性和綜合性標(biāo)志之間存在一些共同的機(jī)制。肥胖個(gè)體與營(yíng)養(yǎng)感知失調(diào)、端粒磨損、表觀遺傳改變、線粒體功能障礙、干細(xì)胞耗損和細(xì)胞內(nèi)通訊改變，相關(guān)的疾病共發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比健康體重個(gè)體高兩倍以上，發(fā)生多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)與體重?fù)p失相關(guān)蛋白質(zhì)停滯幾乎是前者的兩倍，而與基因組不穩(wěn)定相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)是后者的1.4倍，其次，肥胖與多種標(biāo)志相關(guān)疾病的共同發(fā)生的相關(guān)性強(qiáng)于其他危險(xiǎn)因素。肥胖似乎加速了細(xì)胞的各個(gè)方面的衰老。通過(guò)對(duì)生物標(biāo)志物以及動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，端粒磨損、線粒體功能障礙、表觀遺傳改變和細(xì)胞間通訊改變可能作為肥胖與衰老疾病發(fā)病機(jī)制之間的中介因素[6-7]。

表2 衰老的特征和相關(guān)機(jī)制--以英國(guó)生物庫(kù)中與肥胖相關(guān)的特征相關(guān)疾病為例[8]

注：HR=風(fēng)險(xiǎn)比。*根據(jù)年齡、性別和種族調(diào)整后的肥胖與健康體重的HR。

二、GLP-1相關(guān)藥物市場(chǎng)及效果

1、GLP-1相關(guān)藥物的上市情況及其治療效果

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是由腸上皮L細(xì)胞分泌的一種腸源性肽，可增加胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖刺激的胰島素分泌，還可刺激胰島β細(xì)胞新生并抑制其凋亡，從而起到降血糖作用。GLP-1類(lèi)藥物即GLP-1受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1Ras），屬于腸促胰素類(lèi)藥物，可通過(guò)模擬天然GLP-1來(lái)激活GLP-1受體[9]。近年，GLP-1受體激動(dòng)劑的適應(yīng)證不斷得到擴(kuò)展，除糖尿病外，其在肥胖癥、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域均表現(xiàn)出積極療效。其中，在肥胖療法方面的突出表現(xiàn)更是引起全球關(guān)注。在肥胖療法中的機(jī)理主要為通過(guò)延緩胃排空，抑制食欲，減少進(jìn)食量，從而達(dá)到減重效果。在過(guò)去二十年里，隨著對(duì)肥胖發(fā)生機(jī)制和調(diào)控食欲的分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)，有諸多抗肥胖藥物被研發(fā)并被投入臨床使用[10]。在2021年之前，共有5種藥物被FDA批準(zhǔn)用于肥胖的臨床治療，它們分別是奧利司他（Orlistat）、芬特明和托吡酯緩釋劑（Phentermine/Topiramate）、氯卡色林（Lorcaserin）、納曲酮和安非他酮緩釋劑（Naltrexone/Bupropion）及利拉魯肽（Liraglutide）。瑞他魯肽（Retatrutide）針對(duì)GLP-1R，GIPR，GCGR 3個(gè)靶點(diǎn)，2023年6月，禮來(lái)公司宣布了針對(duì)肥胖適應(yīng)證的瑞他魯肽Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。受試者每周皮下注射Retatrutide持續(xù)48周，結(jié)果顯示每周注射8 mg Retatrutide可減輕體重達(dá)22.8%，而注射12 mg Retatrutide可減輕體重達(dá)24.2%[11]。司美格魯肽作為GLP-1 RA的代表藥物，在糖尿病、肥胖癥及相關(guān)領(lǐng)域的治療中展現(xiàn)了廣闊的前景[12]。

圖2. 部分常見(jiàn)GLP-1RA中GLP-1類(lèi)似物的序列結(jié)構(gòu)圖[9]

