6、胰島素長效作用的機(jī)制和原理

6.1 概述

胰島素的長效作用主要通過分子結(jié)構(gòu)修飾和藥物遞送技術(shù)實(shí)現(xiàn)，旨在延長藥 物在體內(nèi)的釋放時(shí)間，模擬人體基礎(chǔ)胰島素的持續(xù)分泌。

長效的主要目的是維持血糖的穩(wěn)定，而不需要頻繁注射。關(guān)鍵點(diǎn)在于藥物的 分子結(jié)構(gòu)如何延長其作用時(shí)間。比如德谷胰島素通過脂肪酸側(cè)鏈與白蛋白結(jié)合， 形成可逆的儲存庫，從而緩慢釋放。依柯胰島素作為周制劑，可能也有類似的機(jī) 制，但作用時(shí)間更長。脂肪酸側(cè)鏈增加了分子的大小，延緩了皮下組織的吸收， 或者通過形成多聚體來減緩擴(kuò)散速度。與白蛋白結(jié)合可能也是關(guān)鍵點(diǎn)，因?yàn)榘椎?白在血液中循環(huán)時(shí)間較長，可以延長藥物的半衰期。

不同的長效胰島素的長效機(jī)制也不一樣，比如甘精胰島素通過 pH 值的變化 形成微沉淀，而德谷胰島素則通過自組裝的機(jī)制形成多六聚體。

6.2 分子結(jié)構(gòu)修飾

1) 脂肪酸側(cè)鏈的引入

o 代表藥物：德谷胰島素（Degludec）、依柯胰島素（Icodec）。

o 作用機(jī)制：

? 在胰島素分子 B 鏈末端添加脂肪酸側(cè)鏈（如德谷胰島素的 16 碳脂肪酸鏈）。

? 脂肪酸側(cè)鏈可與血液中的白蛋白可逆性結(jié)合，形成“動(dòng)態(tài)儲庫”。

? 白蛋白在血液循環(huán)中半衰期長（約 19 天），結(jié)合后胰島素緩慢解離釋放， 維持基礎(chǔ)血糖穩(wěn)定。

2) 多聚體形成與緩釋

o 德谷胰島素：

? 在皮下注射后，脂肪酸側(cè)鏈促進(jìn)胰島素分子自組裝成多六聚體（Hexamer），形成微沉淀。

? 多六聚體逐漸分解為單體，通過毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)，作用時(shí)間長達(dá) 42 小時(shí)。

o 甘精胰島素（Glargine）：

? 調(diào)整胰島素分子結(jié)構(gòu)（如替換 A21 甘氨酸為天冬酰胺），使其在皮下中 性 pH 環(huán)境中形成微沉淀，緩慢溶解釋放。

3) pH 依賴的溶解度變化

o 甘精胰島素 U300（Toujeo）：

? 通過提高濃度（300 U/mL）和優(yōu)化配方，在皮下形成更穩(wěn)定的微沉淀， 釋放速度進(jìn)一步減緩。

? 作用時(shí)間延長至 24 小時(shí)以上，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低。

6.3 藥物遞送技術(shù)創(chuàng)新

1) 周制劑技術(shù)（如依柯胰島素）

o 結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)：

? 在胰島素分子上連接 20 碳脂肪酸鏈，并引入連接子（Linker）和間隔子（Spacer）增強(qiáng)穩(wěn)定性。

? 脂肪酸鏈與白蛋白結(jié)合后，通過“緩慢解離-再結(jié)合”循環(huán)，實(shí)現(xiàn)每周一次 注射。

o 藥代動(dòng)力學(xué)：

? 半衰期長達(dá) 196 小時(shí)，血藥濃度波動(dòng)小，覆蓋全天基礎(chǔ)血糖需求。

2) 納米載體與緩釋系統(tǒng)研究進(jìn)展：

o 脂質(zhì)體、聚合物微球等包裹胰島素，通過控制載體降解速度實(shí)現(xiàn)長效釋放。

o 例如，口服胰島素納米顆粒（如 ORMD-0801）通過保護(hù)藥物免受胃酸破 壞，延長腸道吸收時(shí)間。

6.4 藥效學(xué)特點(diǎn)

