本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種酮纈氨酸鈣的制備新方法和5-異丙基-4,4’-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

本發(fā)明涉及一種3-甲基-2-氧-丁酸鈣(酮纈氨酸鈣)的合成。酮纈氨酸鈣的分子式為c10h14cao6，英文名稱(chēng)是α-ketovalinecalcium，cas：51828-94-5，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

酮纈氨酸鈣是復(fù)方α-酮酸片(開(kāi)同)的主要成分之一。α-酮酸及其衍生物在食品、日化和醫(yī)藥等方面顯示出了日益廣闊的應(yīng)用前景。在食品應(yīng)用上，可作為運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)飲料的成分；在功能型護(hù)膚化妝品中，能起到很好的保濕、防皺、防縮、抗老化和抗過(guò)敏作用。在醫(yī)療應(yīng)用上，復(fù)方α-酮酸片可治療因慢性腎功能不全而造成的損害，并可作為治療尿毒癥的特效藥。腎功能衰竭患者服用復(fù)方α-酮酸片，并配合低蛋白飲食，可減輕腎小球的高濾過(guò)，保護(hù)腎單位，對(duì)輕、中度慢性腎功能衰竭患者，可減輕癥狀，延緩病情進(jìn)展；對(duì)重度慢性腎功能衰竭患者，則可以改善其營(yíng)養(yǎng)不良狀況，是相應(yīng)的氨基酸的替代品。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，酮纈氨酸鈣的合成主要有以下幾種方法：路線1(helveticachimicaacta,1982,65(7):2024-2028.)采用格式試劑與草酸二乙酯反應(yīng)，然后將酯成鈣鹽，該方法摩爾收率較高，但反應(yīng)條件苛刻，需無(wú)水、高純度氮(氬)氣氛和低溫條件，特別是較低的溫度，在工業(yè)條件下較難控制。路線2(jp54103824a和cn101514154)采用海因與丙酮反應(yīng)生成亞異丙基海因，亞異丙基海因再經(jīng)過(guò)水解、成鹽得到產(chǎn)品，該路線采用海因、丙酮，氯化鈣等為原料，原料簡(jiǎn)單比較適合工業(yè)化，但應(yīng)該考慮水解時(shí)分解產(chǎn)生的大量氨氣和碳酸根造成的環(huán)境污染。路線3腈醇為原料(synthesis,1971,(10):538-539.)，經(jīng)過(guò)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為α-羥基-n-叔丁基酰胺，再氧化成酮胺，接著水解，最后成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物。路線4(tetrahedronletters,1978,48:4809-4810.)用相應(yīng)的酮和有機(jī)鋰試劑進(jìn)行加成-消去反應(yīng)，生成相應(yīng)的酮酸酯，再經(jīng)水解一皂成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物。路線3、路線4原料昂貴、毒性大、污染嚴(yán)重、反應(yīng)步驟多、成本高，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明專(zhuān)利cn201210171694.6公開(kāi)了一種制備α-酮纈氨酸鈣的方法，其反應(yīng)機(jī)理為：在甲醇鈉甲醇溶液中，草酸二乙酯迅速發(fā)生酯交換生成草酸二甲酯，異丁醛滴入后，在甲醇鈉的作用下自身發(fā)生羥醛縮合，然后在甲醇鈉催化作用下，又與草酸二甲酯發(fā)生酯交換，迅速脫去一份甲酸甲酯后生成環(huán)內(nèi)酯，然后在堿水的作用下開(kāi)環(huán)，生成α-酮纈氨酸鈉鹽，然后酸化，萃取，洗滌，調(diào)ph，成鹽，精制得α-酮纈氨酸鈣。該制備方法缺點(diǎn)在于，使用合成原料依舊較多，增加了生產(chǎn)成本，合成路線較復(fù)雜，產(chǎn)品的摩爾收率也較低(沒(méi)有能夠超過(guò)80％)。

因此與上述公開(kāi)的制備α-酮纈氨酸鈣的方法相比，本發(fā)明提供了一種制備方法簡(jiǎn)單、工藝路線較短的低成本高摩爾收率的制備酮纈氨酸鈣的新方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種酮纈氨酸鈣的制備新方法，該新方法工藝簡(jiǎn)單、合成路線短且產(chǎn)物摩爾收率高。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下方案：

一種酮纈氨酸鈣的制備新方法，采用5-異丙基-4,4’-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮與氫氧化鈣反應(yīng)制備酮纈氨酸鈣，反應(yīng)方程式如下所示：

進(jìn)一步，將5-異丙基-4,4’-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮溶于有機(jī)溶劑，溶解后控溫加入氫氧化鈣的丙三醇溶液，溶解后控溫加入氫氧化鈣的丙三醇溶液或水溶液或丙三醇與水任意比混合的溶液反應(yīng)4-10小時(shí)，降溫結(jié)晶，過(guò)濾得酮纈氨酸鈣粗品；所述5-異丙基-4,4’-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮與氫氧化鈣的重量比1.5-3.5:1。

進(jìn)一步，所述控溫的溫度為0-100℃，優(yōu)選的溫度0-55℃。

更優(yōu)選的，所述控溫的溫度為55℃。

進(jìn)一步，所述有機(jī)溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、dmf，優(yōu)選為甲醇。

進(jìn)一步，所述攪拌時(shí)間為4-10小時(shí)。

優(yōu)選的攪拌時(shí)間為8小時(shí)。

優(yōu)選的所述5-異丙基-4,4’-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮與氫氧化鈣的重量比為2.3:1。