由于單靶點(diǎn)GLP - 1RA領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)激烈，對(duì)于雙靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)激動(dòng)劑的研究日益受到關(guān)注。與單靶點(diǎn)GLP - 1RA相比，雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑具有更好的療效，有望成為T(mén)2DM新的替代療法。在肥胖動(dòng)物模型中研究，GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑大多數(shù)在減輕體重、改善血糖控制、維持或恢復(fù)代謝穩(wěn)態(tài)方面產(chǎn)生了卓越的效果。GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑有Mazdutide、SAR425899、NN9277/NN6177、ALT-801、JNJ-665111等。另外GLP-1R與GIPR激動(dòng)劑聯(lián)合使用可以通過(guò)調(diào)節(jié)增胰島素和促胰高血糖素作用進(jìn)一步改善糖代謝，甚至可能恢復(fù)T2D受損的GIPR敏感性特征。第一個(gè)GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑MAR709，與單獨(dú)的GLP-1治療相比，用MAR709治療飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠產(chǎn)生了更大的體重減輕和進(jìn)一步的食物攝入抑制，第二個(gè)重要的GLP-1R/GIPR共激動(dòng)劑是LY3298176（替澤肽），于2022年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療T2D，隨后于2023年11月被批準(zhǔn)用于治療肥胖。首個(gè)臨床前建立的單分子GLP-1R/GIPR/GCGR三效劑是MAR423，與GLP-1R激動(dòng)作用或平衡GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)作用相比，該肽進(jìn)一步減少了食物攝入量和脂肪量，增強(qiáng)了血糖控制，降低了高結(jié)腸血癥，改善了肝臟脂質(zhì)代謝。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，單分子三重激動(dòng)劑肽在調(diào)節(jié)體重、飽腹感、肝臟脂質(zhì)代謝和血糖控制方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)有的雙重激動(dòng)劑和單激動(dòng)劑。進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的GLP-1R/GIPR/GCGR三激動(dòng)劑肽包括MAR423、LY3437943(利特魯肽)、AR441225、和HM15211[13]。

圖3. GLP1R、GCGR、GIPR等基因在不同組織的表達(dá)與作用[13]

愛(ài)思益普研發(fā)團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建小鼠肥胖模型，探究司美格魯肽的臨床前動(dòng)物藥效情況，DIO數(shù)據(jù)顯示司美格魯肽組與對(duì)照組相比，體重、血糖和攝食量均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)（p＜0.001），其中體重在一周內(nèi)下降了10%左右，并且出現(xiàn)了血糖降低和攝食量減少的情況，表明司美格魯肽在臨床前動(dòng)物試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的血糖和體質(zhì)量控制，生化結(jié)果顯示，LDL-C、HDL-C、TC相較于對(duì)照組均呈降低趨勢(shì)，表現(xiàn)出較好的降脂效果。另外有研究進(jìn)行臨床試驗(yàn)，過(guò)對(duì)身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥30 kg·m2且無(wú)糖尿病史的成年人接受司美格魯肽（2.4 mg、每周1次）給藥，持續(xù)治療68周，治療組平均體質(zhì)量減少14.9%，而對(duì)照組僅減少2.4%。

圖4. 司美格魯肽組治療2周后體重變化（A），Two-way ANOVA；Day0與Day14禁食6h血糖（B），One-way ANOVA；終點(diǎn)糖耐受測(cè)試（C），Two-way ANOVA；實(shí)驗(yàn)過(guò)程中平均每日攝食量（D）；內(nèi)臟脂肪重量（E）與內(nèi)臟脂肪/體重（F）；終點(diǎn)Day15血漿低密度脂蛋白LDL-C（G）、高密度脂蛋白HDL-C（H）與總膽固醇TC（I），t-test，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001.

