黃磊, 李文文, 翁培文, 高杉. 代謝重編程在心力衰竭中的研究進展[J]. 中國藥理學(xué)通報, 2024, 40(8): 1418-1423.

HUANG Lei, LI Wen-wen, WENG Pei-wen, GAO Shan. Advances in metabolic reprogramming in heart failure[J]. Chinese Pharmacological Bulletin, 2024, 40(8): 1418-1423.

摘要: 在健康的心臟中，心肌細胞內(nèi)的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)產(chǎn)生主要依賴于脂肪酸的氧化磷酸化，而在較小程度上依賴于葡萄糖的氧化或糖酵解。心力衰竭患者會出現(xiàn)嚴重的能量代謝紊亂，包括底物吸收利用紊亂、氧化磷酸化和ATP穿梭紊亂，導(dǎo)致心臟能量供應(yīng)不足。通過干預(yù)能量代謝途徑，可以提高心力衰竭患者的心臟效率，減少能量生成不足，并改善心臟功能。因此，我們對心力衰竭過程中代謝變化的機制和治療意義進行了回顧和概述。

Abstract: Adenosine triphosphate (ATP) production in cardiomyocytes in healthy heart depends primarily on the oxidative phosphorylation of fatty acids and, to a lesser extent, on the oxidation or glycolysis of glucose. Patients with heart failure develop severe disturbances in energy metabolism, including disturbances in substrate uptake and utilization, oxidative phosphorylation, and ATP shuttling, resulting in inadequate cardiac energy supply. By intervening in energy metabolism pathways, cardiac efficiency can be increased, energy production deficits can be reduced, and cardiac function can be improved in patients with heart failure. We hence have reviewed and outlined the mechanisms and therapeutic implications of metabolic changes during heart failure.

Key words: heart failure    metabolic reprogramming    lipid metabolism    glucose    ketone bodies    mitochondria    

1 正常心臟能量代謝的特點

在充足的氧氣環(huán)境中，心臟所產(chǎn)生的超過95%的ATP源自于線粒體的氧化磷酸化過程[1]。剩余的5%主要來自于糖酵解，還有一小部分來自于檸檬酸循環(huán)。而人類胎兒心臟在缺氧和低脂肪酸的環(huán)境中，則主要依賴于葡萄糖和乳酸的代謝。隨著心肌細胞的成熟，從糖酵解代謝向線粒體氧化磷酸化轉(zhuǎn)變，最終，成人心肌約95%的能量來源于氧化磷酸化過程。在成年人的心臟中，大約70%至90%的心臟ATP是由脂肪酸氧化產(chǎn)生的，剩下的10%至30%來自于葡萄糖和乳酸的氧化，以及一小部分的酮體和某些氨基酸。健康心臟在代謝方面具有靈活性，可以隨時在不同能量底物之間轉(zhuǎn)換，以維持ATP生成。

1.1 心肌脂肪酸代謝

脂肪酸是成年人心臟的主要能量來源，并為線粒體的氧化磷酸化過程提供必要的輔酶因子(在有氧條件下，脂肪酸通過β-氧化代謝進入線粒體，并在其中被逐步氧化釋放能量。這個過程產(chǎn)生了輔酶因子輔酶A和輔酶Q。)。脂肪酸通過脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白(如組織特異性脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白CD36/FAT和脂肪酸結(jié)合蛋白FABP)在細胞膜上進行轉(zhuǎn)運，以進入心肌細胞。在攝取脂肪酸后，心肌細胞通過脂肪酸共軛反應(yīng)將脂肪酸轉(zhuǎn)化為脂肪酸?；o酶a。短鏈脂肪酸可以直接進入線粒體，而長鏈脂肪酸則需要通過肉堿轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進入。長鏈脂肪酸在線粒體外膜上與肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(carnitine palmitoyltransferase 1，CPT-1)結(jié)合，形成長鏈?；鈮A，然后通過肉堿-乙酰肉堿轉(zhuǎn)位酶轉(zhuǎn)運至線粒體。在線粒體內(nèi)，脂肪酸?；o酶a再次通過肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶2(carnitine palmitoyltransferase 2，CPT-2)還原為長鏈脂肪?；o酶a。在這個過程中，CPT-1是限速酶，其催化反應(yīng)是決定脂肪酸氧化速率的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點。隨后，脂肪?；o酶a進入β-氧化過程，生成乙酰輔酶a、還原型煙酰胺腺嘌呤(nicotinamide adenine dinucleotide，NADH)和還原型黃素二核苷酸(flavine adenine dinucleotide, reduced，F(xiàn)ADH2)等產(chǎn)物。同樣，乙酰輔酶a進入三羧酸(tricarboxylic acid，tCA)循環(huán)后也會產(chǎn)生NADH和FADH2。電子傳遞鏈利用NADH和FADH2所提供的能量，創(chuàng)造了線粒體質(zhì)子梯度。F1F0型腺苷三磷酸酶則利用線粒體膜上的巨大電化學(xué)質(zhì)子梯度，將二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)磷酸化為ATP，為心臟提供能量(Fig 1)。

