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顛覆！腸道寄生蟲不一定有害？還可能是良藥？

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年07月23日 00:04

編者按：

自從人類存在以來，蠕蟲就一直與人類共同進化。那么蠕蟲對人體的免疫系統(tǒng)究竟會產(chǎn)生什么影響呢？又在腸道菌群-人體間的互作中扮演什么樣的角色？

今天，我們共同關(guān)注蠕蟲。希望本文能夠為相關(guān)的產(chǎn)業(yè)人士和諸位讀者帶來一些啟發(fā)和幫助。

① 腸道寄生蟲

2020 年，Alex Loukas 故意讓腸道蠕蟲感染了自己。該過程非常簡單：他用創(chuàng)可貼將美洲鉤蟲的幾只幼蟲輕輕地壓到他的前臂上，然后等待這些微小的生物鉆進去。

他說：“這個過程并不痛苦，確切地說，這些小家伙穿過你的皮膚時的刺痛感就像輕微的電擊。不過它會讓你癢好幾天，然后就好了?！?/p>

在蠕蟲到達腸道的過程中，一些人的胃部會產(chǎn)生不適。在腸道里，這些蠕蟲能生長到 1 厘米長，但是許多人并不會察覺到他們被感染了。

Loukas 專注于研究美洲鉤蟲。在他的研究過程中，Loukas 提出了這樣一種觀點，即認為寄生于全球超 20 億人的美洲鉤蟲和其他腸道蠕蟲的感染并不總是有害的。

實際上，他認為，他所在的小組和其他人的工作表明，在可控范圍下，經(jīng)歷低水平的蠕蟲感染可能會有一些獨特的好處，尤其是為了抵御所謂的西方疾病，如過敏、自身免疫性疾病以及其他各種與炎癥有關(guān)的疾病。

作為一個提倡大家積極探索蠕蟲感染對上述情況的潛在療效的科研工作者，Loukas 意識到他必須親自嘗試一下。他回憶說：“比起我坐在那里告訴世界這有多偉大，我更應(yīng)該親身體驗?！?/p>

蠕蟲通常被稱為免疫調(diào)節(jié)劑，因為其可以分泌和排泄大量影響宿主免疫系統(tǒng)活動的蛋白質(zhì)和其他分子。

格拉斯哥大學的免疫學家、Loukas 的博士后導師 Rick Maizels 說：“自從人類存在以來，蠕蟲就一直與人類共同進化。大約到一個世紀前，隨著衛(wèi)生和醫(yī)療保健的改善，才開始在世界各地的工業(yè)化國家消滅蠕蟲感染。人類一生中的大部分時間都會與這些寄生蟲相伴。它們一直在全世界范圍內(nèi)適應(yīng)環(huán)境，學習如何在新環(huán)境中生活?！?/p>

這種密切的生物學關(guān)系構(gòu)成了 Maizels 和其他人提出的論點的基礎(chǔ)，即蠕蟲在控制有害免疫反應(yīng)方面起著至關(guān)重要的作用，在現(xiàn)代社會，蠕蟲消失可能是自身免疫疾病和炎癥疾病增加的原因之一。

這是一個有爭議的理論，一些科學家對此持有異議。貝勒醫(yī)學院寄生蟲病專家 Peter Hotez 及其同事對觀察到的相關(guān)性是否是因果關(guān)系提出了質(zhì)疑，并指出有研究發(fā)現(xiàn)許多蠕蟲會加劇甚至可能促進炎癥。幾年前， Hotez 甚至將蠕蟲療法稱為“偽科學邪教療法”。

Loukas、Maizels 和該領(lǐng)域的其他人也同意一些蠕蟲感染可能是危險的并且需要進行及時的治療，但他們認為，在某些情況下，更溫和的物種對免疫系統(tǒng)的操縱可能能夠控制對宿主有害的免疫反應(yīng)。

此前，一些試圖將這種思維方式轉(zhuǎn)換為免疫相關(guān)疾病的療法的嘗試取得了成功。但后來的臨床試驗表明，蠕蟲感染用于治療克羅恩病、乳糜瀉和哮喘等疾病的效果通常并不顯著。

不過這種方法的支持者并不擔心，他們現(xiàn)在正從另一個角度來看待這個問題：更加強調(diào)理解宿主-蠕蟲相互作用的機制，并將蠕蟲及其分泌的化合物視為潛在的治療方法。

