據(jù)估算，全球受罕見病影響的有2.63億至4.46億人，但只有少數(shù)患者接受了基因診斷。在10,000種記錄在案的罕見疾病中，只有不到一半具有已知的遺傳原因。研究罕見疾病的遺傳學(xué)機(jī)制是解決罕見疾病的重要途徑之一。對(duì)大量罕見病患者進(jìn)行基因組測(cè)序?yàn)榘l(fā)現(xiàn)仍未知的遺傳原因提供了一條途徑。美國(guó)西奈山醫(yī)院研究人員與來(lái)自英國(guó)布里斯托大學(xué)、比利時(shí)魯汶大學(xué)、日本大學(xué)、美國(guó)馬里蘭大學(xué)、倫敦帝國(guó)學(xué)院等世界各地的同行合作，對(duì)罕見病基因進(jìn)行了研究，并將相關(guān)結(jié)果發(fā)表在Nature Medicine上。此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了三種以前未知的罕見疾病的遺傳原因，包括原發(fā)性淋巴水腫（組織腫脹）、胸主動(dòng)脈瘤病和先天性耳聾。在這項(xiàng)研究中，研究人員使用了一種新的計(jì)算方法來(lái)分析大型的基因數(shù)據(jù)集。他們使用了來(lái)自100,000人基因組計(jì)劃（100KGP）的77,539個(gè)罕見病患者的數(shù)據(jù)。100KGP是一個(gè)包含有表型和全基因組測(cè)序的罕見病患者數(shù)據(jù)集；使用貝葉斯遺傳關(guān)聯(lián)方法BeviMed來(lái)推斷基因與臨床醫(yī)生診斷參與者269種罕見疾病類別之間的關(guān)聯(lián)，其中包括19個(gè)以前未被報(bào)道的關(guān)聯(lián)；通過(guò)國(guó)際學(xué)術(shù)合作驗(yàn)證了三個(gè)最可信的新關(guān)聯(lián)，并找到基因與罕見病之間的關(guān)系。

01、原發(fā)性淋巴水腫       

原發(fā)性淋巴水腫是一種罕見的疾病，其特征是淋巴管發(fā)育異常或功能障礙，導(dǎo)致淋巴液在組織中堆積，引起水腫和其他相關(guān)癥狀。ERG編碼轉(zhuǎn)錄因子，這種轉(zhuǎn)錄因子在正常情況下對(duì)淋巴管發(fā)育和功能起著重要的調(diào)控作用。如果ERG發(fā)生功能喪失突變，則可能會(huì)影響淋巴管的正常發(fā)育和功能，導(dǎo)致淋巴液不能正常流動(dòng)，從而引起原發(fā)性淋巴水腫。BeviMed發(fā)現(xiàn)ERG基因中高影響突變與特定疾病“原發(fā)性淋巴水腫”具有顯著的遺傳關(guān)聯(lián)。三個(gè)高PPA的變異負(fù)責(zé)該遺傳關(guān)聯(lián)，它們的位置范圍從Ensembl轉(zhuǎn)錄本ENST00000288319.12的密碼子182到463。其中一個(gè)患者的父母有兩個(gè)無(wú)變異等位基因，表明該截短雜合變異是新生突變。第四個(gè)家庭的參與者在100KGP中注冊(cè)時(shí)，因其他疾病而被收集數(shù)據(jù)，但在手動(dòng)檢查數(shù)據(jù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)該參與者除了已知疾病特征外，還有與原發(fā)性淋巴水腫相關(guān)的特征，這提供了在探索隊(duì)列中的內(nèi)部驗(yàn)證。先證者的父親為嵌合體。ERG在淋巴內(nèi)皮細(xì)胞核中的高表達(dá)水平，與淋巴管生成期間的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能相一致。此外，在原發(fā)性淋巴水腫病例中，缺陷的淋巴管生成可能是由于ERG的可用性減少（由于無(wú)義介導(dǎo)的降解或錯(cuò)誤定位）而導(dǎo)致的。Erythroblast Transformation Specific（ETS）家族轉(zhuǎn)錄因子編碼基因ERG的功能喪失突變導(dǎo)致原發(fā)性淋巴水腫。

