慢性乙型肝炎(CHB)功能性治愈被定義為表面抗原(HBsAg)陰轉(zhuǎn)伴或不伴表面抗體(抗-HBs)的出現(xiàn)，為CHB治療的理想終點(diǎn)[1]。已有研究[2-3]顯示HBsAg陰轉(zhuǎn)與肝硬化甚至肝癌風(fēng)險(xiǎn)的降低密切相關(guān)。但是自發(fā)HBsAg的陰轉(zhuǎn)發(fā)生概率極低，每年的HBsAg陰轉(zhuǎn)率約為1%[4]。即使目前核苷(酸)類似物(NUC)與聚乙二醇干擾素α(PEG-IFNα)可以提高功能性治愈率，但由于兩類治療方法存在各自的局限性，因此了解影響CHB功能性治愈的影響因素及其機(jī)制對(duì)CHB治療具有一定的指導(dǎo)意義。

1影響功能性治愈的因素

1.1   HBV相關(guān)因素

HBsAg為實(shí)現(xiàn)功能性治愈的關(guān)鍵標(biāo)志物。   基線或停藥時(shí)低HBsAg水平、治療早期HBsAg水平的快速下降與較高的HBsAg陰轉(zhuǎn)率密切相關(guān)   [5-7]   。除此之外，Pfefferkorn等   [8]   通過(guò)對(duì)83例經(jīng)NUC或PEG-IFN治療的CHB患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)作為HBsAg的組成成分之一的中表面蛋白，在總的HBsAg消失前(12.8±8.7個(gè)月)已檢測(cè)不到，提示   中表面蛋白定量檢測(cè)可以預(yù)測(cè)HBsAg陰轉(zhuǎn)。  

HBeAg在HBV感染的慢性化中起著重要作用   [9]   ，而且HBsAg陰轉(zhuǎn)一般發(fā)生在HBeAg清除之后，提示   HBeAg有可能影響HBsAg陰轉(zhuǎn)   [10]   。一項(xiàng)關(guān)于富馬酸替諾福韋酯治療的研究   [11]   表明，在A或D基因型的人群中，HBeAg在治療24周下降≥2.2 log PEIU/mL與更高的HBsAg陰轉(zhuǎn)率相關(guān)。  

血清中高抗-HBc水平可能與肝臟內(nèi)炎癥活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)   [12]   。近期一項(xiàng)研究   [13]   發(fā)現(xiàn)，在接受干擾素治療的CHB患者中，基線高抗-HBc水平(HBeAg陽(yáng)性患者≥4.4 log IU/mL，HBeAg陰性患者≥4.0 log IU/mL)與更好的療效和更高的HBsAg陰轉(zhuǎn)率相關(guān)。  

HBcrAg由乙型肝炎核心抗原(HBcAg)、HBeAg和p22cr三部分組成，可以反映肝內(nèi)cccDNA水平與轉(zhuǎn)錄活性   [14]   。Sonneveld等   [6]   近期的停藥研究發(fā)現(xiàn)HBsAg水平(＜100 IU/mL)、低于檢測(cè)下限的HBcrAg水平與更高的HBsAg陰轉(zhuǎn)率相關(guān)。  

關(guān)于自發(fā)陰轉(zhuǎn)的一項(xiàng)大樣本長(zhǎng)期隨訪研究   [15]   表明，不論是基線還是隨訪過(guò)程中的HBV DNA水平均與HBsAg陰轉(zhuǎn)有關(guān)。但是，在接受NUC和PEG-IFN治療的患者中，HBV DNA與HBsAg陰轉(zhuǎn)的相關(guān)性還需進(jìn)一步研究。  

HBV基因的分布在不同地區(qū)差異很大，歐洲主要以A、D基因型為主，東亞和東南亞地區(qū)主要以B、C基因型為主   [16]   。HBV感染的自然史研究及近期的停藥研究   [6, 17]   表明   在亞洲人種中，C基因型患者發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)的概率較B基因型患者高。   在長(zhǎng)期進(jìn)行富馬酸替諾福韋治療的HBeAg陰性患者中HBsAg陰轉(zhuǎn)多見(jiàn)于A和D基因型   [18]   。一項(xiàng)接受干擾素ɑ治療的HBeAg陽(yáng)性患者的長(zhǎng)期隨訪研究   [19]   顯示，47%的A基因型患者和44%的B基因型患者在隨訪78周過(guò)程中發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)，只有28%的C基因型患者和25%的D基因型患者發(fā)生HBsAg清除。  