Fig 1 Schematic representation of major metabolic pathways in normal and failing heartsRed arrows indicate changes in heart failure; up indicates up-regulation or promotion, down indicates down-regulation or inhibition. CD36/FAT is tissue-specific fatty acid transporter protein; CPT-1 is carnitine palmitoyltransferase 1; CPT-2 is carnitine palmitoyltransferase 2; CACT is carnitine-acyl-carnitine deficiency; PPARs is peroxisome proliferator-activated receptor; HIF1α is hypoxia-inducible factor 1α; TAG is triglyceride; DAG is diacyl glycerol; GLUT1 is glucose transport protein 1; AMPK is AMP-dependent protein kinase; PFK-1 is 6-phosphofructokinase 1; PFK-2 is 6-phosphofructokinase 2; HK is hexokinase; G-6-P is glucose-6-phosphate; F-6-P is fructose-6-phosphate; ADP is adenosine diphosphate; ATP is adenosine triphosphate; PDK1 is pyruvate dehydrogenase kinase-1; PDH is pyruvate dehydrogenase; LDH is lactate dehydrogenase; UCP-2 is mitochondrial uncoupling protein-2; MPC is mitochondrial pyruvate carrier; NADH is nicotinamide adenine dinucleotide; FADH2 is flavine adenine dinucleotide, reduced.

1.2 心肌葡萄糖代謝

在健康情況下，心臟主要依賴脂肪酸來產(chǎn)生能量，但在心力衰竭時，它會轉(zhuǎn)向使用葡萄糖作為主要的能量來源。葡萄糖的代謝始于葡萄糖的攝取。在心臟中，葡萄糖通過多種細胞表達的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(glucose transporters，GLUTs)進入心肌細胞，其中包括胰島素敏感的GLUT4和胰島素非依賴的GLUT1。一旦葡萄糖進入心肌細胞，它會經(jīng)由己糖激酶的磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸，然后通過糖酵解途徑轉(zhuǎn)化為丙酮酸鹽。糖酵解是葡萄糖利用的主要途徑，也是葡萄糖氧化的第一步。糖酵解過程會產(chǎn)生丙酮酸、NADH和少量的ATP。這些由糖酵解產(chǎn)生的ATP可用于維持心臟的舒縮功能，即在心臟的舒張期將所需的鈣離子攝取到肌漿網(wǎng)中。在糖酵解過程中，一個葡萄糖生成兩個丙酮酸分子[2]。在細胞質(zhì)中，丙酮酸可以通過線粒體丙酮酸載體(mitochondrial pyruvate carrier，MPC)進入線粒體，未進入線粒體的丙酮酸可以在乳酸脫氫酶的作用下轉(zhuǎn)化為乳酸。在線粒體中，丙酮酸通過丙酮酸脫氫酶(pyruvate dehydrogenase，PDH)生成乙酰輔酶A，PDH作為丙酮酸代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子和限速酶，在此過程中發(fā)揮重要作用。乙酰輔酶A可以進入三羧酸循環(huán)，然后完成有氧氧化過程[3]，產(chǎn)生ATP來提供能量(與心肌脂肪酸代謝類似)(Fig 1)。