1) 平穩(wěn)的藥效曲線

o 長效胰島素的血藥濃度波動(dòng)小，避免傳統(tǒng)中效胰島素（如 NPH）的峰值 效應(yīng)，減少夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

o 德谷胰島素：無顯著峰值，24 小時(shí)血糖控制平穩(wěn)。

2) 作用時(shí)間與注射頻率

o 日制劑：甘精胰島素（24 小時(shí)）、德谷胰島素（42 小時(shí)）。

o 周制劑：依柯胰島素（7 天），顯著提升患者依從性。

6.5 臨床應(yīng)用優(yōu)勢與局限性

1) 優(yōu)勢

o 減少注射次數(shù)：日制劑或周制劑簡化治療方案。

o 低血糖風(fēng)險(xiǎn)低：平穩(wěn)釋放特性降低血糖波動(dòng)。

o 覆蓋空腹血糖：尤其適合基礎(chǔ)胰島素分泌不足的患者。

2) 局限性

o 起效較慢：需提前注射（如德谷胰島素需每日固定時(shí)間注射）。

o 個(gè)體差異：部分患者對白蛋白結(jié)合型胰島素敏感性不同，需調(diào)整劑量。

6.6 總結(jié)

胰島素的長效機(jī)制主要依賴分子結(jié)構(gòu)修飾（如脂肪酸側(cè)鏈）和遞送技術(shù)優(yōu)化（如多聚體形成、納米載體）。通過延長吸收時(shí)間、減緩釋放速度，實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)持久的血糖控制。未來趨勢包括超長效周制劑、口服/吸入式給藥以及智能化閉環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)一步改善糖尿病管理的便利性和安全性。

7、長效胰島素研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢

7.1 研究現(xiàn)狀

1) 分子結(jié)構(gòu)創(chuàng)新主導(dǎo)長效化突破

o 周制劑技術(shù)突破：以依柯胰島素（icodec）為代表的周制劑通過引入 20 碳脂肪酸側(cè)鏈與白蛋白結(jié)合形成動(dòng)態(tài)“儲庫”，結(jié)合連接子改善溶解性、間 隔子增強(qiáng)分子穩(wěn)定性，半衰期達(dá) 196 小時(shí)，實(shí)現(xiàn)每周一次注射，顯著提升 患者依從性。已在中國遞交新藥申請（NDA）。

o 長效類似物迭代：德谷胰島素（半衰期 42 小時(shí)）、甘精 U300（作用時(shí)間 更長，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低）等已廣泛應(yīng)用，通過脂肪酸酰化或改變等電點(diǎn)延 長作用時(shí)間。

o 跨國藥企主導(dǎo)：諾和諾德（依柯胰島素）、禮來（LY-3209590 周制劑） 占據(jù)技術(shù)高地，賽諾菲（甘精胰島素）通過擴(kuò)產(chǎn)鞏固市場。

2) 國產(chǎn)化進(jìn)程加速

o 本土企業(yè)崛起：恒瑞醫(yī)藥的舒地胰島素（INS068）作為國內(nèi)首個(gè)自研長效 類似物，完成 III 期臨床試驗(yàn)，療效與安全性非劣于進(jìn)口產(chǎn)品，預(yù)計(jì) 2025 年上市。甘李藥業(yè)自主研發(fā)的 GZR4（超長效胰島素周制劑）進(jìn)入臨床 II 期，有望打破外資壟斷；

o 集采推動(dòng)替代：國產(chǎn)三代胰島素市場份額從不足 20%提升至 30%，通化東 寶、甘李藥業(yè)通過規(guī)?；a(chǎn)降低成本，搶占中低端市場。

3) 聯(lián)合療法與智能化給藥

o GLP-1 聯(lián)合用藥：長效胰島素與司美格魯肽等 GLP-1 受體激動(dòng)劑聯(lián)用，兼 顧降糖與減重效果，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

o 閉環(huán)系統(tǒng)應(yīng)用：智能胰島素泵結(jié)合連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM），動(dòng)態(tài)調(diào)整劑量， 減少低血糖事件（如美敦力 MiniMed 780G）。

4) 再生醫(yī)學(xué)探索

o 干細(xì)胞與基因治療：干細(xì)胞誘導(dǎo) β 細(xì)胞在小鼠模型中恢復(fù)胰島素分泌，CRISPR 技術(shù)修復(fù)胰島素受體敏感性缺陷，未來或替代外源性胰島素。

o 智能胰島素：浙江大學(xué)團(tuán)隊(duì)開發(fā)的葡萄糖敏感型胰島素制劑，可感知血糖 波動(dòng)動(dòng)態(tài)釋放胰島素，已在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)一周血糖穩(wěn)定。

7.2 技術(shù)攻關(guān)方向

1) 分子設(shè)計(jì)與穩(wěn)定性優(yōu)化

o 延長半衰期：開發(fā)更長脂肪酸鏈（如 24 碳）或融合蛋白（如基礎(chǔ)胰島素Fc），進(jìn)一步提升作用時(shí)間至雙周或月制劑。

o 減少受體介導(dǎo)清除：通過間隔子設(shè)計(jì)（如依柯胰島素的“關(guān)節(jié)效應(yīng)”）降低 胰島素受體親和力，減少藥物降解。