1.2   宿主相關(guān)因素

研究   [20]   表明   自發(fā)HBsAg清除與年齡有關(guān)，HBsAg陰轉(zhuǎn)率隨著年齡的增大逐漸升高。   關(guān)于CHB兒童治療的研究發(fā)現(xiàn)，越早治療其HBsAg陰轉(zhuǎn)率越高。一項(xiàng)關(guān)于1~17歲HBeAg陽(yáng)性患兒長(zhǎng)達(dá)13年的隨訪研究   [21]   顯示，11.08%的患兒在PEG-IFN治療72周后實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)，在隨訪結(jié)束時(shí)，46.95%的患兒實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)，其中1~7歲的患兒HBsAg的陰轉(zhuǎn)率可達(dá)71.4%。近期關(guān)于學(xué)齡前兒童的研究   [22]   同樣表明對(duì)于自發(fā)出現(xiàn)ALT水平升高且接受抗病毒治療的患兒陰轉(zhuǎn)率可達(dá)25%。  

ALT水平升高被視為機(jī)體免疫介導(dǎo)清除病毒的表現(xiàn)，被證實(shí)與干擾素治療實(shí)現(xiàn)的HBsAg陰轉(zhuǎn)密切相關(guān)   [5]   。   對(duì)于免疫控制期的患者，PEG-IFN治療早期HBsAg水平的快速下降及12周時(shí)ALT的升高是預(yù)測(cè)HBsAg陰轉(zhuǎn)的獨(dú)立因素。  

1.3   治療方案

大量臨床研究   [23-24]   證明NUC與PEG-IFN的聯(lián)合治療是實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)最有效的方式。值得注意的是，   相較于NUC與PEG-IFN的初始聯(lián)合治療，接受過(guò)長(zhǎng)期NUC治療并獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者加用或換用PEG-IFN治療時(shí)HBsAg水平下降幅度更大且HBsAg陰轉(zhuǎn)率更高   [25]   。  

2影響功能性治愈的相關(guān)機(jī)制

2.1   HBV相關(guān)因素影響功能性治愈的機(jī)制

目前關(guān)于HBV慢性感染的機(jī)制尚未完全闡明。觀察性研究顯示單獨(dú)使用NUC并不能提高CHB的功能性治愈率，而以免疫調(diào)節(jié)為主要作用的干擾素卻可顯著提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率，提示   功能性治愈的實(shí)現(xiàn)需要適度激活機(jī)體的抗病毒免疫。  

2.1.1   HBV相關(guān)因素與特異性免疫

在HBV急性感染時(shí)，CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)在HBV清除上發(fā)揮主要作用，但是在HBV慢性感染時(shí)，HBV特異性T淋巴細(xì)胞功能被抑制甚至出現(xiàn)耗竭   [26-27]   ，還有研究   [28]   表明在HBsAg陰轉(zhuǎn)的人群中呈現(xiàn)出與未陰轉(zhuǎn)人群不同的CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞表型，科學(xué)家推測(cè)恢復(fù)HBV特異性T淋巴細(xì)胞的功能可能是實(shí)現(xiàn)乙型肝炎功能性治愈的途徑之一。Kim等   [29]   通過(guò)比較低HBsAg水平(＜500 IU/mL)和高HBsAg水平(＞50 000 IU/mL)患者中HBV特異性T淋巴細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)HBV特異性CD4+T淋巴細(xì)胞上程序性死亡受體1(PD-1)在低HBsAg水平的患者中表達(dá)較低，使用PD-1阻斷劑后可以提高T淋巴細(xì)胞的抗病毒免疫。但是也有研究   [30-31]   顯示，HBsAg水平并不影響HBV特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，患者年齡是影響HBV特異性CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞功能的關(guān)鍵因素。Aliabadi等   [30]   研究者發(fā)現(xiàn)低HBcrAg水平也與HBV特異性CD4+T淋巴細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)。此外，有研究   [27]   表明HBeAg狀態(tài)也會(huì)影響HBV特異性T淋巴細(xì)胞，HBeAg陽(yáng)性患者中針對(duì)核心抗原的干擾素γ和IL-10反應(yīng)都受到抑制。近期一項(xiàng)研究   [32]   比較了急性HBV感染、慢性HBV感染以及功能性治愈人群中HBV特異性CD4+T淋巴細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在急性HBV感染的人群中呈現(xiàn)出強(qiáng)烈的HBV特異性記憶CD4+T淋巴細(xì)胞反應(yīng)；慢性HBV感染者中，HBV特異性CD4+T淋巴細(xì)胞頻率低且HBV特異性CD4+中央型記憶T淋巴細(xì)胞極少；功能性治愈者中，HBV特異性CD4+T淋巴細(xì)胞和CD4+中央型記憶T淋巴細(xì)胞的頻率較慢性感染者明顯增加，該研究提示HBV特異性CD4+T淋巴細(xì)胞反應(yīng)在功能性治愈中發(fā)揮著重要作用。  

