白色脂肪細胞功能障礙和肥胖相關(guān)病理機制
肥胖源于長期的熱量攝入過剩所導(dǎo)致能量在白色脂肪組織中以甘油三酯的形式積累
白色脂肪組織不僅是能量儲存場所，更是關(guān)鍵代謝和炎癥器官。在肥胖發(fā)生發(fā)展的過程中，白色脂肪組織的形態(tài)特征會發(fā)生顯著動態(tài)變化，包括脂肪細胞肥大、組織慢性炎癥、血管生成受損和細胞外基質(zhì)重塑。這些形態(tài)變化是白色脂肪組織功能障礙的重要組織水平標記
更前沿的探索聚焦在白色脂肪細胞衰老等對肥胖相關(guān)病理機制的影響
1.脂肪組織的分類及分布
在人體中，不同脂肪組織 (AT) 在身體總組成中所占的比例從4%到40%不等。從組織學(xué)角度看，脂肪組織主要有三種類型：
白色脂肪組織 (WAT)，占脂肪量的95%以上
棕色脂肪組織 (BAT)，占脂肪量的1%到2%
米色/褐色脂肪組織，難以量化，但代表了WAT或BAT中穿插的細胞
不同類型AT在人體解剖位置的分布以及主要細胞類型成分具有顯著差異。其中白色脂肪組織主要包含白色脂肪細胞、免疫細胞和非免疫細胞。
上述細胞可分泌脂肪因子和細胞因子，通過旁分泌或內(nèi)分泌作用參與多器官調(diào)控。此外，免疫細胞和內(nèi)皮細胞可與局部神經(jīng)纖維交流，通過神經(jīng)-體液信號來調(diào)節(jié)全身代謝。
WAT，白色脂肪組織；TAG，甘油三酯；SVF，血管基質(zhì)成分；TNF-α，腫瘤壞死因子-α；MCP-1，單核細胞趨化蛋白-1；CCL2，C-C基序趨化因子配體2；CXCL8，CXC基序趨化因子配體8；IL-1，白細胞介素1；IL-6，白細胞介素6；LPL，脂蛋白水解酶；DPP-4，二肽基肽酶-4；PAI-1，纖溶酶原激活劑抑制物-1；RBP4，視黃醇結(jié)合蛋白4；CETP，膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白；HIF1α，缺氧誘導(dǎo)因子1α；ApoE，載脂蛋白E
WAT根據(jù)解剖位置分布可分為皮下白色脂肪組織(SAT)和內(nèi)臟脂肪組織(VAT)。SAT是以TAG形式儲存多余能量的最大和首選部位，約占脂肪總量的80%，可為個體在代謝性疾病的侵襲中提供保護。SAT能否根據(jù)能量需求儲存脂肪是代謝是否健康的決定因素。VAT約占脂肪總量的5-20%，其擴張是脂肪異位沉積的標志，也是肥胖相關(guān)心血管疾病和代謝紊亂的獨立危險因素。SAT和VAT中主要分泌的脂肪因子也有顯著差異，前者為抗炎為主的脂肪因子，后者為促炎為主的脂肪因子。
2.WAT功能異常與肥胖相關(guān)病理機制
在肥胖的發(fā)生發(fā)展過程中，白色脂肪組織的形態(tài)特征會發(fā)生顯著動態(tài)變化，包括脂肪細胞肥大、組織慢性炎癥、血管生成受損和細胞外基質(zhì)重塑。
A.脂肪細胞肥大
當(dāng)能量正平衡時，脂肪重量增加有兩種方式，一種是脂肪細胞肥大，即形成一定數(shù)量的大脂肪細胞或脂質(zhì)在已有脂肪細胞中累積；一種是脂肪細胞增生，前體細胞增殖并分化成大量的小脂肪細胞。
脂肪細胞肥大目前被認為是脂肪組織代謝功能異常的核心問題之一。VAT脂肪細胞肥大與多種代謝性疾病或者異常相關(guān)，且獨立于BMI；SAT脂肪細胞肥大可能與心血管代謝異常相關(guān)，而增加小脂肪細胞數(shù)量則能顯著改善T2DM患者的代謝功能。進一步研究表明，肥大脂肪細胞中脂肪的合成和分解均受損，同時有缺氧和炎癥等病生理過程；小脂肪細胞的功能正常，基質(zhì)和血管功能正常，仍屬于生理可調(diào)控范疇。兩者之間存在動態(tài)轉(zhuǎn)化關(guān)系。
B.組織慢性炎癥
炎癥細胞和因子廣泛參與各種生理過程。而肥胖的特征之一——脂肪組織和代謝相關(guān)的、慢性的、低水平的炎癥，可以用“metaflammation”即“代謝引發(fā)的炎癥”來命名。這種情況主要是由營養(yǎng)和代謝產(chǎn)物過剩引發(fā)，并涉及與傳統(tǒng)炎癥類似的分子和信號通路。