所述5-異丙基-4,4’-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮與甲醇的重量比為1:7-15，優(yōu)選:1：8.8:。

進(jìn)一步，所述氫氧化鈣與丙三醇的比例為1：20。

優(yōu)選的，所述氫氧化鈣與丙三醇的比例為1：10

更進(jìn)一步，將所述酮纈氨酸鈣粗品加入甲醇、乙醇、丙酮、dmf、水、及上述溶劑與水的任意比混合溶劑升溫溶解后降溫結(jié)晶，過(guò)濾后得酮纈氨酸鈣精制品，優(yōu)選為20％甲醇水溶液。

所述酮纈氨酸鈣粗品與20％甲醇水溶液的重量比為1:2～5，優(yōu)選1:3。

進(jìn)一步，所述升溫的溫度為55℃至100℃。

優(yōu)選的，所述升溫的溫度為55℃。

進(jìn)一步，所述降溫溫度為0至50℃，優(yōu)選0℃

進(jìn)一步，所述降溫結(jié)晶的時(shí)間為1-10小時(shí)，優(yōu)選為2小時(shí)。

所述酮纈氨酸鈣精制品計(jì)算其摩爾收率及通過(guò)hplc檢測(cè)其純度。

本發(fā)明的目的之二在于提供一種5-異丙基-4,4’-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮的應(yīng)用，具體為5-異丙基-4,4’-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮在制備酮纈氨酸鈣中的應(yīng)用。

本發(fā)明的有益效果在于：

1)本發(fā)明提供了一種制備酮纈氨酸鈣的新方法，該方法使用了5-異丙基-4,4’-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮和氫氧化鈣為主要原料制備，該新方法成本低、制備方法簡(jiǎn)單、合成路線短且對(duì)環(huán)境友好；

2)使用該新方法的酮纈氨酸鈣精制品的純度高(99.9％)，摩爾收率高達(dá)87.8％，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，有利于酮纈氨酸鈣在產(chǎn)業(yè)上的廣泛應(yīng)用。

具體實(shí)施方式

所舉實(shí)施例是為了更好地對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，但并不是本發(fā)明的內(nèi)容僅局限于所舉實(shí)施例。所以熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)上述發(fā)明內(nèi)容對(duì)實(shí)施方案進(jìn)行非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1制備酮纈氨酸鈣

將5-異丙基-4,4’-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮170.21g(1mol)溶于甲醇1500g中，充分?jǐn)嚢枞芙?，控?℃至55℃，加入氫氧化鈣74.09g的740.9g丙三醇溶液，攪拌反應(yīng)8小時(shí)，降溫0℃結(jié)晶2小時(shí)，過(guò)濾，得酮纈氨酸鈣粗品140g,摩爾收率90％。

將酮纈氨酸鈣粗品140g加入20％甲醇水溶液中，升溫至55℃溶解，降溫0℃結(jié)晶2小時(shí)，過(guò)濾，得酮纈氨酸鈣粗品123g,摩爾收率87.8％。hplc純度99.9％。

實(shí)施例2制備酮纈氨酸鈣

將5-異丙基-4,4’-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮170.21g(1mol)溶于甲醇1500g中，充分?jǐn)嚢枞芙?，控?0℃至55℃，加入氫氧化鈣56.67g的丙三醇溶液，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，降溫0℃結(jié)晶4小時(shí)，過(guò)濾，得酮纈氨酸鈣粗品130g,摩爾收率86％。

將酮纈氨酸鈣粗品130g加入20％甲醇水溶液中，升溫至55攝氏度溶解，降溫0℃結(jié)晶4小時(shí)，過(guò)濾，得酮纈氨酸鈣粗品113g,摩爾收率86.9％。hplc純度99.9％。

實(shí)施例3制備酮纈氨酸鈣

將5-異丙基-4,4’-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮300g溶于甲醇2400g中，充分?jǐn)嚢枞芙猓販?0℃至35℃，加入氫氧化鈣100g的丙三醇溶液，攪拌反應(yīng)10小時(shí)，降溫0℃結(jié)晶4小時(shí)，過(guò)濾，得酮纈氨酸鈣粗品275g,摩爾收率92％。

將酮纈氨酸鈣粗品275g加入甲醇水溶液中，升溫至55攝氏度溶解，降溫0℃結(jié)晶6小時(shí)，過(guò)濾，得酮纈氨酸鈣粗品244.03g,摩爾收率89.1％。hplc純度99.9％。

實(shí)施例45-異丙基-4,4’-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮在制備酮纈氨酸鈣中的應(yīng)用

a)將5-異丙基-4,4’-二甲基二氫呋喃-2,3-二酮340.42g溶于甲醇3000g中，充分?jǐn)嚢枞芙猓?/p>

b)控溫40℃至50℃，加入氫氧化鈣148.18g的丙三醇溶液，攪拌反應(yīng)6小時(shí)，降溫0℃結(jié)晶6小時(shí)，過(guò)濾，得酮纈氨酸鈣粗品290g,摩爾收率92％；

c)將酮纈氨酸鈣粗品290g加入甲醇水溶液中，升溫至55攝氏度溶解，降溫0℃結(jié)晶8小時(shí)，過(guò)濾，得酮纈氨酸鈣粗品266.32g,摩爾收率91.83％,hplc純度99.9％。

最后說(shuō)明的是，以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的宗旨和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當(dāng)中。

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