生長激素缺乏癥（GHD）是由于生長激素缺乏導(dǎo)致的一種罕見病，包括成人和兒童GHD，兒童GHD會導(dǎo)致兒童身高矮小，在如今身高內(nèi)卷的時代，這個疾病得到越來越多家長重視，成為兒童健康領(lǐng)域黃金賽道。 生長激素的發(fā)展歷經(jīng)數(shù)代，由天然提取到短效粉針、水針再到長效水針，長效制劑相對于短效制劑注射頻率大大降低，每周只需注射一次，大大增加了患者的接受度，是未來發(fā)展趨勢。 長效生長激素主要通過改變生長激素分子結(jié)構(gòu)或者將未修飾的生長激素與緩釋技術(shù)結(jié)合兩種方式制成。 改變生長激素分子結(jié)構(gòu)的方式有將經(jīng)過修飾的生長激素與白蛋白、融合蛋白和聚乙二醇（PEG）結(jié)合等方式，緩釋技術(shù)有將未修飾的生長激素納入微球制劑或者通過TransCon（瞬時連接）技術(shù)制成等方式，然后在體內(nèi)緩慢釋放出來。 目前全球有4款上市的長效生長激素，金賽藥業(yè)的金賽增是通過PEG化來延長半衰期，諾和諾德的Sogroya通過與血漿白蛋白結(jié)合延長其半衰期，Ascendis/維昇藥業(yè)的Skytrofa通過TransCon技術(shù)制成，輝瑞/OPKO的Ngenla通過CTP融合蛋白延長半衰期，金賽增是我國唯一上市的長效生長激素。 01 生長激素生產(chǎn)工藝發(fā)展歷程 人生長激素（Human growth hormone，hGH）由人類腦垂體前葉嗜酸性細(xì)胞分泌的一種肽類激素。它由191種氨基酸組成，分子量范圍為19.4 kDa至22 kDa，能促進骨骼、內(nèi)臟和全身的生長。 生長激素缺乏癥（GHD）是由于腺垂體合成和分泌的生長激素部分或完全缺乏，或由于生長激素分子結(jié)構(gòu)異常等所致的生長發(fā)育障礙性疾病，如果不進行治療，兒童將持續(xù)生長衰減，成年期身高很短，青春期可能會延遲，可以通過注射生長激素來治療。 然而早期的生長激素存在穩(wěn)定性差、易失活、體內(nèi)半衰期短等問題，隨著技術(shù)的發(fā)展，生長激素已經(jīng)發(fā)展到第5代，主要包括： 1. 天然hGH：1958年Raben首次從人的腦垂體中提取得到少量天然hGH，隨后二三十年全球兩三萬兒童接受天然hGH的治療，但是由于來源受限且純度低，易受病毒污染等，于1985年被FDA禁用； 2. E.coli包涵性表達(dá)192AA重組人生長激素（rhGH），但是它們與人生長激素結(jié)構(gòu)不完全一致，易產(chǎn)生抗體，相關(guān)產(chǎn)品Protropin和賽高路等相繼退市； 3. E.coli基因/哺乳動物細(xì)胞（小鼠CD27細(xì)胞）表達(dá)的191AA重組人生長激素粉針，分子結(jié)構(gòu)接近天然，但有易產(chǎn)生抗體、成本高和易污染等缺點 4. E.coli分泌表達(dá)191AA重組人生長激素水針，活性高、純度高，但需要每日注射，患者依從性不高，容易漏針； 5. 通過可降解微球、融合蛋白、脂質(zhì)體、聚乙二醇修飾等藥物長效化技術(shù)延長藥物半衰期，制得長效生長激素（LAGH）。