蘇格蘭斯特拉斯克萊德大學的免疫學家、蠕蟲衍生分子治療疾病專利發(fā)明家 William Harnett 說：“人們對試驗結(jié)果感到失望。但我覺得人們?nèi)匀徽J為，有良好的免疫學理由支持我們繼續(xù)探索使用蠕蟲來治療免疫系統(tǒng)疾病?！?/p>

② 讓免疫系統(tǒng)處于可控狀態(tài)

P’ng Loke 是加利福尼亞大學舊金山分校的一名博士后，在研究蠕蟲感染的小鼠模型時，他遇到了他的第一個人類研究對象。

他的研究對象是一位 35 歲的男子。該男子在幾年前被診斷出患有潰瘍性結(jié)腸炎，但他采取了一種不同尋常的方法來解決自己的癥狀。在聽說蠕蟲可能具有抗炎作用的說法后，他去了泰國，收集并吞下了 1000 多個鞭蟲卵。

Loukas 說，在患有嚴重炎癥疾病的人群中，這種行為并非聞所未聞。

出乎意料的是，該名男子的潰瘍性結(jié)腸炎似乎得到了緩解。因此，Loke 開始使用結(jié)腸鏡檢查和腸活檢研究該男子。其中一些樣本是在吞蠕蟲卵之前收集的，而另一些則是在之后收集的。

現(xiàn)在在馬里蘭州國家過敏與傳染病研究所工作的 Loke 說：“我們跟蹤了他幾年，以真正了解他腸道內(nèi)發(fā)生的情況?！?/p>

研究人員發(fā)現(xiàn)，該男子的結(jié)腸在 2004 年感染蠕蟲之前一直處于炎癥狀態(tài)，但在 2005 年時卻顯示出較少的損害，而且中性粒細胞數(shù)量也有所減少。這種轉(zhuǎn)變發(fā)生了不止一次：2008 年，伴隨著蠕蟲卵減少，該男子的癥狀發(fā)生惡化。于是該男子再次感染了自己，這次是 2000 個卵，他的結(jié)腸在感染后也顯示出同樣的癥狀緩解。

通過進一步的分析，研究小組還發(fā)現(xiàn)，在 2008 年他吞下更多的蠕蟲卵之前，他的腸道中充滿了產(chǎn)生炎癥性細胞因子 IL-17 的輔助 T 細胞，而現(xiàn)在他的腸道充滿產(chǎn)生 IL-22 的輔助 T 細胞。IL-22 參與腸道壁的修復。因此，看起來蠕蟲正在恢復腸道黏膜屏障。

從治療學的角度來看，這種案例研究的價值是有限的。Loke 說：“它們只是案例報告，你無法知道它的適用范圍能有多廣?！钡鼈兇_實有助于研究人員匯總出蠕蟲改變?nèi)祟惖纳飳W機制。

在過去的幾十年里，Maizels 也一直在深入研究這些機制，并記錄了蠕蟲操縱和逃避宿主免疫的無數(shù)方式。他說：“在他看來，腸道蠕蟲的本質(zhì)——寄生動物決定了它們進入身體后要同化自己，將自己變成身體的一個正常部分?！?/p>

Maizels 研究的幾種機制都是通過調(diào)節(jié)性T細胞（簡稱 Treg）進行的，這是一種特殊的免疫細胞，通常會抑制免疫反應(yīng)。例如，人類研究發(fā)現(xiàn)，與無蠕蟲感染對照相比，感染了美洲鉤蟲和其他蛔蟲的人的血液中的 Treg 含量更高。

Maizels 和其他研究人員還報告說，蠕蟲感染與 IgG4 的產(chǎn)生增加有關(guān)，IgG4 是 B 細胞釋放的一種與抗炎途徑相關(guān)的抗體。通過驅(qū)蟲藥物消除蠕蟲感染的人體內(nèi)的 IgG4 的水平通常會下降。

這些研究有助于為新的臨床試驗提供支持。去年，英國科學家報告了一項隨機對照試驗的結(jié)果，該試驗將美洲鉤蟲感染作為復發(fā)性多發(fā)性硬化癥的治療方法。研究人員發(fā)現(xiàn)，正如預測的那樣，蠕蟲感染會提高人血液中的 Treg 水平。盡管沒有顯著統(tǒng)計學差異，但蠕蟲感染者的復發(fā)率低于安慰劑組。

