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上世紀50年代，一款用于幫助糖尿病患者降低血糖的藥物二甲雙胍問世，但誰也沒想到時隔數(shù)十年，二甲雙胍已經(jīng)被賦予了“神藥”的稱號，原因是各個領域的研究者發(fā)現(xiàn)二甲雙胍不局限于降血糖，它還能夠抗衰、降低炎癥水平、抗神經(jīng)焦慮，甚至幫助預防癌癥。

除此之外，二甲雙胍還有一種更受關注的作用，那便是減重。盡管它的減重效果沒有司美格魯肽這類“明星”減肥藥明顯，但許多研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在服藥一年內(nèi)，體重能減少2%-3%?？茖W家一直對這一現(xiàn)象感到好奇，控制血糖的二甲雙胍是怎樣帶來減重效果的？

圖片來源：123RF

最近，《自然-代謝》兩篇文章發(fā)現(xiàn)一種名為Lac-phe的分子介導了二甲雙胍的減重，服用二甲雙胍會讓Lac-phe水平迅速上升，抑制個體的進食欲望從而實現(xiàn)體重減輕的效果，該發(fā)現(xiàn)也為新型的減肥療法研發(fā)帶來了全新方向。

這里提到的Lac-phe是一種剛發(fā)現(xiàn)不久的抗饑餓分子。2年前，來自斯坦福大學的Jonathan Long教授和同事在對高強度運動后的小鼠血漿進行分析后，發(fā)現(xiàn)了Lac-phe這種修飾氨基酸，它是由乳酸和苯丙氨酸合成的化合物。

小鼠實驗顯示，高劑量使用Lac-phe可以在12小時內(nèi)減少約50%的食物攝入量，連續(xù)10天使用Lac-phe可以在減少體重的同時改善小鼠對葡萄糖的耐受。值得關注的是，與小鼠一樣，人類在運動后也會產(chǎn)生高水平的Lac-phe。

除了運動本身引起的Lac-phe變化，Long教授還想到了二甲雙胍極有可能引起相同的現(xiàn)象。因為二甲雙胍既能增加葡萄糖代謝，也會促使乳酸生成，這都符合Lac-phe的發(fā)生機制。

在新研究中，研究團隊分析了過去收集的糖尿病患者使用二甲雙胍前后的血漿樣本，他們發(fā)現(xiàn)這些患者使用二甲雙胍后帶來了顯著的Lac-phe水平增加。除此之外，直接給小鼠注射二甲雙胍，也能夠看到類似的效果。

▲使用二甲雙胍會提升抗饑餓分子Lac-phe的水平（圖片來源：參考資料[1]）

他們發(fā)現(xiàn)這些Lac-phe都來自于腸道上皮中表達CNDP2酶的細胞，CNDP2酶對Lac-phe生產(chǎn)是必不可少的，如果在小鼠中敲除掉CNDP2，無論是運動還是注射二甲雙胍，都不能獲得減重的效果。

除了糖尿病，一些患有動脈粥樣硬化的患者也會服用二甲雙胍，這些個體血液中的Lac-phe同樣要高于未服用二甲雙胍的患者。這也說明二甲雙胍和Lac-phe的聯(lián)系與疾病種類無關，是獨立存在的，他們認為二甲雙胍介導的細胞呼吸抑制和乳酸產(chǎn)生，就足夠產(chǎn)生足量的Lac-phe來幫助減輕體重。

另一篇《自然-代謝》論文來自哈佛醫(yī)學院Lydia Lynch教授團隊，她與同事分析了TwinsUK cohort隊列中超2000名志愿者的血液樣本數(shù)據(jù)，結果發(fā)現(xiàn)患有糖尿病的個體，明顯伴有Lac-phe水平的提升，而二甲雙胍是這類患者最常用的藥物。

進一步，研究團隊在另一個相對較小的隊列樣本中確認使用二甲雙胍與Lac-phe水平具有顯著相關性。此外，志愿者在進食后，血液中Lac-phe水平會逐漸上升，這也印證了它具備抵抗饑餓、抑制食欲的作用。

Long教授指出，這一發(fā)現(xiàn)說明我們或能有一種新的方式調(diào)控饑餓和能量平衡，同時提升Lac-phe還可以與當下的GLP-1受體激動劑療法聯(lián)合使用，更有效地幫助肥胖個體降低體重。

參考資料：

[1] Xiao, S., Li, V.L., Lyu, X. et al. Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight. Nat Metab (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-00999-9

[2] Scott, B., Day, E.A., O’Brien, K.L. et al. Metformin and feeding increase levels of the appetite-suppressing metabolite Lac-Phe in humans. Nat Metab (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-01018-7

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