(數(shù)據(jù)來(lái)源：愛(ài)思益普)

2、司美格魯肽及相似物的不足與副作用

司美格魯肽與GLP-1 RA相關(guān)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，胃腸道不適大多為輕、中度且持續(xù)時(shí)間短暫，通?；颊呖赡褪?。其中惡心占15%-50%、嘔吐占5%-20%、腹瀉占5%-25%和便秘占4%-12%。但是，近些年來(lái)藥物相關(guān)的膽囊和膽道相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)、胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)、以及一些新藥物不良反應(yīng)值得警惕[14]。

表3 部分已上市或正在研發(fā)的GLP-1類(lèi)似物[11]

3、減脂同時(shí)，減肌成為司美格魯肽及相似物的共同表現(xiàn)之一，保持肌肉或?qū)⒊蔀闇p肥市場(chǎng)的另一個(gè)補(bǔ)充領(lǐng)域

當(dāng)下，減肥藥物市場(chǎng)以GLP-1類(lèi)療法占領(lǐng)導(dǎo)地位，一年內(nèi)減重20%～25%的效果，并還在不斷刷新減重天花板。然而，臨床研究表明患者在使用司美格魯肽減掉的體重中，高達(dá)40%的體重減少被認(rèn)為是肌肉損失[15]。骨骼肌是人體最主要的運(yùn)動(dòng)器官、最大的蛋白質(zhì)儲(chǔ)存庫(kù)，也是重要的葡萄糖代謝器官。在健康的非肥胖成年人中約占人體總質(zhì)量的40%，靜息時(shí)，骨骼肌的代謝量占機(jī)體基礎(chǔ)代謝量的30%。如果骨骼肌流失，會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能降低、機(jī)體抗病能力減弱，引起內(nèi)分泌代謝異常，增加患心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥等風(fēng)險(xiǎn)。不同GLP-1減重藥不同方式下瘦體重減少占總體重減少的比例：司美格魯肽（40%）＞瑪仕度肽（35%）＞利拉魯肽（29.8%）＞一般生活方式干預(yù)（25%）＞貝那魯肽（16.5%）。GLP-1類(lèi)藥物導(dǎo)致的肌肉流失，研究推測(cè)可能是由于GLP-1受體激活引起的合成代謝阻力，這會(huì)損害蛋白質(zhì)合成并增加骨骼肌中的蛋白質(zhì)分解。不同GLP-1顯現(xiàn)的不同減肌結(jié)果，可能與受體激動(dòng)時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)[16]。因此，減肥藥的未來(lái)可能并不取決于擁有最好的GLP-1受體激動(dòng)劑或其他減肥機(jī)理的藥物，而在于“既要又要”，減肥同時(shí)又要保持或提高肌肉質(zhì)量。因此，可以研發(fā)新藥或采用聯(lián)合療法達(dá)到既減肥又維持肌肉質(zhì)量的目的。最新研究發(fā)現(xiàn)，用bimagrumab與GLP-1 RA Semaglutide進(jìn)行聯(lián)合治療，通過(guò)結(jié)合ActRⅡA/B來(lái)阻斷ActRⅡA/B信號(hào)通路傳導(dǎo)，具有改善身體組成、優(yōu)化脂肪減少和改善代謝健康的治療潛力。在14天的治療中，bimagrumab組脂肪量減少了30%，而semaglutide組脂肪量減少了50%。bimagrumab和semaglutide聯(lián)合使用可減少70%的脂肪量，優(yōu)于bimagrumab或semaglutide單獨(dú)使用。與對(duì)照相比，單用semaglutide治療可使瘦體重減少10%，而單用bimagrumab可使瘦體重增加8%，表明，ActRII抑制可以單獨(dú)或聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)作用增加瘦質(zhì)量和減少脂肪質(zhì)量[17,18]。多種藥物聯(lián)合使用以維持肌肉質(zhì)量只是方法之一，也可以通過(guò)運(yùn)動(dòng)和飲食來(lái)阻止肌肉流失，此外，還可以根據(jù)肌肉的衰老和流失機(jī)理研發(fā)其他藥物和治療方式。

愛(ài)思益普建立了臨床前生化常規(guī)檢測(cè)平臺(tái)可檢測(cè)與代謝相關(guān)的各類(lèi)指標(biāo)。此外愛(ài)思益普可提供肌肉收縮實(shí)驗(yàn)、肌肉力量測(cè)試、肌肉形態(tài)學(xué)分析以及基因表達(dá)分析等。

撰稿人——尹君葉

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