B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答在HBV清除中也起到重要作用，   當(dāng)應(yīng)用B淋巴細(xì)胞清除療法(如利妥昔單抗)時(shí)，HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)顯著增加   [33]   。在CHB患者中，HBsAg特異性B淋巴細(xì)胞在外周血中頻率低，非典型性記憶B淋巴細(xì)胞(CD21-CD27-)的數(shù)量增加且分泌抗體能力較差   [34-35]   ，使用PD-1阻斷劑可部分恢復(fù)HBsAg特異性B淋巴細(xì)胞的功能   [36]   。相較于HBsAg特異性B淋巴細(xì)胞，HBcAg特異性B淋巴細(xì)胞頻率高且分泌抗體能力較強(qiáng)。一項(xiàng)近期研究   [13]   發(fā)現(xiàn)基線抗-HBc水平與干擾素療效密切相關(guān)，但造成HBsAg特異性B淋巴細(xì)胞與HBcAg特異性B淋巴細(xì)胞功能不同的機(jī)制尚未闡明。B淋巴細(xì)胞的主要作用是針對(duì)HBV抗原產(chǎn)生多克隆抗體，從而發(fā)揮中和作用清除病毒，抗-HBs的出現(xiàn)被視為是CHB功能性治愈的標(biāo)志之一。近期的一項(xiàng)研究   [37]   納入感染HBV A基因型并接受NUC治療HBeAg陽(yáng)性的CHB患者，發(fā)現(xiàn)實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的患者中抗-HBs和HBsAg組成的免疫復(fù)合物的峰值與ALT峰值相重合，但是在未實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的人群中，兩者的高峰并不重疊，提示抗-HBs在實(shí)現(xiàn)功能性治愈中扮演著重要作用。  

2.1.2   HBV相關(guān)因素與固有免疫

HBV感染可逃避機(jī)體的固有免疫   [38]   。在一項(xiàng)探究HBV垂直感染更易慢性化的研究   [9]   中，發(fā)現(xiàn)親代體內(nèi)HBeAg可上調(diào)子代小鼠肝臟中巨噬細(xì)胞上細(xì)胞程序性死亡配體1(PD-L1)的表達(dá)，從而抑制HBV特異性T淋巴細(xì)胞，提示HBeAg在CHB的持續(xù)性感染中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。本課題組通過(guò)比較CHB四個(gè)自然史時(shí)期的患者中髓系來(lái)源的抑制性細(xì)胞(MDSC)的頻率，發(fā)現(xiàn)HBeAg陽(yáng)性的CHB患者中MDSC頻率明顯高于HBeAg陰性患者，體外實(shí)驗(yàn)闡明了HBeAg可以誘導(dǎo)MDSC擴(kuò)增，進(jìn)而通過(guò)上調(diào)吲哚胺2, 3-雙加氧酶的表達(dá)抑制T淋巴細(xì)胞功能   [39]   。Visvanathan等   [40]   還發(fā)現(xiàn)HBeAg可下調(diào)肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞和外周單個(gè)核細(xì)胞上Toll樣受體(TLR)2的表達(dá)從而抑制TLR介導(dǎo)的抗病毒免疫。HBeAg除了可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫，Mitra等   [41]   研究人員發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)形式的HBeAg顯著降低干擾素刺激反應(yīng)元件的活性以及干擾素刺激基因(ISG)的表達(dá)，同時(shí)在干擾素治療的患者中，HBeAg陽(yáng)性的患者較HBeAg陰性的患者誘導(dǎo)ISG表達(dá)的能力弱。  

樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)在抗原呈遞及活化T淋巴細(xì)胞過(guò)程中起到重要作用，當(dāng)DC經(jīng)HBsAg處理后，呈現(xiàn)出免疫耐受的表型，分泌IL-12即激活T淋巴細(xì)胞抗病毒的能力也大大減弱   [42]   ，由此推測(cè)低HBsAg水平可以恢復(fù)DC的部分功能，活化T淋巴細(xì)胞的能力增強(qiáng)進(jìn)而更易發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)。NK細(xì)胞發(fā)揮抗病毒效應(yīng)主要通過(guò)釋放殺傷靶細(xì)胞的細(xì)胞因子(如干擾素γ、干擾素α等)和發(fā)揮抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)   [43]   。在PEG-IFN治療中，不論是肝臟內(nèi)還是外周血中NK細(xì)胞功能增強(qiáng)組較未增強(qiáng)組，其ALT水平更高且HBsAg水平下降更為明顯   [44]   。此外，有研究   [37]   提示ADCC可能在CHB功能性治愈中也發(fā)揮一定的作用。  

2.2   宿主相關(guān)因素影響功能性治愈的機(jī)制

在機(jī)體免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全之前，HBV感染時(shí)年齡越小越傾向于形成HBV持續(xù)性感染，但臨床研究   [21]   表明開(kāi)始CHB治療越早，功能性治愈率越高，其內(nèi)在機(jī)制并未闡明。近期Fang等   [45]   研究者發(fā)現(xiàn)HBsAg可上調(diào)MDSC上的趨化因子受體CCR9，MDSC遷移至胸腺髓質(zhì)區(qū)清除尚未發(fā)育成熟的HBsAg特異性T淋巴細(xì)胞，提示早期治療有可能會(huì)逆轉(zhuǎn)HBV的免疫耐受狀態(tài)從而實(shí)現(xiàn)功能性治愈。除此以外，有研究   [30-31]   表明HBsAg水平并不影響HBV特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，患者年齡是影響HBV特異性CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞功能的關(guān)鍵因素，   當(dāng)年齡＜30歲時(shí)，HBsAg特異性T淋巴細(xì)胞占總HBV特異性T淋巴細(xì)胞群的28.26%，但當(dāng)年齡＞30歲時(shí)，此比例降至7.14%。  

ALT升高主要是由免疫介導(dǎo)，可被視為體內(nèi)清除病毒的表現(xiàn)，但由于影響ALT因素較多，探索ALT升高的相關(guān)機(jī)制對(duì)于確定CHB治療方案非常必要。有研究   [46]   顯示，在CHB患者中，HBV特異性CD4+T淋巴細(xì)胞以分泌TNFα為主，且該細(xì)胞頻率與ALT水平相關(guān)，但這群細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)會(huì)加重肝損傷，而在實(shí)現(xiàn)功能性治愈的患者中，HBV特異性CD4+T淋巴細(xì)胞以分泌干擾素γ為主。該研究還發(fā)現(xiàn)在ALT升高期間，HBsAg下降水平與表面抗原特異性分泌干擾素γ的CD4+T淋巴細(xì)胞頻率呈正相關(guān)。  

2.3   治療方案影響功能性治愈的機(jī)制

根據(jù)NUC與PEG-IFN聯(lián)合治療取得的良好成效提示參與抗病毒與免疫調(diào)節(jié)的相關(guān)機(jī)制在實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)中發(fā)揮重要作用。PEG-IFN通過(guò)誘導(dǎo)ISG產(chǎn)生眾多抗病毒蛋白, 作用于病毒復(fù)制周期的各個(gè)階段，從而發(fā)揮直接抗病毒的作用，同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)   [47]   證實(shí)干擾素可促進(jìn)胞內(nèi)cccDNA降解。NUC直接靶向病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，有效抑制HBV的復(fù)制，此作用可增強(qiáng)PEG-IFN所激發(fā)的固有免疫與特異性免疫細(xì)胞功能，有助于HBsAg的清除   [48]   。  

3小結(jié)

目前針對(duì)HBV生命周期的抗病毒藥物以及免疫調(diào)節(jié)類藥物的研發(fā)為實(shí)現(xiàn)更高比例的功能性治愈帶來(lái)了希望。   

但是關(guān)于CHB功能性治愈的機(jī)制仍未完全闡明，更為深刻的理解HBV免疫   耐受形成機(jī)制以及如何消除免疫耐受將為之后實(shí)現(xiàn)CHB完全治愈提供可能。  

引證本文

郭藝飛, 張繼明. 影響慢性乙型性肝炎功能性治愈的因素及其機(jī)制[J]. 臨床肝膽病雜志, 2022, 38(8): 1721-1725. 

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