圖1 ERG中的功能喪失變異是原發(fā)性淋巴水腫的原因（圖源：[1]）

02、Loeys-Dietz綜合征       

Loeys-Dietz綜合征是一種罕見的遺傳性疾病，其特征包括動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈破裂、軟骨發(fā)育異常等，這些癥狀可能會(huì)對(duì)患者的生命造成威脅。PMEPA1的高致病性突變與Familial thoracic aortic aneurysm disease（FTAAD）有關(guān)。在正常轉(zhuǎn)錄本ENST00000341744.8的最后一個(gè)外顯子中，七個(gè)胞嘧啶的連續(xù)區(qū)間內(nèi)有一個(gè)胞嘧啶插入的變異。該變異會(huì)引起一個(gè)p.S209Qfs3的移碼，產(chǎn)生致病性最高的變異。在100KGP隊(duì)列中，在三個(gè)歐洲祖先的FTAAD譜系中觀察到這個(gè)變異。這個(gè)關(guān)聯(lián)在三個(gè)額外的病例集中得到了復(fù)制。首先，在日本患者群體中，有三個(gè)譜系的八名患者獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了相同的變異；其次，在100KGP Pilot Programme的另一個(gè)病例集中，發(fā)現(xiàn)了同一段多胞嘧啶區(qū)間內(nèi)的單個(gè)胞嘧啶缺失變異，編碼為p.S209Afs61。；最后，在比利時(shí)的一個(gè)家族中，受影響的成員攜帶了同一段多胞嘧啶區(qū)間的5個(gè)堿基缺失，引起了另外兩個(gè)變異上游兩個(gè)氨基酸的移碼 (p.P207Qfs*3)。這些結(jié)果表明，PMEPA1基因最后一個(gè)外顯子的截短突變會(huì)導(dǎo)致Loeys-Dietz綜合征。

圖2 PMEPA1中的截短變異導(dǎo)致Loeys-Dietz綜合征（圖源：[1]）

03、先天性聽力障礙       

隱性遺傳性先天性聽力障礙是一種常見的遺傳性疾病，其特征是患者從出生時(shí)就存在聽力障礙，這可能會(huì)影響語(yǔ)言和認(rèn)知的發(fā)展。這種聽力障礙通常是由遺傳因素引起的，可以是由單個(gè)基因突變引起的單基因遺傳，也可以是由多個(gè)基因突變和環(huán)境因素共同作用引起的復(fù)雜遺傳。BeviMed確定了GPR156中高影響變異與特定疾病先天性聽力障礙之間的隱性遺傳關(guān)聯(lián)。兩個(gè)高影響力突變體是導(dǎo)致這種關(guān)聯(lián)的原因。其中一個(gè)突變體是1bp插入變異（p.S207Vfs113）；另一個(gè)突變體也是1bp插入變異（p.P718Lfs86）。在第一個(gè)家族中，有兩個(gè)患者，均為該變異的純合子，由雜合父母遺傳。在第二個(gè)家族中，也有兩個(gè)患者，這種情況下是由母系遺傳相同的p.S207Vfs113變異和父系遺傳不同的p.P718Lfs86變異所致的復(fù)合雜合子。使用GeneMatcher31，我們?cè)谏程匕⒗l(fā)現(xiàn)了一個(gè)含有兩個(gè)致病性突變的家系，這兩個(gè)突變預(yù)測(cè)p.S642Afs*162，均為GPR156的截短變異。在這三個(gè)家族中的八名患者均表現(xiàn)為先天性的非綜合征性雙側(cè)感音神經(jīng)性聽力損失。GPR156中的雙等位基因鏈截短變體通過(guò)阻止GPR156蛋白的表達(dá)導(dǎo)致先天性聽力損失，從而破壞聽覺(jué)上皮細(xì)胞中的靜纖毛形成。GPR156編碼一種膜蛋白受體，這種受體在耳蝸和聽神經(jīng)中表達(dá)。如果GPR156發(fā)生功能喪失突變，就可能導(dǎo)致其編碼的受體無(wú)法正常工作，從而影響耳蝸和聽神經(jīng)的正常發(fā)育和功能，最終導(dǎo)致隱性遺傳性先天性聽力障礙。