2) 生物利用度與安全性提升

o 口服/吸入制劑研發(fā)：納米載體（如脂質(zhì)體）保護(hù)胰島素通過胃腸道，提高 生物利用度（如 Oramed 的 ORMD-0801 進(jìn)入 III 期試驗(yàn)）。

o 低血糖風(fēng)險(xiǎn)控制：優(yōu)化釋放曲線，避免血藥濃度驟升驟降（如 icodec 的“穩(wěn) 態(tài)儲庫”設(shè)計(jì)）。

3) 生產(chǎn)工藝與成本控制

o 連續(xù)流生產(chǎn)技術(shù)：整合發(fā)酵、純化步驟，減少批次差異，提升效率（如賽諾菲北京基地的零碳工廠設(shè)計(jì)）。

o 生物類似藥開發(fā)：國產(chǎn)企業(yè)通過基因工程優(yōu)化菌株，降低三代胰島素生產(chǎn) 成本，應(yīng)對集采價(jià)格壓力。

4) 適應(yīng)癥擴(kuò)展與精準(zhǔn)醫(yī)療

o 肝腎功能不全患者適用性：依柯胰島素不依賴腎臟排泄，白蛋白結(jié)合特性 使其適用于肝腎功能不全人群。

o 個(gè)體化給藥方案：基于基因檢測調(diào)整劑量，結(jié)合 AI 算法預(yù)測血糖波動(dòng)，實(shí) 現(xiàn)動(dòng)態(tài)調(diào)控。

7.3 發(fā)展趨勢和未來突破的可能

1) 周制劑的普及與升級

o 依柯胰島素上市后，預(yù)計(jì) 2025 年后逐步替代日制劑，成為基礎(chǔ)胰島素主 流選擇；雙周或月制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

2) 非注射給藥技術(shù)突破

o 口服胰島素：若解決生物利用度問題（如納米載體突破胃酸屏障），可 能徹底改變糖尿病管理模式。

o 吸入式胰島素：優(yōu)化劑量控制（如 Afrezza 改進(jìn)版），提升肺部吸收效率。

3) 再生醫(yī)學(xué)與基因治療應(yīng)用

o 干細(xì)胞療法商業(yè)化：預(yù)計(jì) 2030 年后進(jìn)入臨床，通過 β 細(xì)胞移植實(shí)現(xiàn)糖尿 病功能性治愈。

o 基因編輯技術(shù)：修復(fù)胰島素抵抗相關(guān)基因缺陷（如 CRISPR 靶向 IRS-1 基 因），降低胰島素需求。

4) 智能化與聯(lián)合治療深化

o 全閉環(huán)系統(tǒng)普及：CGM 與胰島素泵實(shí)時(shí)聯(lián)動(dòng)，實(shí)現(xiàn)“人工胰腺”功能，血 糖達(dá)標(biāo)率提升 30%。

o 多靶點(diǎn)藥物開發(fā)：胰島素-GLP-1 融合蛋白等雙功能分子進(jìn)入臨床，減少 注射頻率并增強(qiáng)療效。

7.4 階段性目標(biāo)

短期（5 年內(nèi)）：周制劑（如依柯胰島素）普及，國產(chǎn)化率提升至 50%；口 服胰島素生物利用度突破 5%。

長期（10-20 年）：干細(xì)胞移植技術(shù)成熟，基因編輯療法上市，部分患者實(shí) 現(xiàn)“停藥治愈”。

7.5 已上市的幾種長效胰島素

7.5.1 已上市長效胰島素清單

當(dāng)前最長效產(chǎn)品：依柯胰島素（icodec），維持 7 天，已進(jìn)入 NDA 階段

7.5.2 幾類不同效能胰島素產(chǎn)品功能介紹

1）長效胰島素：穩(wěn)定基礎(chǔ)血糖，降低注射頻率

(1) 依柯胰島素

o 特點(diǎn)：作為全球首個(gè)長效周制劑胰島素，每周僅需注射一次，通過緩慢釋放維持基礎(chǔ)血糖穩(wěn)定，顯著提高患者依從性。獲批上市后，將成為 2025年糖尿病治療領(lǐng)域的重要突破。

o 適用人群：需簡化注射次數(shù)的 2 型糖尿病患者，尤其適合生活規(guī)律性較差 的人群。

(2) 德谷胰島素

o 優(yōu)勢：作用時(shí)間長達(dá) 36-48 小時(shí)，每日一次注射即可，低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低， 尤其適合胰島功能較差或存在胰島素抵抗的患者。

o 適用場景：需靈活調(diào)整注射時(shí)間或?qū)Φ脱敲舾械幕颊摺?/p>

(3) 甘精胰島素（U100/U300）

o 特點(diǎn)：每日一次注射，平穩(wěn)控制空腹血糖，夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)較傳統(tǒng)中效胰 島素更低。U300 劑型進(jìn)一步降低了低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