圖1. 生長激素發(fā)展歷程 02 長效生長激素技術(shù)開發(fā)技術(shù) 短效生長激素需要每天注射給藥，患者接受度差，經(jīng)常出現(xiàn)漏針現(xiàn)象，治療效果達(dá)不到預(yù)期，長效生長激素可每周注射一次，大大減少給藥次數(shù)。 而且國內(nèi)短效粉針和短效水針相繼被納入集采的劑型，受此影響曾經(jīng)多次讓相關(guān)企業(yè)瞬間跌停、股價一路下跌，不管是從患者接受度還是企業(yè)未來營業(yè)發(fā)展等考慮，長效生長激素都是未來發(fā)展趨勢。 長效生長激素主要有兩種，一種是非天然作用的生長激素，即通過改變生長激素分子結(jié)構(gòu)發(fā)揮療效，如可逆白蛋白結(jié)合、融合蛋白和永久性聚乙二醇化生長激素，另一種是天然作用生長激素，將未修飾的生長激素與延時技術(shù)結(jié)合，注射入體內(nèi)后，以預(yù)先設(shè)定的速率釋放未經(jīng)修飾生長激素，如微球制劑和TransCon（瞬時連接）技術(shù)。 03 通過改變生長激素分子結(jié)構(gòu)開發(fā)長效生長激素 可逆白蛋白結(jié)合生長激素 血清白蛋白對脂肪酸具有高親和力和結(jié)合力，將生長激素分子通過?；饔媒Y(jié)合一個脂肪酸側(cè)鏈，然后以非共價方式結(jié)合到白蛋白上來構(gòu)建長效生長激素。 Sogroya是諾和諾德采用生長激素白蛋白綁定技術(shù)研發(fā)的一種可逆的、白蛋白結(jié)合的每周給藥一次長效生長激素。首先在重組人生長激素骨架第101個氨基酸上的單位點突變（L101C)，然后在此處通過親水接頭連接了一白蛋白結(jié)合基序，從而增強了與血漿蛋白白蛋白的結(jié)合，延長半衰期，可實現(xiàn)每周一次給藥（圖2）[1]。

圖2. Sogroya的結(jié)構(gòu) Michael等人報道了Sogroya與諾澤的體內(nèi)藥代動力學(xué)對比，研究發(fā)現(xiàn)Sogroya的半衰期遠(yuǎn)長于諾澤（圖3）[2]。

圖3. Sogroya與諾澤的體內(nèi)藥動學(xué) 2. 融合蛋白生長激素 融合蛋白可延長半衰期并降低rhGH的清除率，但可能顯著增加分子量，可能影響組織滲透率。 生長激素融合蛋白技術(shù)可以采用白蛋白，如Albutropin (TV-1106)、JR142，定制免疫球蛋白片段，如AG-B1512、GX-H9、 LAPSrhGH （HM10560A），生長激素受體的細(xì)胞外生長激素結(jié)合蛋白（GHBP）片段，如ProFuseTM GHBP，人絨毛膜促性腺激素C末端肽（CTP），如Ngenla（Somatrogon，MOD-4023），工程形式的α-1 抗胰蛋白酶，如ALT-P1 和無序氨基酸序列，如Somavaratan (VRS317)[3]。     Ngenla是由輝瑞/OPKO共同開發(fā)的一款長效羧基末端肽（CTP）修飾的人生長激素，含有人生長激素的天然序列，并且在N端含有一個拷貝、C端含有2個拷貝的人絨毛膜促性腺激素（hCG）β鏈C端肽（CTP），CTP可延長該分子的半衰期（圖4）[4]。