與此同時，Loukas 的團隊一直在研究2型糖尿病中宿主-蠕蟲的相互作用。今年早些時候，他和他的同事發(fā)表了來自喂養(yǎng)脂肪或含糖飲食的小鼠研究的數(shù)據(jù)：感染了巴西日圓線蟲的動物比未感染的對照組有更高水平的抗炎細胞因子（如 IL-4）并且免受類似糖尿病疾病的傷害。

現(xiàn)在 Loukas 和他的同事們正在進行一個隨機對照試驗，以評估肥胖和表現(xiàn)出胰島素抵抗或有其他代謝綜合征癥狀的人對鉤蟲感染的安全性和耐受性。

盡管取得了這些進展，但最近一些臨床試驗的結(jié)果并不是非常鼓舞人心。

例如，今年早些時候 Loukas 和他的同事發(fā)表的乳糜瀉隨機對照試驗患者的研究結(jié)果表明，盡管有些蠕蟲陽性患者的問卷顯示出了更好的生活質(zhì)量。但當人們攝入適量的蛋白質(zhì)時，并沒有觀察到鉤蟲感染對麩質(zhì)耐受性產(chǎn)生積極的影響。

由同一組人領(lǐng)導的一個較早、較小的試驗表明，蠕蟲感染對麩質(zhì)耐受性有益，但這并非一項安慰劑對照試驗。

Loke 談到蠕蟲療法研究中的安慰劑效應(yīng)時說：“我認為這確實很困難。在我們開始試驗之前，我從未真正意識到安慰劑效應(yīng)的強大?！?/p>

此外，他補充說：“蠕蟲-宿主相互作用的復雜性使得很難知道一個負面的試驗結(jié)果是否意味著蠕蟲療法是完全無效的，還是僅僅意味著該療法只能幫助特定的患者亞群?！?/p>

解決這個難題的一個方法可能是了解更多關(guān)于免疫系統(tǒng)對蠕蟲的反應(yīng)變化的更多信息，這是 Loke 現(xiàn)在正在努力的事情。

③ 利用蠕蟲的分泌物

大約十年前，Loukas 著手確定究竟是犬鉤蟲的什么進入了宿主的腸道。Loukas 及其同事使用一些前沿的蛋白質(zhì)鑒定技術(shù)來培養(yǎng)和分析犬鉤蟲的分泌物和排泄物，并鑒定出了 100 多種不同的蛋白質(zhì)。當他們使用近期更敏感的技術(shù)重新分析時，他們發(fā)現(xiàn)了 315 種不同的蛋白質(zhì)。

破譯這些蛋白質(zhì)如何與哺乳動物免疫系統(tǒng)相互作用是一項艱巨的任務(wù)，一些研究小組決定專注于描述可能具有治療特性的特定肽的形式和功能。Harnett 專注于研究 ES-62，這是一種由大鼠寄生蟲 Acanthocheilonema viteae 分泌的糖蛋白，這種寄生蟲通常存在于皮膚下方的深層組織，而不是腸道。

這種蛋白質(zhì)的免疫調(diào)節(jié)部分由幾個磷酸膽堿基團組成，該團隊已經(jīng)證明這些磷酸膽堿基團在體外和小鼠體內(nèi)會影響的哺乳動物免疫細胞。

Harnett 解釋說：“在分子生化水平上，它會干擾免疫系統(tǒng)細胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的能力?！?這發(fā)生在相當多的細胞中，包括巨噬細胞、樹突細胞和肥大細胞以及 B 細胞和 T 細胞，至少在某些情況下影響這些細胞表面的一種蛋白質(zhì)— Toll 樣受體受體4。

該研究小組一直在動物疾病模型中測試 ES-62。例如，該小組去年報告說，ES-62 延長了一些一直吃高熱量食物的老鼠的壽命并改善了其健康。

Harnett 說：“我們從中得到了一些非常有趣的數(shù)據(jù)?！北M管雄性和雌性小鼠在接受蠕蟲治療后都表現(xiàn)出更好的健康狀況，但只有雄性小鼠活得更長，具體原因并不完全清楚。

不過，研究結(jié)果并不完全盡如人意，幾年前，研究人員報告說，ES-62 未能保護小鼠免受 1 型糖尿病、多發(fā)性硬化癥和炎癥性腸?。↖BD）的影響。

其他研究小組則將重點放在嚙齒類動物的腸道寄生蟲——多形螺旋線蟲分泌的化合物上。

一個研究小組最近發(fā)現(xiàn)，在體外，搗碎的多形螺旋線蟲幼蟲可以抑制各種免疫細胞的活性。研究人員使用包括熱滅活和色譜法在內(nèi)的一系列測定方法來鑒定混合物中的活性成分，最終從中挑選出了谷氨酸脫氫酶這種蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)可能是搗碎的多形螺旋線蟲幼蟲某些作用的活性成分。