1.3 心肌酮體代謝

在正常情況下(非禁食期間)，酮體通常以較低的濃度存在，心肌會最小程度地攝取酮體[4]。然而，在禁食或應(yīng)激期間，酮體是維持代謝穩(wěn)態(tài)的重要組成部分。當血漿葡萄糖水平降低、或者在長時間禁食或饑餓期間，酮體主要在肝臟中由乙酰輔酶A生成，這個過程被稱為生酮。游離脂肪酸從脂肪組織中通過脂肪分解釋放出來，進入肝細胞并在線粒體基質(zhì)中進行β-氧化來產(chǎn)生乙酰輔酶A，然后通過3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A生酮途徑生成酮體。在這個過程中，會產(chǎn)生3種酮體：乙酰乙酸(acetoacetate，AcAc)、β-羥基丁酸(β-hydroxybutyrate，β-OHB)和丙酮。兩個乙酰輔酶A經(jīng)過硫解酶反應(yīng)生成乙酰-乙酰輔酶A(acetoacetyl CoA，AcAc-CoA)，然后第三個乙酰輔酶A與3-甲基戊二酰輔酶A合成酶2縮合生成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA lyase，HMGC)。隨后，通過HMGC裂解酶將HMGC轉(zhuǎn)化為AcAc。AcAc會被線粒體中的磷脂酰膽堿依賴性β-OHB脫氫酶-1 (beta-hydroxybutyrate dehydrogenase 1，BDH1)還原為β-OHB。β-OHB可能通過單羧酸轉(zhuǎn)運體1(monocarboxylate transporter 1，MCT1)被心肌細胞攝取用作能量來源。由于血液中的循環(huán)酮體濃度高于肝外組織，酮體會通過MCT1沿濃度梯度轉(zhuǎn)運到肌細胞中，然后進入線粒體被氧化利用。在線粒體內(nèi)，β-OHB被BDH1氧化為AcAc；AcAc再通過3-酮?；o酶A轉(zhuǎn)移酶1與琥珀酰輔酶A進行CoA交換，產(chǎn)生AcAc-CoA和琥珀酸。這一步是酮體利用的限速階段。隨后，AcAc-CoA在硫解酶的作用下可逆地轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶a，進入TCA循環(huán)，產(chǎn)生ATP(Fig 2)。

Fig 2 Energy metabolism of ketone bodies in normal and failing heartsRed arrows indicate changes in heart failure; up indicates upregulation or promotion, down indicates downregulation or inhibition. Ac-CoA is acetyl-coA; AcAc-CoA is acetyl-acetyl-coenzyme A; HMGC is 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A; AcAc is acetoacetate; β-OHB is β-hydroxybutyrate; MCT is monocarboxylate transporter; TCA cycle is tricarboxylic acid cycle; OXCT1 is succinyl coenzyme A transferase; ATP is adenosine triphosphate phosphate; GSH is glutathione; GSSH is oxidized glutathione; BDH1 is phosphatidylcholine-dependent; β-OHB dehydrogenase-1; Mt2 is metallothionein 2; ROS is reactive oxygen species.

2 心力衰竭時的心肌能量代謝改變

當發(fā)生心力衰竭時，以下3種能量代謝方式會發(fā)生紊亂：底物吸收和利用、氧化磷酸化、磷酸轉(zhuǎn)移。此時，心臟失去了代謝靈活性，產(chǎn)生ATP的能力下降，出現(xiàn)能量缺乏[5]。心力衰竭的特征是心肌氧化還原調(diào)節(jié)的變化，其中主要特征是氧化應(yīng)激的增加[6]。氧化應(yīng)激引起的活性氧物質(zhì)(reactive oxygen species，ROS)的增加可引發(fā)脂質(zhì)過氧化，損害線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)，消耗抗氧化劑，同時減少線粒體ATP的產(chǎn)生。我們的研究表明，中藥心肌爾康可以對小鼠心肌梗死誘導(dǎo)的心力衰竭發(fā)揮抗氧化作用，降低體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平[7]。在心力衰竭時，心肌細胞對脂肪酸的利用能力下降，對葡萄糖的利用能力增加，線粒體功能損害，從而導(dǎo)致心肌能量代謝的改變。

