你知道什么是惡病質(zhì)嗎？

“肉體被消耗并成為水，腹部充滿水，腳和腿腫脹，肩、胸和大腿的肌肉逐漸消融……這種疾病是致命的。”

兩千多年前，醫(yī)學(xué)之父希波克拉底曾這樣寫道，被認(rèn)為是人們對惡病質(zhì)的首次描述。

事實上，惡病質(zhì)是一種由癌癥等嚴(yán)重疾病所引起的全身代謝性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存率。其最直觀的表現(xiàn)是癌癥病人普遍都極度消瘦、病弱。即使在兩千多年后的今天，該疾病的發(fā)病機(jī)制仍是一個謎團(tuán)。

近日，中國科學(xué)家在癌癥惡病質(zhì)領(lǐng)域取得了重要研究進(jìn)展。他們發(fā)現(xiàn)，在癌癥惡病質(zhì)中，MIF-ACKR3 信號通路通過損害脂肪生成，從而導(dǎo)致了癌癥病人不可逆的脂肪丟失。相關(guān)研究成果在線發(fā)表于《細(xì)胞—代謝》。

耗時一年，再獲突破

在研究癌癥惡病質(zhì)引發(fā)的脂肪代謝異常領(lǐng)域，距離北京大學(xué)肖瑞平和胡新立團(tuán)隊上一次取得重大進(jìn)展并未過去很久。

2024年3月，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸可以作用于成熟脂肪細(xì)胞中的乳酸受體 GPR81，該乳酸/GPR81信號促使脂肪細(xì)胞過度消耗能量，進(jìn)而導(dǎo)致成熟脂肪細(xì)胞中存儲的脂質(zhì)加速分解。

在發(fā)現(xiàn)了乳酸/GPR81的作用之后，大家卻沒有松懈下來。既然找到了加速脂肪分解的“兇手”乳酸，順著這條思路，他們心中又萌生出了新的問題——

為何運(yùn)動帶來的脂肪消耗是可逆的、有益健康的，而癌癥惡病質(zhì)引發(fā)的脂肪消耗卻是不可逆的？運(yùn)動引起的健康減脂和腫瘤引起的病理性脂肪萎縮之間的本質(zhì)差別是什么？

與健康體重下降不同，癌癥惡病質(zhì)相關(guān)的體重下還降伴隨著嚴(yán)重的脂肪炎癥和纖維化。這背后的真相或許就是回答問題的關(guān)鍵。

于是，研究者們又開辟了一個新的方向——探尋惡液質(zhì)中脂肪組織不可逆消耗的原因。在乳酸/GPR81的文章發(fā)表僅僅一年后，他們就再次獲得了突破。

“我們將目光鎖定在了腫瘤分泌的巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）及其受體ACKR3上。”據(jù)論文通訊作者、北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院教授肖瑞平介紹，二者構(gòu)成的MIF-ACKR3 通路在癌癥惡液質(zhì)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

與此前的研究結(jié)果對比，論文的共同通訊作者、北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院研究員胡新立表示，乳酸/GPR81 信號主要調(diào)控成熟脂肪細(xì)胞的能量代謝，促進(jìn)脂質(zhì)分解，而 MIF-ACKR3 通路則主要影響脂肪干細(xì)胞和祖細(xì)胞的分化，使脂肪無法正常生成，造成不可逆的脂肪流失并促進(jìn)炎癥和纖維化。

“這兩條通路從不同角度揭示了癌癥惡病質(zhì)中脂肪組織的代謝和重塑機(jī)制，共同完善了我們對該脂肪代謝異常的理解?！焙铝⒄f。

步步為營，尋找真相

為了解釋癌癥惡病質(zhì)導(dǎo)致的消瘦為何不可逆，研究團(tuán)隊對比了運(yùn)動帶來的健康減脂和腫瘤引發(fā)的病理性脂肪萎縮，發(fā)現(xiàn)二者在分子水平上存在著顯著的差異。