圖4. Ngenla的結(jié)構(gòu) 3. 永久性聚乙二醇化生長激素 rhGH的聚乙二醇（PEG）化可以增加蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，降低非特異性吸收和抗原性，降低腎臟清除率，延長rhGH的消除半衰期。 PEG是一種具有低免疫原性的親水性聚合物，已被用于修飾治療性蛋白質(zhì)和肽以增加溶解度，降低毒性，延長循環(huán)半衰期，但增加分子量。由交聯(lián)PEG單體形成的早期聚乙二醇化-GH水凝膠具有不希望的高初始治療效果。PEG碳氟末端修改的化合物導(dǎo)致更好的緩釋形式。 已知在同一部位每日重復(fù)注射PEG化生長激素會導(dǎo)致脂肪萎縮。這一不良事件隨后導(dǎo)致許多PEG化生長激素產(chǎn)品的開發(fā)停止。后來發(fā)現(xiàn)PEG化生長激素的多種早期版本會導(dǎo)致注射部位脂肪萎縮被認(rèn)為與高分子量長效生長激素在皮下注射位置吸收延遲有關(guān)，不過眾多市售的用于治療其他疾病的聚乙二醇化藥物尚未顯示出長期的神經(jīng)系統(tǒng)問題。 金賽高是一種聚乙二醇化rhGH制劑，通過其氨基末端永久附著在40 kDa支鏈親水性PEG殘基上，并且尚未顯示出脂肪萎縮。金賽高于2014年在國內(nèi)獲批上市，成為國內(nèi)首款也是唯一一款長效生長激素，可每周注射一次，用于內(nèi)源性生長激素缺乏所引起的兒童生長緩慢、身材矮小。 04 未修飾的生長激素與延時技術(shù)結(jié)合開發(fā)長效生長激素 微球制劑 已經(jīng)利用由不同化合物和鋅濃度制成的微球研究了多種LAGH制劑，其中Declage就是一個典型的例子。 Declage是由天然rhGH被摻入懸浮在甘油三酯中的透明質(zhì)酸鈉微球中制成的。天然rhGH從微球中釋放受注射部位的組織透明質(zhì)酸酶調(diào)節(jié)，可實現(xiàn)每周一次給藥。不過微球有難以保持完整性和生物活性等缺點，限制了微球的一些使用。 2. TransCon技術(shù)-暫時連接技術(shù) 通過將rhGH可逆地結(jié)合到長效載體以形成前藥來產(chǎn)生LAGH已被研究為在規(guī)定時間內(nèi)釋放rhGH的一種手段。目前唯一使用這種方法開發(fā)的LAGH產(chǎn)品是Skytrofa，Skytrofa已于2021年8月獲FDA批準(zhǔn)用于治療1歲及以上兒童的生長激素缺乏癥。 Skytrofa使用TransCon（瞬時連接）技術(shù)通過可水解接頭將未修飾的 22 kDa重組人生長激素分子共價連接到 PEG 載體?？伤獾慕宇^釋放未修飾的rhGH的特性取決于pH、溫度和時間范圍。 TransCon是一個創(chuàng)新的藥物開發(fā)技術(shù)平臺。它將已知的生物學(xué)的未修飾母體藥物與前藥和緩釋技術(shù)的好處相結(jié)合，以優(yōu)化治療效果。這可能意味著提高療效，提高耐受性和便利性，或減輕護理人員的負(fù)擔(dān)。 TransCon分子有三種成分：具有已知生物學(xué)的未修飾母體藥物，保護它的惰性載體以及暫時結(jié)合兩者的接頭。結(jié)合時，載體滅活并保護母體藥物免于清除。注射時，體內(nèi)的生理狀況以預(yù)定速率以可預(yù)測的方式啟動活性，未修飾的母體藥物的釋放。由于母體藥物未修飾，因此預(yù)期將保持其原始作用方式（圖5）。

圖5. TransCon的三個組分 根據(jù)所使用的載體，TransCon前藥可以設(shè)計為全身（全身）或局部（例如腫瘤內(nèi)）起作用，專注于滿足特定的治療目標(biāo)。TransCon 廣泛應(yīng)用于多個治療領(lǐng)域的蛋白質(zhì)、肽或小分子。 05 小結(jié) 隨著技術(shù)的發(fā)展長效生長激素的開發(fā)越來越成熟，目前國內(nèi)只有金賽增一款長效制劑獲批上市，但相對來說價格昂貴，而且也是需要每周給藥一次。 未來的發(fā)展趨勢是希望能發(fā)現(xiàn)更長效，如每兩周或每個月給藥一次以及更加便宜好用的長效生長激素，這需要各個企業(yè)的持續(xù)努力，發(fā)現(xiàn)更好的技術(shù)。 References

https://www.tga.gov.au/sites/default/files/2022-10/auspar-sogroya-20221007-pi.pdf

Michael H?jby Rasmussen, Jurgita Janukonyté, Marianne Klose, Djordje Marina, Mette Tanvig, Lene F. Nielsen, Charlotte H?ybye, Marianne Andersen, Ulla Feldt-Rasmussen, and Jens Sandahl Christiansen, Reversible Albumin-Binding GH Possesses a Potential Once-Weekly Treatment Profile in Adult Growth Hormone Deficiency, J Clin Endocrinol Metab, March 2016, 101(3):988 –998

Bradley S. Miller, Eric Velazquez and Kevin CJ Yuen, Long-Acting Growth Hormone Preparations – Current Status and Future Considerations, J Clin Endocrinol Metab. 2020 Jun 1;105(6):e2121-e2133.

https://www.hsppharma.com/news/pfizer-once-a-week-long-acting-drug-somatrogon-38750405.html

https://ascendispharma.com/technology/#howitworks 封面圖來源：123rf

本篇文章來源于微信公眾號: 藥時代

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