2.1 脂肪酸代謝紊亂

有研究表明，完全氧化1 mol 20碳脂肪酸(約134 mol)所產(chǎn)生的ATP量遠遠大于1 mol葡萄糖(約30 mol)[8]。然而當產(chǎn)生相同數(shù)量的ATP時，脂肪酸氧化所需的氧氣量比葡萄糖氧化更多，在缺氧條件下，脂肪酸氧化的生產(chǎn)效率明顯低于葡萄糖氧化[5]。當心臟收縮功能障礙發(fā)生時，心臟對脂肪酸的攝取會減少，β-氧化酶的表達下調(diào)，脂肪酸氧化率降低。另外，研究表明，在心力衰竭的代償性肥厚期(收縮功能正常)中，脂肪酸攝取或氧化的差異并不明顯，然而，當心力衰竭發(fā)展到一定嚴重程度時(EF < 50%)，特發(fā)性擴張型心肌病患者(收縮功能障礙)的脂肪酸氧化會降低。在心力衰竭的不同階段，脂肪酸攝取和氧化的降低程度不同，這可能導(dǎo)致細胞內(nèi)脂質(zhì)的積累，其中一部分以甘油三酯(triacylglycerol，TAG)的形式儲存。TAG可以通過非氧化途徑進行代謝，生成有毒的脂質(zhì)物質(zhì)，如神經(jīng)酰胺和二酰甘油。這種脂質(zhì)毒性會導(dǎo)致線粒體功能障礙和細胞凋亡，并可能加劇高血脂的惡化(Fig 1)。

在那些報告脂肪酸氧化減少的研究中，發(fā)現(xiàn)參與脂肪酸氧化轉(zhuǎn)錄調(diào)控的基因和酶的表達和活性也同時下降。這些基因和酶包括過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)、視黃醇X受體α(PPARα和過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活劑1-alpha的輔助因子)、雌激素相關(guān)受體，以及一些參與脂肪酸氧化的酶，如CPT-1、中鏈?；o酶A脫氫酶、分化簇36(cluster of Differentiation 36，CD36)和脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白-1。脂肪酸氧化的減少可能歸因于PPARα信號的抑制, 以及缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor 1-alpha，HIF1α)-PPARγ信號軸的激活。這個信號軸的激活會影響脂肪酸向線粒體的轉(zhuǎn)運，并降低脂肪酸氧化酶的活性。PPARs可以調(diào)節(jié)CPT1的水平，在老齡小鼠的心臟中，PPARα顯著降低。有研究表明，在成年小鼠的心臟中，主動脈縮窄(transverse aortic constriction，TAC)損傷和I/R損傷后，PPARα和CPT1的表達顯著降低。而使用PPARα激動劑可以增加CPT1的表達，從而增加小鼠心肌細胞脂肪酸氧化[9](Fig 1)。

脂質(zhì)代謝紊亂可能在心肌缺血再灌注(myocardial ischemia-reperfusion，MIR)損傷引起的心力衰竭中起關(guān)鍵作用，我們的研究結(jié)果表明，中藥心肌爾康可通過抑制MIR誘導(dǎo)的炎癥和血脂代謝紊亂來發(fā)揮心肌保護作用，通過恢復(fù)失調(diào)的脂質(zhì)組學(xué)來保護心臟免受MIR損傷[10]。

2.2 糖代謝的變化

大多數(shù)研究顯示，在病理性肥大和心力衰竭中，心肌對葡萄糖的攝取增加，這可能與GLUT1的表達增加相關(guān)。心力衰竭發(fā)生時，心肌脂質(zhì)分解代謝減少，線粒體氧化代謝和ATP生成降低，無氧糖酵解(非葡萄糖氧化)逐漸成為衰竭心肌的主要能量來源[11]。在心力衰竭小鼠模型中，葡萄糖衍生的丙酮酸鹽氧化(即葡萄糖氧化)減少；心力衰竭患者的心肌活檢中，MCT1、PDH、MPCs和丙酮酸/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的表達降低，表明丙酮酸轉(zhuǎn)運和代謝減少，這支持了葡萄糖氧化的減少[12](Fig 1)。

糖酵解的增加可能是由于ATP依賴性的6-磷酸果糖激酶1(phosphofructokinase-1，PFK-1)的活性增加，該酶是糖酵解的限速酶。6-磷酸果糖激酶2(phosphofructokinase-2，PFK-2)通過磷酸化果糖-6-磷酸在糖酵解過程中調(diào)節(jié)果糖-2, 6-二磷酸水平，而果糖-2, 6-二磷酸是PFK-1的強力刺激劑。心臟特異性激酶缺陷的PFK-2突變小鼠心臟的糖酵解和胰島素敏感性降低。因此，與野生型小鼠相比，TAC術(shù)后心臟特異性激酶缺陷PFK-2小鼠的糖酵解并未增加。然而，過表達激酶活性的PFK-2可增強缺氧小鼠心肌細胞的收縮性。在心力衰竭發(fā)生時，腺苷酸激活蛋白激酶激活促進PFK-2磷酸化，上調(diào)糖酵解，抑制糖原合成，減少能量消耗，在心肌損傷后可能發(fā)揮保護作用(Fig 1)。