2）短效/速效胰島素：精準(zhǔn)控制餐后血糖（門冬胰島素、賴脯胰島素）

o 作用：注射后 10-15 分鐘起效，快速降低餐后血糖高峰，適合飲食不規(guī)律 或需靈活調(diào)整餐時(shí)劑量的患者。

o 缺點(diǎn)：作用時(shí)間短（4-6 小時(shí)），需多次注射，可能增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

3）預(yù)混胰島素：兼顧基礎(chǔ)與餐時(shí)血糖（德谷門冬雙胰島素）

o 特點(diǎn)：含 30%速效和 70%長效組分，無需搖勻，注射便利性高，適合同時(shí) 需控制空腹和餐后血糖的患者。

o 局限性：固定比例可能無法覆蓋全天血糖波動(dòng)，需結(jié)合個(gè)體化調(diào)整。

4）GLP-1 受體激動(dòng)劑（非胰島素但常聯(lián)合使用，司美格魯肽）

o 優(yōu)勢：每周注射一次，不僅降糖，還可降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，適用于合并心血管疾病的 2 型糖尿病患者。

o 副作用：初期可能出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)（如惡心、腹瀉）。

7.6 新興技術(shù)與未來趨勢

1) 智能胰島素：正在研發(fā)中的“智能胰島素”可根據(jù)血糖水平自動(dòng)調(diào)節(jié)活性，減 少頻繁注射和低血糖風(fēng)險(xiǎn)，被視為 1 型糖尿病治療的潛在突破。

2) β 細(xì)胞再生療法：通過藥物聯(lián)合療法促進(jìn) β 細(xì)胞增殖，已在動(dòng)物模型中取得 顯著效果，未來或能實(shí)現(xiàn)糖尿病的功能性治愈。

3) 口服胰島素：尚處臨床試驗(yàn)階段，若成功將極大提升用藥便利性。

7.7 “疫苗”型長效胰島素開發(fā)的難度和可行性

“疫苗”型長效胰島素，即一次注射長期有效，甚至治愈糖尿病，還處于很早 期階段。難點(diǎn)在分子穩(wěn)定性、免疫原性以及精準(zhǔn)調(diào)控血糖。

1) 分子穩(wěn)定性與精準(zhǔn)調(diào)控

o 長效性矛盾：延長半衰期需分子結(jié)構(gòu)改造（如脂肪酸側(cè)鏈），但可能降低 生物活性或引發(fā)免疫反應(yīng)。

o 動(dòng)態(tài)響應(yīng)需求：模擬生理性胰島素分泌需解決“按需釋放”難題，現(xiàn)有技術(shù) 依賴葡萄糖敏感型材料（如浙大智能胰島素）。

2) 免疫原性與安全性

o 免疫排斥：外源性胰島素可能觸發(fā)抗體反應(yīng)，降低療效或引發(fā)過敏（如長 效胰島素過敏率約 1%）。

o 長期毒性風(fēng)險(xiǎn)：基因編輯或干細(xì)胞療法需驗(yàn)證長期安全性，避免致癌或器 官損傷。

3) 生產(chǎn)工藝與成本

o 復(fù)雜工藝：周制劑需高純度重組蛋白生產(chǎn)，色譜純化設(shè)備依賴進(jìn)口（如賽 默飛 LC-MS）。

o 經(jīng)濟(jì)可及性：“疫苗”級產(chǎn)品研發(fā)成本高昂，需平衡價(jià)格與可及性（如依柯 胰島素預(yù)計(jì)定價(jià) 500-1000 元/支）。

7.8 總結(jié)

長效胰島素研究已從分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化邁向智能化、便捷化與再生醫(yī)學(xué)融合的新 階段。周制劑技術(shù)（如依柯胰島素）和國產(chǎn)替代（如恒瑞舒地胰島素）是當(dāng)前核 心進(jìn)展，未來突破將聚焦于非注射給藥、再生醫(yī)學(xué)及精準(zhǔn)醫(yī)療。技術(shù)挑戰(zhàn)在于平 衡長效性與安全性，而政策支持與市場需求將加速創(chuàng)新落地，推動(dòng)糖尿病管理從 “控糖”向“治愈”轉(zhuǎn)型。

“疫苗”級產(chǎn)品需突破分子穩(wěn)定性、免疫原性及成本難題。未來 10 年，基因治 療與智能閉環(huán)系統(tǒng)或重塑糖尿病管理，但完全突破仍需技術(shù)積累與政策支持。

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