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▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯  

當下，焦慮、抑郁已經(jīng)成為困擾眾多人精神健康的重大問題，除了使用藥物進行干預(yù)，越來越多的科學(xué)證據(jù)顯示，運動是一種有效緩解焦慮的非藥物手段，比如在動物模型中，運動鍛煉可以幫助恢復(fù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，同時產(chǎn)生抗焦慮的效果。

對于運動抗焦慮的機制，目前有著成體神經(jīng)發(fā)生、單胺能神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)炎癥等假說。此外，運動產(chǎn)生的乳酸也正引起科學(xué)家的注意。作為一種高強度運動下各類組織糖酵解產(chǎn)生的物質(zhì)，乳酸參與了各種分子調(diào)控過程，而在腦內(nèi)，有研究就曾發(fā)現(xiàn)乳酸可以發(fā)揮出抗抑郁的作用。但關(guān)于乳酸抗焦慮的機制仍有許多未解之謎，例如運動后產(chǎn)生的乳酸能否通過影響大腦中的蛋白質(zhì)乳?；揎椷^程，并改變焦慮樣行為仍然不清楚。

圖片來源：123RF

2024年8月19日，暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院張力課題組，在《細胞-代謝》（Cell Metabolism）期刊在線發(fā)表題為“Physical exercise mediates cortical synaptic protein lactylation to improve stress resilience”的論文，研究發(fā)現(xiàn)運動后產(chǎn)生的乳酸分子，能通過增強皮層特定突觸蛋白的乳?；揎?，改善突觸結(jié)構(gòu)及功能，以此緩解壓力應(yīng)激導(dǎo)致的焦慮行為。張力研究員指出，通過關(guān)注一系列突觸蛋白的乳?；揎棧赡転榫窦膊≡\斷和療效預(yù)測提供幫助。

在這項研究中，作者首先利用慢性束縛壓力應(yīng)激構(gòu)建了一批小鼠模型，這些小鼠會產(chǎn)生焦慮樣行為。隨后，作者讓小鼠參與了14天的平板跑步機運動，以此提升小鼠循環(huán)系統(tǒng)和大腦中的乳酸水平。在實驗結(jié)束后，作者還獲取了小鼠的大腦組織，并對前額葉皮質(zhì)的蛋白樣本進行了基于乳?；揎椀牡鞍捉M學(xué)定量分析。

結(jié)果顯示，14天平板跑步機運動干預(yù)不僅可以阻止小鼠的焦慮樣行為，還能顯著改變多個突觸相關(guān)蛋白的乳?；?/strong>，其中引人注意的是，突觸蛋白SNAP91在885位點的賴氨酸乳?；皆谶\動后顯著提升（圖1）。

▲圖1: 運動增加皮層內(nèi)突觸蛋白SNAP91乳酰化（圖片來源：參考資料[1]）

為了進一步確認SNAP91乳?；年P(guān)鍵作用，研究團隊構(gòu)建了一批特殊的突變小鼠，它們內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）的SNAP91蛋白885位點（K885）發(fā)生了突變，這意味著K885的乳?；芰Ρ黄茐牧?。

根據(jù)觀察，這些突變小鼠的的突觸前囊泡密度發(fā)生了異常下降（圖2），并且突觸結(jié)構(gòu)蛋白表達下調(diào)，以及突觸后致密部形成了異常，這說明SNAP91蛋白乳酰化被破壞后，突觸結(jié)構(gòu)和功能會受到損傷。

▲圖2: SNAP91蛋白乳?；惓?dǎo)致皮層突觸超微結(jié)構(gòu)改變（圖片來源：參考資料[1]）

后續(xù)實驗中，這些突變小鼠仍然經(jīng)歷了慢性束縛壓力應(yīng)激，并隨后參與了跑步機訓(xùn)練。這一次情況變得不一樣了，丟失了SNAP91蛋白乳?；男∈蟛]有因為運動而抑制住焦慮樣行為（圖3），并且mPFC的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動性也有著明顯下調(diào)。這些證據(jù)都表明，運動能通過影響SNAP91蛋白乳?；瘉砭S持皮層的神經(jīng)元活動和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活性，以此發(fā)揮抗焦慮的作用，這也意味著研究找到了一條參與大腦情感功能調(diào)節(jié)的乳?；緩?。

▲圖3: 運動通過SNAP91乳?；l(fā)揮抗焦慮作用（圖片來源：參考資料[1]）

綜上，這項研究揭示了一條關(guān)鍵性“代謝-腦”通路，其中運動刺激組織產(chǎn)生的乳酸分子可通過影響SNAP91等突觸蛋白的乳?；揎?，改善mPFC突觸結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元活動性，緩解小鼠焦慮樣行為（圖4）。上述結(jié)果揭示乳酸這一能量分子在腦內(nèi)的全新生物學(xué)機制，也為進一步研究神經(jīng)組織中非組蛋白乳?；揎椞峁┝藚⒖?。

對于未來的研究，張力研究員表示，更為重要的問題是明確神經(jīng)組織（神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞等）特定位置的代謝模式轉(zhuǎn)變，是否和乳酰化修飾及其下游分子通路間存在關(guān)聯(lián)，從而在空間-時間兩個維度上建立代謝-腦功能的機制模型。

▲圖4: 運動-乳酰化抗焦慮模式圖（圖片來源：參考資料[1]）

張力研究員為本文的獨立通訊作者；暨南大學(xué)博士畢業(yè)生晏蘭、博士生王雅杰等為論文的共同第一作者。論文工作得到了暨南大學(xué)蘇國輝院士的支持，并依托暨南大學(xué)中樞神經(jīng)再生教育部重點實驗室完成。

張力課題組聚焦“運動改善腦功能的外周-中樞機制”這一科學(xué)問題開展工作，自2019年以來取得了一系列成果。代表性工作包括：（1）鑒定運動改善腦功能的外周因子，從肝臟、脂肪等組織中發(fā)現(xiàn)S-腺苷甲硫氨酸、凝聚素等因子，闡明其對情感、認知等行為的改善效果（Science Advances 2023; Cell Reports 2023; Advanced Science 2022等）；（2）闡明運動改善突觸結(jié)構(gòu)和功能的分子機制，揭示了運動刺激外周因子通過激活腦內(nèi)mTOR通路以及蛋白乳酰化修飾，促進突觸結(jié)構(gòu)發(fā)生和功能重塑，緩解情感及認知障礙的機理（Cell Metabolism 2024; Nature Communications 2024; Science Advances 2019等）；（3）解析外周因子改善腦功能的環(huán)路機理，發(fā)現(xiàn)了環(huán)境干預(yù)下機體分泌的外周因子通過調(diào)控皮層、杏仁核等腦區(qū)神經(jīng)環(huán)路，影響情感及社交等行為的機制（National Science Review 2023; Communications Biology 2023; Molecular Psychiatry 2021等）。

參考資料：

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