論文共同第一作者、北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院博士生李施瑾將脂肪干細(xì)胞形象地比作“建房工人”?！罢r，這些‘工人’按計劃‘建房’，及時補(bǔ)充消耗的脂肪細(xì)胞。但在癌癥惡病質(zhì)患者體內(nèi)，腫瘤分泌的MIF蛋白通過ACKR3受體發(fā)出‘指令’，讓‘工人們’不再‘建房’，轉(zhuǎn)而產(chǎn)生有害物質(zhì)使脂肪組織被破壞且無法再生。

“健康減脂不損害脂肪生成能力，可以‘春風(fēng)吹又生’，而病理性萎縮則是令‘草木無再榮’?！彼偨Y(jié)道。

MIF是一種多效性的細(xì)胞因子，而ACKR3受體同樣也可以和多個不同配體相結(jié)合。如何確定是MIF-ACKR3通路發(fā)出了“指令”，讓脂肪無法再生的呢？

“這是研究中最大的挑戰(zhàn)之一?！?論文共同第一作者、北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院博士后崔瓊花介紹說。起初，利用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，團(tuán)隊分別對腫瘤組織和脂肪組織中的細(xì)胞進(jìn)行了分析，從而發(fā)現(xiàn)了MIF和ACKR3在這些細(xì)胞間的關(guān)鍵聯(lián)系。在進(jìn)一步的篩選工作后，體外細(xì)胞實驗結(jié)果最終揭示了MIF-ACKR3通路在致使脂肪生成受損中的特異性。

此外，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)的MIF水平能反映腫瘤導(dǎo)致的脂肪萎縮和惡病質(zhì)的嚴(yán)重程度，或許能成為潛在的生物標(biāo)志物，以更好地識別出高風(fēng)險患者，但還需要結(jié)合其他標(biāo)志物進(jìn)行綜合性的評估。

揪出了“作怪”的MIF-ACKR3通路，找到抑制它的辦法也勢在必行。

崔瓊花表示，在動物模型中，團(tuán)隊運(yùn)用基因敲除技術(shù)，成功去除了腫瘤細(xì)胞中的MIF基因，使脂肪組織的病理變化得到了改善；同理，敲除ACKR3受體基因，使其無法感知MIF信號，也可以實現(xiàn)對脂肪和肌肉質(zhì)量的維持。另外，利用MIF的小分子抑制劑ISO-1，MIF與ACKR3的結(jié)合也能被成功地阻斷。

癌癥并發(fā)癥的治療也需引起重視

癌癥惡病質(zhì)是一個復(fù)雜的病理過程，除了MIF-ACKR3通路外，研究團(tuán)隊接下來將繼續(xù)尋找其他的關(guān)鍵因子和通路，如脂肪微環(huán)境中免疫細(xì)胞的作用等。

此外，肥胖和糖尿病等代謝疾病也與脂肪的異常代謝密切相關(guān)。對此，探索MIF-ACKR3通路在這類非癌癥代謝疾病中的作用也是他們重點關(guān)注的方向。

目前，人們對癌癥的關(guān)注大多集中在腫瘤本身，而對惡病質(zhì)等并發(fā)癥的了解還非常少，甚至普遍誤解癌癥患者的消瘦僅僅是因為代謝速度的加快。

肖瑞平指出，團(tuán)隊用研究成果證明了針對癌癥惡液質(zhì)的治療應(yīng)該針對其發(fā)病的分子機(jī)制，而不是簡單的熱量補(bǔ)充，“這有助于推動大眾對癌癥惡液質(zhì)的重視”。

早在2018年，這支科研團(tuán)隊就開始正式聚焦于癌癥惡病質(zhì)領(lǐng)域，除了相關(guān)機(jī)制研究外，改善臨床治療也是他們的心系之處。

“此次MIF-ACKR3通路的發(fā)現(xiàn)，無疑為新的治療藥物提供了明確靶點。”肖瑞平告訴記者。她表示，在不久的將來，這些藥物或可與傳統(tǒng)的抗癌治療聯(lián)合使用，在治療腫瘤的同時，改善患者的身體狀況和生活質(zhì)量，從而實現(xiàn)更有效的綜合癌癥治療。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.018

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