線粒體解偶聯(lián)蛋白-2(mitochondrial uncoupling protein-2，UCP-2)位于線粒體內(nèi)膜。Kutsche等[13]的研究證實UCP-2可以阻止丙酮酸鹽進入線粒體進行氧化，從而導(dǎo)致葡萄糖代謝通量轉(zhuǎn)向糖酵解和谷氨酰胺分解，以產(chǎn)生ATP來彌補線粒體氧化不足的現(xiàn)象，進而導(dǎo)致乳酸水平升高。另一項研究表明，丙酮酸脫氫酶激酶-1(pyruvate dehydrogenase kinase，PDK1)表達增強和PDH表達減弱時，會推動高強度的細胞糖酵解[14]。PDH是葡萄糖氧化限速酶，可被PDK1磷酸化和失活，PDK1通過抑制PDH在糖酵解中發(fā)揮作用[15](Fig 1)。

Umbarawan等[16]認為葡萄糖攝取和糖酵解的增加被用于生物合成而不是ATP的產(chǎn)生。這可能是糖酵解的增加不足以完全代償心力衰竭時的能量不足或恢復(fù)心臟功能的原因之一。心臟內(nèi)磷酸戊糖途徑的激活[16]表明在肥大性生長期間產(chǎn)生更多核糖-5-磷酸和還原型輔酶Ⅱ，分別用于核苷酸和膜脂的合成。己糖胺生物合成途徑形成尿苷二磷酸-N-乙酰葡萄糖，這種物質(zhì)被用于各種蛋白質(zhì)的糖基化修飾，可能促進心室肥大。

糖酵解還會削弱Na+/K+ ATP酶和Ca2+ ATP酶的Na+、Ca2+外排能力，破壞離子穩(wěn)態(tài)，并進一步損害收縮功能。在心力衰竭晚期，由于心肌胰島素敏感性降低，心臟葡萄糖攝取受損，進一步減少了葡萄糖用于ATP生產(chǎn)的可用性(Fig 1)。

2.3 酮體代謝改變

心力衰竭進展過程中常見線粒體功能障礙，但與脂肪酸不同，酮體利用路徑更為高效。衰竭心臟中酮體代謝途徑上調(diào)，有助于其完全氧化。

越來越多的證據(jù)表明，在心力衰竭時，循環(huán)中的酮體濃度和心肌酮氧化水平增加。通過核磁共振氫譜，Du等人發(fā)現(xiàn)衰竭心臟中循環(huán)酮體水平的增加與心肌能量消耗呈正相關(guān)。在擴張型心肌病患者和心力衰竭小鼠模型中，線粒體酮體氧化的關(guān)鍵酶如BDH1和琥珀酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶的表達也上調(diào)[4](Fig 2)。

酮體通過促進提高還原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的比例發(fā)揮抗氧化作用，從而直接對抗氧化應(yīng)激，清除氧自由基。β-OHB可以通過激活Foxo3a和金屬硫蛋白2(metallothionein 2，Mt2)啟動子基因，顯著抑制線粒體氧化應(yīng)激。β-OHB還具有誘導(dǎo)細胞增殖和抑制炎癥的作用。在心力衰竭小鼠和犬中，增加β-OHB的輸送可以減輕心室重塑和功能障礙[17]。在小鼠實驗?zāi)Ｐ椭?，心臟特異性缺失BDH1加重了心力衰竭模型中的心臟功能障礙和重構(gòu)[17]，而心臟特異性過表達BDH1可以減輕心臟纖維化和收縮功能障礙，這表明增加酮體氧化對于壓力超負荷心臟具有保護作用(Fig 2)。

一項研究表明，在小鼠衰竭心臟中，通過增加酮體向心臟的輸送，增強心肌細胞中酮體的氧化可提高ATP的生成速率，而對葡萄糖或脂肪酸的氧化速率沒有顯著影響。對人體的研究也表明，輸入β-OHB不會降低心臟脂肪酸氧化率。促進衰竭心臟中的酮體氧化可以改善ATP生成，但不能改善心臟效率(Fig 2)。

綜上所述，增強酮氧化為衰竭的心臟提供了額外的燃料來源，并且沒有影響心臟對脂肪酸和葡萄糖的利用，但沒有提高心臟效率。酮體對抗了線粒體氧化應(yīng)激作用，有利于恢復(fù)心臟功能。