研究人員在他們的論文中報告說，用這種分子進行鼻內(nèi)治療可以抑制小鼠的過敏性氣道炎癥。未來該成分可能可以作為哮喘或相關(guān)疾病的抗炎療法的基礎(chǔ)。

其他的多形螺旋線蟲分泌的肽包括 Hp-ARI，它模擬了哺乳動物蛋白 TGF-β 通過中和細胞因子 IL-33 和 Hp-TGM 來阻斷某些炎癥通路。

Maizels 和他的同事發(fā)現(xiàn) Hp-ARI 激活了上調(diào) Tregs 的通路。Maizels 說：“這已經(jīng)變成了一個非常吸引人的故事?！彼赋觯@個蛋白質(zhì)包含了一些神秘的結(jié)構(gòu)，除了模擬 TGF-β，研究小組認為這些結(jié)構(gòu)可能與確定 Hp-TGM 的去向有關(guān)。所以，它是有靶點也有路徑的。

然而，Hp-TGM 的治療潛力尚不清楚。去年，Maizels 和他的同事們報告說，當把它腹腔注射到老鼠體內(nèi)時，它未能阻止多發(fā)性硬化癥模型的嚴重炎癥的發(fā)展。

Harnett 說：“研究人員將來很可能會發(fā)現(xiàn)更多有趣的蠕蟲衍生化合物。你看到的任何寄生蟲都會分泌許多抗炎分子。許多物種還沒有被探究，所以可能有很多我們還沒有遇到的寶藏。”

④ 蠕蟲-腸道菌群-宿主

盡管該領(lǐng)域的大多數(shù)研究人員一直專注于蠕蟲與其宿主之間的直接相互作用，但一些研究人員則選擇了另一個維度，即關(guān)注蠕蟲及與其同處一個空間的數(shù)萬億個細菌的關(guān)系。腸道菌群可能是蠕蟲與其宿主關(guān)系中的重要組成部分。

澳大利亞莫納什大學的腸道免疫學家 Nicola Harris 多年來一直在研究蠕蟲-腸道菌群-宿主三者之間的關(guān)系。她的部分工作研究了蠕蟲對腸道菌群的反應(yīng)。

Harris 團隊的一些最新小鼠實驗數(shù)據(jù)表明，至少有一些蠕蟲物種是在周圍沒有任何細菌的情況下會快樂得多。

另一方面涉及腸道菌群在介導蠕蟲-宿主相互作用中的作用，這與蠕蟲感染的治療效果特別相關(guān)。事實上，幾個小組的研究工作表明，腸道菌群似乎是蠕蟲感染的一些有益后果所必需的。

例如，在一項研究中，Harris、Maizels 及其同事報告說，在被感染呼吸道病毒之前接種多形螺旋線蟲的小鼠通常比沒有接種的小鼠表現(xiàn)出更少的肺部炎癥，但當用無菌小鼠重復實驗時，這種保護作用消失了。

蠕蟲可能通過腸道菌群作用于宿主的方式之一是改變腸道菌群的組成。這種機制的間接證據(jù)來自對人類的觀察，受蠕蟲感染的人與未感染的人具有不同的腸道菌群。

例如，當 Loke 幾年前在他原籍馬來西亞工作時，他發(fā)現(xiàn)鞭蟲的感染與腸道中更多的細菌系統(tǒng)發(fā)育多樣性有關(guān)。

Loke 說：“結(jié)果很有趣，因為寄生蟲感染，至少是有害的寄生蟲感染，通常與較低的細菌多樣性有關(guān)。在腸道菌群研究中，人們普遍認為多樣性越多越好?！彼屯卢F(xiàn)在正在使用宏基因組學和宏轉(zhuǎn)錄組學技術(shù)來進一步表征蠕蟲感染者的微生物組。

潛在因果關(guān)系的證據(jù)來自動物和人類的實驗工作。例如，Harris 的研究小組發(fā)現(xiàn)，感染多形螺旋線蟲等蠕蟲可以完全重塑小鼠的腸道菌群。

在幾年前對乳糜瀉患者進行的一項臨床試驗中，Loukas 及其同事研究發(fā)現(xiàn)，實驗性感染美洲鉤蟲導致人體腸道中可檢測到的細菌種類數(shù)量略有增加，盡管群落結(jié)構(gòu)和細菌多樣性似乎大體上沒有改變，但差異具有統(tǒng)計學意義。