圖3 GPR156中的功能缺失變異會(huì)導(dǎo)致隱性先天性聽力損失（圖源：[1]）

此項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)罕見疾病的基因分析，開發(fā)了一種輕量級(jí)且易于部署的關(guān)系型數(shù)據(jù)庫(kù)Rareservoir，并使用BeviMed等方法對(duì)罕見疾病進(jìn)行了基因分析。在統(tǒng)一分析中，發(fā)現(xiàn)了260種關(guān)聯(lián)，其中241種在幾十年的基因研究中已經(jīng)發(fā)表過(guò)。這些關(guān)聯(lián)涉及到86種疾病類別，包括多個(gè)器官系統(tǒng)。此外，還發(fā)現(xiàn)了19種未知的關(guān)聯(lián)，其中三種涉及到之前未涉及的人類疾病相關(guān)基因。這些研究結(jié)果提供了一種可能性，即隨著隊(duì)列規(guī)模的擴(kuò)大，統(tǒng)計(jì)推斷的結(jié)果可能有助于指導(dǎo)臨床報(bào)告過(guò)程。艾卡恩醫(yī)學(xué)院西奈山分校遺傳和基因組科學(xué)副教授Ernest Turro博士說(shuō)：“雖然罕見疾病的發(fā)生率很低，但總體而言，它們非常普遍。找到剩余的病因?qū)τ谖覀兝斫馊祟惿飳W(xué)以及開發(fā)診斷和治療方法非常重要。許多患有罕見疾病的人們?cè)诙嗄甑呐ο虏拍塬@得遺傳診斷。通過(guò)開發(fā)和應(yīng)用統(tǒng)計(jì)方法和計(jì)算方法，尋找罕見疾病的新病因，我們希望擴(kuò)大對(duì)這些疾病潛在病因的認(rèn)識(shí)，縮短患者的診斷時(shí)間，并為治療的開發(fā)鋪平道路?！北狙芯坑袔讉€(gè)局限性。首先，大約82%的100KGP參與者是歐洲血統(tǒng)，限制了識(shí)別其他血統(tǒng)群體特有的致病變異的能力。；其次，在分析的260個(gè)病例集中，28個(gè)包含少于5個(gè)先證者，限制了確定相應(yīng)疾病類別的原因的能力，并突出了繼續(xù)招募極罕見疾病患者的必要性；再者，研究只考慮了編碼基因中的SNV和插入缺失。對(duì)非編碼基因和基因組調(diào)控元件的結(jié)構(gòu)變異和罕見變異的探索可能有助于進(jìn)一步確定病因；此外，研究將注意力集中在罕見疾病的單基因模型上，但是某些罕見疾病的遺傳病因可能是多基因的；最后，單基因疾病臨床表現(xiàn)的重要變化可以用多基因效應(yīng)來(lái)解釋。這些局限性指向未來(lái)研究的多個(gè)有希望的途徑，以揭示罕見疾病的剩余未知遺傳決定因素。

責(zé)編|文競(jìng)擇

校對(duì)|木子久                                       

End

參考資料：

[1]Greene D; Genomics England Research Consortium, Pirri D, Frudd K, et al. Genetic association analysis of 77,539 genomes reveals rare disease etiologies. Nat Med. 2023 Mar 16. doi: 10.1038/s41591-023-02211-z. Epub ahead of print. PMID: 36928819.

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