3 心力衰竭時線粒體功能障礙

衰竭心臟的線粒體功能受損可能由多種原因引起，包括：(1) 線粒體Ca2+穩(wěn)態(tài)的ROS產(chǎn)生和失調(diào)；(2) 線粒體動力學(xué)的紊亂，持續(xù)的線粒體吞噬和心肌細胞自噬細胞死增加；(3) 線粒體蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的改變和翻譯后蛋白修飾的增加[18-21]。

線粒體Ca2+是導(dǎo)致心力衰竭線粒體功能障礙的重要因素[22]。Ca2+不足會降低線粒體中代謝酶的活性，而線粒體Ca2+超載則會激活細胞死亡途徑[23]。此外，心力衰竭中出現(xiàn)的Ca2+平衡失調(diào)可能會導(dǎo)致線粒體成為Ca2+的吸收池[24]。我們的研究表明，中藥心肌爾康可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的AC16細胞中calpain1的過度活性，改善鈣泵功能，對AC16細胞具有保護作用，同時在心力衰竭小鼠模型中發(fā)揮心血管和腎臟保護作用[25]。

線粒體動力學(xué)是指線粒體在裂變和融合循環(huán)中的變化過程。線粒體融合對于維持正常線粒體和心臟功能至關(guān)重要，而裂變則有助于通過線粒體吞噬去除功能失調(diào)和去極化的線粒體。線粒體融合可以形成長而相互連接的線粒體網(wǎng)絡(luò)，而線粒體裂變可能導(dǎo)致線粒體碎裂和心肌線粒體網(wǎng)絡(luò)的破壞。衰竭心臟中，調(diào)節(jié)線粒體動力學(xué)的蛋白表達發(fā)生變化，同時線粒體裂變形態(tài)也發(fā)生改變[26]。過度或無節(jié)制的裂變可能導(dǎo)致線粒體碎裂，從而引發(fā)線粒體吞噬、抗氧化能力下降、ROS生成增加和細胞死亡。

線粒體吞噬是指選擇性清除線粒體的過程。與線粒體生物發(fā)生和動力學(xué)一樣，線粒體吞噬是高度調(diào)節(jié)的，并且通常與線粒體生物發(fā)生耦合，發(fā)生在線粒體裂變之后。線粒體自噬需要完整的宏觀自噬/溶酶體功能，但在某些情況下也可能獨立于自噬發(fā)生。目前已經(jīng)描述了四個主要的線粒體吞噬受體：SQSTM1(也稱為p62)、optineurin(OPTN)、BNIP3和FUNDC1，它們都包含LC3識別結(jié)構(gòu)域，并允許線粒體連接到自噬體。線粒體吞噬對于維持線粒體質(zhì)量控制至關(guān)重要，通過去除受損的線粒體來實現(xiàn)。心力衰竭中，線粒體吞噬的增加可能是一種適應(yīng)性反應(yīng)，以限制線粒體損傷并保持ATP產(chǎn)生。然而，在心力衰竭中持續(xù)的線粒體吞噬可能導(dǎo)致過度清除線粒體，從而減少心臟中線粒體的數(shù)量。此外，在受損的線粒體吞噬狀態(tài)下，功能失調(diào)的線粒體無法完全降解。這些受損的線粒體可能破壞線粒體網(wǎng)絡(luò)中的能量平衡，或者通過激活細胞死亡途徑(如自噬)誘導(dǎo)進一步的損傷。線粒體動力學(xué)的改變可能是導(dǎo)致心力衰竭中總體線粒體氧化能力降低的重要因素，因此也直接影響ATP的產(chǎn)生[27]。

心力衰竭中的線粒體ROS：在心力衰竭患者和動物模型中，過量的線粒體ROS的產(chǎn)生會對心臟造成明顯的損害。已經(jīng)證明，針對線粒體ROS的靶向清除對心力衰竭動物模型具有益處。線粒體ROS的產(chǎn)生依賴于線粒體膜電位。ROS與濃度升高的鈣離子結(jié)合導(dǎo)致線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔開放，進而降低線粒體膜電位，減少線粒體外膜磷酸化電位，對細胞功能產(chǎn)生不利影響。ROS的激增導(dǎo)致細胞色素c的釋放，并通過細胞凋亡途徑啟動細胞死亡。過量的ROS產(chǎn)生對心肌細胞的線粒體造成不可逆的損傷，限制了ATP的產(chǎn)生，從而在高氧化能量需求時不足以支持質(zhì)子泵的功能。