Loke 的研究小組目前正在研究：當感染蠕蟲的人服用驅(qū)蟲藥物時，腸道菌群組成會發(fā)生什么變化。

蠕蟲感染也可能有利于特定類型細菌的生長，并且促進與疾病存相關(guān)的特定腸道環(huán)境。

例如，在 2016 年，Loke 及其同事報告說，在遺傳上易患克羅恩病的小鼠如果感染了鼠鞭毛蟲，則其發(fā)生腸道炎癥的風險會變低，并且這種保護作用是通過腸道菌群發(fā)生的：蠕蟲感染有利于梭狀芽胞桿菌目中的細菌生長，炎性細菌擬桿菌則減少。

包括 Harris 在內(nèi)的研究人員認為，這種微生物組的參與不僅有助于解釋蠕蟲感染對健康的潛在益處，還有助于解釋蠕蟲衍生分子的影響。

她強調(diào)了 Harnett 小組 2019 年的一項研究，該研究報告 ES-62 可以保護小鼠免受類風濕性關(guān)節(jié)炎的侵害，這是一種逐漸導致骨侵蝕的自身免疫性疾病。以前有報道表明該疾病與腸道菌群破壞有關(guān)。

通過檢測腸道菌群的組成，研究人員還發(fā)現(xiàn) ES-62 治療促進了某些產(chǎn)生丁酸鹽的梭菌屬細菌的生長，丁酸鹽是一種可以促進骨形成并防止骨質(zhì)流失的代謝物。

不過該研究無法確定因果關(guān)系，但 Harris 發(fā)表在《Nature》的觀點文章中提出了一個問題：腸道寄生蟲（如蠕蟲）和腸道菌群之間的相互作用是否是使不平衡的菌群正?；皖A防關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵？

她說：“相關(guān)機制可能是雙向的——在某些情況下，宿主對蠕蟲的免疫反應(yīng)可能會改變腸道菌群；在其他情況下，蠕蟲分泌的分子可能會直接改變腸道菌群的組成，進而影響宿主?！?/p>

Harnett 說他的小組正在進一步研究這個話題，并補充說腸道菌群效應(yīng)可能有助于解釋為什么 ES-62 沒有被證明對 1 型糖尿病等某些疾病是非常有效的。 Loke 指出，人與人之間的腸道菌群是有差異，在試圖確定誰可能從特定的蠕蟲或蠕蟲衍生療法中受益時應(yīng)該考慮到這一點。

越來越多的人認識到微生物參與蠕蟲與宿主間的相互作用，這提醒我們身體生物群落的復雜性，以及在蠕蟲或其衍生物被廣泛用作治療工具之前還有很多需要學習的東西。

例如，最近發(fā)現(xiàn)蠕蟲在細胞外囊泡內(nèi)分泌一些蛋白質(zhì)被宿主細胞大量吸收，這代表了蠕蟲和宿主之間一種新的溝通方式。

Loukas 還強調(diào)了他所說的關(guān)于蠕蟲對宿主大腦化學物質(zhì)影響的有趣發(fā)現(xiàn)，其中一些小型研究將蠕蟲感染與小鼠的 5-羥色胺水平聯(lián)系起來。Loukas：“很可能是蠕蟲操縱大腦化學物質(zhì)，使人有更大的幸福感。這可能是一種進化策略：蠕蟲希望你感覺良好，這樣你的生活就不會受到影響，你就可以將感染傳送給他人?！?/p>

Loukas 推測，這種現(xiàn)象甚至可以提供一個可能的解釋（除了安慰劑效應(yīng)），無論他們的疾病在臨床上是否有所改善，為什么許多人說感染后感覺好多了。

那么 Loukas 呢？他會殺死他的寄生蟲嗎？他說：“不！我現(xiàn)在五十多歲了，感覺我的關(guān)節(jié)開始有點關(guān)節(jié)炎，我想知道這些蠕蟲是否會做點什么?！彼姓J這只是一個軼事，不是一個科學見解。不過他說，他覺得他的關(guān)節(jié)感覺稍微好一點了。他不知道是不是因為蟲子，但他不會馬上擺脫它們。

原文鏈接：

https://www.the-scientist.com/features/return-of-the-worms-69427

作者｜Catherine Offord

編譯｜楊明蘭

審校｜617

編輯｜豫小魚

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