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新證據(jù)表明慢病毒基因療法具有穩(wěn)定性

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年09月04日 14:36

新證據(jù)表明慢病毒基因療法具有穩(wěn)定性

New Evidence Highlights Stability of Lentiviral Gene Therapies

美國英語科技與健康

新聞源：The American Journal of Managed Care

2024-12-20 03:00:00閱讀時長3分鐘1078字

慢病毒基因療法穩(wěn)定性造血干細胞和祖細胞克隆動態(tài)安全性恒河猴模型基因治療長期影響

一項新的研究發(fā)表在《英國血液學(xué)雜志》上，旨在解決基因療法潛在風(fēng)險的擔憂，包括一些人類患者報告的克隆擴增和髓系惡性腫瘤。研究人員在移植后超過十年的時間內(nèi)追蹤了造血干細胞和祖細胞（HSPC）的克隆動態(tài)，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)任何體細胞突變或惡性腫瘤的證據(jù)。

“我們記錄了來自高度多克隆HSPC池的長期穩(wěn)定和多譜系輸出，”作者報告稱。

該研究采用了一種獨特的條形碼技術(shù)，用于追蹤多個血系中單個HSPC克隆及其后代。共有5只健康的年輕成年恒河猴（RM）接受了全身照射，隨后移植了帶有條形碼的慢病毒（LV）轉(zhuǎn)導(dǎo)CD34+細胞。這些條形碼使研究人員能夠精確追蹤多個血系（包括粒細胞、T細胞、B細胞和單核細胞）的克隆貢獻，隨訪期從76到131個月不等，相當于人類大約25到30年的時間。

早期造血過程的特點是短壽命、譜系受限克隆的貢獻。然而，在移植后的6到12個月內(nèi)，穩(wěn)定的長壽命多能克隆主導(dǎo)了造血輸出。這種穩(wěn)定性在整個隨訪期內(nèi)持續(xù)存在。這與人類LV基因治療試驗中4到5年的隨訪結(jié)果一致。

Shannon多樣性指數(shù)用于測量克隆數(shù)量和大小分布，結(jié)果顯示在第一年后粒細胞、單核細胞和B細胞的多樣性穩(wěn)定。T細胞表現(xiàn)出更大的變異性，作者認為這可能是由于全身照射后外周免疫反應(yīng)和胸腺再生所致。

重要的是，所有動物均未出現(xiàn)任何血液功能障礙或腫瘤的跡象，進一步證實了基于LV的基因療法的安全性。即使在載體中包含了一個強病毒啟動子，理論上可能會增加插入突變的風(fēng)險，但研究中未發(fā)現(xiàn)任何生理或臨床上相關(guān)的克隆擴增。

“沒有證據(jù)表明自體LV轉(zhuǎn)導(dǎo)HSPC移植后加速獲得體細胞突變，”作者報告稱，解決了關(guān)鍵的安全性問題。僅在一個動物中檢測到1個小的體細胞突變，即TET2突變，其變異等位基因頻率為0.19%，研究人員認為這可能是由于老化而自然產(chǎn)生的，而不是移植過程的結(jié)果。

作者強調(diào)了他們的發(fā)現(xiàn)的相關(guān)性，指出：“我們的結(jié)果為移植和基因治療后HSPC在體內(nèi)的長期行為提供了相關(guān)見解?！?這些信息對于醫(yī)學(xué)界應(yīng)對基因治療的長期安全性和有效性問題尤為寶貴。

自體HSPC移植結(jié)合基因治療已成為遺傳性血液疾病（如鐮狀細胞病、地中海貧血和腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良）的一種有前景的治療方法。然而，關(guān)于整合LV的長期安全性仍存在擔憂，特別是插入突變和克隆造血的問題。這項研究通過采用一個與人類造血動力學(xué)相似的恒河猴模型來解決這些問題，因為它們在進化和生理上具有相似性。

盡管該研究具有其優(yōu)勢，但也受到樣本量小和受控實驗條件的限制，這些條件可能無法完全捕捉到人類患者的變異性。此外，3只動物接受了疫苗接種或免疫耗竭干預(yù)，這可能會影響HSPC的動力學(xué)。

這項研究代表了對基因治療長期影響理解的重要進展。隨著越來越多的患者接受這些治療，本研究獲得的見解無疑將在未來幾年內(nèi)對臨床實踐產(chǎn)生影響。

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