線粒體生物發(fā)生：mtDNA的突變導(dǎo)致導(dǎo)致多種疾病，其特征是一些高能組織(如心肌)中的能量穩(wěn)態(tài)的改變(ATP合成減少)。不同病因的心衰患者也顯示mtDNA含量減少和mtDNA編碼的蛋白質(zhì)減少。已報道心力衰竭心臟中線粒體生物發(fā)生受損，可能是由于mtDNA復(fù)制缺陷的結(jié)果。

4 糾正能量代謝在心力衰竭治療中的價值

心力衰竭是一種能量供給不足的疾病，主要原因包括心臟線粒體氧化能力下降、糖酵解增加導(dǎo)致葡萄糖氧化的解耦合，以及脂肪酸氧化減少或保持不變。這些代謝變化導(dǎo)致心臟效率下降。心力衰竭中心臟線粒體氧化代謝的變化是由于關(guān)鍵酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)改變，以及氧化還原狀態(tài)和代謝物信號的改變所致。這些變化進而引發(fā)翻譯后的表觀遺傳調(diào)節(jié)，從而影響能量代謝酶基因的表達。值得注意的是，針對線粒體氧化代謝的藥理靶向已經(jīng)成為一種新的治療方法，可以提高心力衰竭患者的心臟效率，減少能量不足，并改善心功能。線粒體功能被認為是多種疾病的治療靶點，其中包括心力衰竭。

通過調(diào)節(jié)能量代謝來降低心力衰竭的潛在治療策略：(1) 線粒體靶向抗氧化劑(mitoquinone，MitoQ)：MitoQ已被證明可以預(yù)防棕櫚酸刺激的心肌干細胞中的氧化應(yīng)激和線粒體蛋白改變[28]。在動物實驗中，MitoQ降低了心臟氧化應(yīng)激，防止了肥胖大鼠心臟纖維化和肥大的發(fā)展[28]。此外，MitoQ還顯著改善了上行主動脈收縮小鼠的左心室功能障礙和代謝相關(guān)基因表達的增加[29]。MitoQ是一種含有帶正電荷的親脂性陽離子的分子，可以在帶負電荷的線粒體內(nèi)廣泛積累。其活性抗氧化成分是泛醌，與輔酶Q10中的活性抗氧化劑相同。親脂性陽離子使MitoQ能夠在細胞內(nèi)選擇性和廣泛地積累，而其他抗氧化劑則均勻地分布在整個細胞中，例如輔酶Q10。(2) Elamipretide：Elamipretide是一種小型線粒體靶向四肽，也是一種心磷脂過氧化物酶抑制劑，可以減少有毒活性氧(ROS)的產(chǎn)生并穩(wěn)定心磷脂。(3) CGP-37157：CGP-37157是一種Na+/Ca2+抑制劑，可以抑制豚鼠心臟線粒體中由Na+誘導(dǎo)的Ca2+釋放，從而減少Ca2+堆積刺激ROS的產(chǎn)生。(4) SGLT-2抑制劑：SGLT-2抑制劑是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2的抑制劑，可以調(diào)節(jié)葡萄糖代謝紊亂。有研究觀察到，在糖尿病患者中使用SGLT-2抑制劑對心血管具有意想不到的益處，這提示了調(diào)節(jié)心臟中葡萄糖和酮體代謝的機會。(5) 調(diào)節(jié)脂肪酸代謝紊亂：Etomoxir是一種線粒體CPT1抑制劑，而CPT1是脂肪酸β-氧化的限速酶。曲美他嗪通過競爭性抑制長鏈3-酮?；o酶A硫醇酶來抑制游離長鏈，從而促進葡萄糖用于ATP生產(chǎn)。中藥心肌爾康可通過平衡脂質(zhì)代謝、抑制炎癥和氧化應(yīng)激等多種途徑來發(fā)揮心肌保護作用，保護心臟免受心肌梗死和MIR損傷引起的心力衰竭[7, 10]。

這些方法的應(yīng)用可以調(diào)節(jié)心力衰竭患者的能量代謝，從而改善心臟功能。然而，仍然需要進一步的研究來驗證這些治療策略的安全性和有效性。

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網(wǎng)址: Advances in metabolic reprogramming in heart failure http://m.u1s5d6.cn/newsview1757530.html