慢性炎癥通常分為壓力源觸發(fā)、急性適應(yīng)性炎癥反應(yīng)、長期適應(yīng)不良反應(yīng)這三個階段。就肥胖而言，最初的觸發(fā)因素為能量正平衡產(chǎn)生的壓力，脂肪組織會釋放趨化因子，驅(qū)動炎癥反應(yīng)，減少能量儲存，提高分解代謝；隨時間推移，系統(tǒng)會努力重建平衡，對體重、血糖水平和其他激素設(shè)定新的調(diào)定點；最終系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致肥胖長期的病理效應(yīng)，即代謝靈活性降低、胰島素和兒茶酚胺抵抗、組織重塑和纖維化。
C.血管生成受損
健康人體脂肪組織血管發(fā)達，每個脂肪細胞至少與一條毛細微血管相鄰。脂肪組織血管的生理功能包括輸送營養(yǎng)物質(zhì)，充當(dāng)分化龕和調(diào)節(jié)脂肪組織擴張，釋放脂肪因子和水解脂肪酸。在肥胖初期，脂肪組織開始擴張，新生的血管提供更多營養(yǎng)和氧氣。隨著脂肪細胞肥大，組織的微血管密度逐漸降低；肥大脂肪細胞減少了血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）等促血管生成因子的分泌，進一步導(dǎo)致肥胖脂肪組織的氧分壓降低，血管生成潛力降低，毛細血管稀疏甚至萎縮。此外，脂肪組織氧合作用的降低會激活缺氧誘導(dǎo)因子1A（HIF1A）和下游的缺氧反應(yīng)途徑，如NF-κB途徑，并促進分泌促炎因子和纖維化膠原。
D.細胞外基質(zhì)異常
脂肪細胞被豐富的三維細胞外基質(zhì)(ECM)網(wǎng)絡(luò)所包圍，該網(wǎng)絡(luò)提供機械支撐，促進細胞信號傳導(dǎo)。在健康組織中，ECM經(jīng)歷持續(xù)的重塑過程，ECM成分的合成和降解處于動態(tài)平衡狀態(tài)，以適應(yīng)脂肪量、細胞信號和組織血管生成的變化。肥胖患者的ECM重塑功能受損，導(dǎo)膠原過度聚集，最終形成纖維化。此外，肥胖還與ECM成分之間的交聯(lián)水平較高有關(guān)，導(dǎo)致脂肪組織硬度增加，可能會阻礙必要的組織重塑，進而與胰島素抵抗、糖代謝受損和炎癥增加有關(guān)。
但需要注意的是，上述四種過程本質(zhì)上都處于生理性適應(yīng)階段和病理性不良適應(yīng)階段的動態(tài)變化當(dāng)中，這或許可以解釋代謝健康型肥胖(MHO)和代謝異常型肥胖(MUO)。長期的能量正平衡需要脂肪組織的擴張來儲存多余的能量。健康的脂肪組織擴張和保護性脂肪因子的分泌可導(dǎo)致MHO。如果脂肪組織對能量過剩的響應(yīng)能力受到損害，會出現(xiàn)脂肪組織功能障礙，其特征是異位脂肪沉積以及脂肪細胞肥大、缺氧、血管生成異常、免疫細胞浸潤、細胞凋亡和纖維化等，導(dǎo)致糖尿病、動脈粥樣硬化和外周器官受損等，進一步導(dǎo)致MUO。
3.WAT研究的前沿探索——白色脂肪細胞衰老與肥胖相關(guān)病理機制
細胞衰老的核心是細胞增殖（生長）基本上不可逆轉(zhuǎn)地停止，這是正常的生理過程，同時也是一種有效的、細胞自主的體內(nèi)抗癌機制。所有的衰老細胞都會發(fā)展成一種復(fù)雜多成分的衰老相關(guān)分泌表型（SASP），SASP具有顯著的可變性和可塑性。它取決于細胞類型和衰老誘導(dǎo)劑，并且是動態(tài)變化的。SASP的顯著特征是促炎因子分泌增多，并與多種代謝性疾病如胰島素抵抗、脂肪肝、動脈粥樣硬化等相關(guān)；代謝異常也會進一步導(dǎo)致SASP，形成惡性循環(huán)。
而研究進一步發(fā)現(xiàn)，通過抑制衰老細胞產(chǎn)生或者清除衰老細胞，可以減輕胰島素抵抗，改善全身和脂肪的胰島素敏感性，使脂肪細胞體積縮小、脂肪細胞增生潛能提高和巨噬細胞浸潤減少。
總結(jié)
1.WAT不僅是能量儲存器官，也是內(nèi)分泌和炎癥器官。WAT包含多種類型細胞，分泌多種因子，參與多器官的調(diào)控，而WAT在皮下和內(nèi)臟分布的差異和與疾病的關(guān)聯(lián)也體現(xiàn)了異質(zhì)性。
2.在肥胖過程中，WAT的形態(tài)特征會發(fā)生顯著變化，包括脂肪細胞肥大、組織慢性炎癥、血管生成受損和細胞外基質(zhì)重塑，上述過程的動態(tài)變化是MHO和MUO轉(zhuǎn)換的可能病理機制。
3.對WAT功能異常與肥胖相關(guān)病理機制的探索不斷前進，目前脂肪細胞衰老也被認為是與肥胖等代謝異常高度相關(guān)的病理過程，并可能作為新的治療靶點。

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