據(jù)估算，全球受罕見病影響的有2.63億至4.46億人，但只有少數(shù)患者接受了基因診斷。在10,000種記錄在案的罕見疾病中，只有不到一半具有已知的遺傳原因。研究罕見疾病的遺傳學機制是解決罕見疾病的重要途徑之一。對大量罕見病患者進行基因組測序為發(fā)現(xiàn)仍未知的遺傳原因提供了一條途徑。美國西奈山醫(yī)院研究人員與來自英國布里斯托大學、比利時魯汶大學、日本大學、美國馬里蘭大學、倫敦帝國學院等世界各地的同行合作，對罕見病基因進行了研究，并將相關結果發(fā)表在Nature Medicine上。此項研究發(fā)現(xiàn)了三種以前未知的罕見疾病的遺傳原因，包括原發(fā)性淋巴水腫（組織腫脹）、胸主動脈瘤病和先天性耳聾。在這項研究中，研究人員使用了一種新的計算方法來分析大型的基因數(shù)據(jù)集。他們使用了來自100,000人基因組計劃（100KGP）的77,539個罕見病患者的數(shù)據(jù)。100KGP是一個包含有表型和全基因組測序的罕見病患者數(shù)據(jù)集；使用貝葉斯遺傳關聯(lián)方法BeviMed來推斷基因與臨床醫(yī)生診斷參與者269種罕見疾病類別之間的關聯(lián)，其中包括19個以前未被報道的關聯(lián)；通過國際學術合作驗證了三個最可信的新關聯(lián)，并找到基因與罕見病之間的關系。

01、原發(fā)性淋巴水腫       

原發(fā)性淋巴水腫是一種罕見的疾病，其特征是淋巴管發(fā)育異?；蚬δ苷系K，導致淋巴液在組織中堆積，引起水腫和其他相關癥狀。ERG編碼轉錄因子，這種轉錄因子在正常情況下對淋巴管發(fā)育和功能起著重要的調控作用。如果ERG發(fā)生功能喪失突變，則可能會影響淋巴管的正常發(fā)育和功能，導致淋巴液不能正常流動，從而引起原發(fā)性淋巴水腫。BeviMed發(fā)現(xiàn)ERG基因中高影響突變與特定疾病“原發(fā)性淋巴水腫”具有顯著的遺傳關聯(lián)。三個高PPA的變異負責該遺傳關聯(lián)，它們的位置范圍從Ensembl轉錄本ENST00000288319.12的密碼子182到463。其中一個患者的父母有兩個無變異等位基因，表明該截短雜合變異是新生突變。第四個家庭的參與者在100KGP中注冊時，因其他疾病而被收集數(shù)據(jù)，但在手動檢查數(shù)據(jù)時，發(fā)現(xiàn)該參與者除了已知疾病特征外，還有與原發(fā)性淋巴水腫相關的特征，這提供了在探索隊列中的內部驗證。先證者的父親為嵌合體。ERG在淋巴內皮細胞核中的高表達水平，與淋巴管生成期間的轉錄調控功能相一致。此外，在原發(fā)性淋巴水腫病例中，缺陷的淋巴管生成可能是由于ERG的可用性減少（由于無義介導的降解或錯誤定位）而導致的。Erythroblast Transformation Specific（ETS）家族轉錄因子編碼基因ERG的功能喪失突變導致原發(fā)性淋巴水腫。

圖1 ERG中的功能喪失變異是原發(fā)性淋巴水腫的原因（圖源：[1]）

02、Loeys-Dietz綜合征       

Loeys-Dietz綜合征是一種罕見的遺傳性疾病，其特征包括動脈瘤、動脈破裂、軟骨發(fā)育異常等，這些癥狀可能會對患者的生命造成威脅。PMEPA1的高致病性突變與Familial thoracic aortic aneurysm disease（FTAAD）有關。在正常轉錄本ENST00000341744.8的最后一個外顯子中，七個胞嘧啶的連續(xù)區(qū)間內有一個胞嘧啶插入的變異。該變異會引起一個p.S209Qfs3的移碼，產生致病性最高的變異。在100KGP隊列中，在三個歐洲祖先的FTAAD譜系中觀察到這個變異。這個關聯(lián)在三個額外的病例集中得到了復制。首先，在日本患者群體中，有三個譜系的八名患者獨立發(fā)現(xiàn)了相同的變異；其次，在100KGP Pilot Programme的另一個病例集中，發(fā)現(xiàn)了同一段多胞嘧啶區(qū)間內的單個胞嘧啶缺失變異，編碼為p.S209Afs61。；最后，在比利時的一個家族中，受影響的成員攜帶了同一段多胞嘧啶區(qū)間的5個堿基缺失，引起了另外兩個變異上游兩個氨基酸的移碼 (p.P207Qfs*3)。這些結果表明，PMEPA1基因最后一個外顯子的截短突變會導致Loeys-Dietz綜合征。

圖2 PMEPA1中的截短變異導致Loeys-Dietz綜合征（圖源：[1]）

03、先天性聽力障礙       

隱性遺傳性先天性聽力障礙是一種常見的遺傳性疾病，其特征是患者從出生時就存在聽力障礙，這可能會影響語言和認知的發(fā)展。這種聽力障礙通常是由遺傳因素引起的，可以是由單個基因突變引起的單基因遺傳，也可以是由多個基因突變和環(huán)境因素共同作用引起的復雜遺傳。BeviMed確定了GPR156中高影響變異與特定疾病先天性聽力障礙之間的隱性遺傳關聯(lián)。兩個高影響力突變體是導致這種關聯(lián)的原因。其中一個突變體是1bp插入變異（p.S207Vfs113）；另一個突變體也是1bp插入變異（p.P718Lfs86）。在第一個家族中，有兩個患者，均為該變異的純合子，由雜合父母遺傳。在第二個家族中，也有兩個患者，這種情況下是由母系遺傳相同的p.S207Vfs113變異和父系遺傳不同的p.P718Lfs86變異所致的復合雜合子。使用GeneMatcher31，我們在沙特阿拉伯發(fā)現(xiàn)了一個含有兩個致病性突變的家系，這兩個突變預測p.S642Afs*162，均為GPR156的截短變異。在這三個家族中的八名患者均表現(xiàn)為先天性的非綜合征性雙側感音神經性聽力損失。GPR156中的雙等位基因鏈截短變體通過阻止GPR156蛋白的表達導致先天性聽力損失，從而破壞聽覺上皮細胞中的靜纖毛形成。GPR156編碼一種膜蛋白受體，這種受體在耳蝸和聽神經中表達。如果GPR156發(fā)生功能喪失突變，就可能導致其編碼的受體無法正常工作，從而影響耳蝸和聽神經的正常發(fā)育和功能，最終導致隱性遺傳性先天性聽力障礙。

圖3 GPR156中的功能缺失變異會導致隱性先天性聽力損失（圖源：[1]）

此項研究通過對罕見疾病的基因分析，開發(fā)了一種輕量級且易于部署的關系型數(shù)據(jù)庫Rareservoir，并使用BeviMed等方法對罕見疾病進行了基因分析。在統(tǒng)一分析中，發(fā)現(xiàn)了260種關聯(lián)，其中241種在幾十年的基因研究中已經發(fā)表過。這些關聯(lián)涉及到86種疾病類別，包括多個器官系統(tǒng)。此外，還發(fā)現(xiàn)了19種未知的關聯(lián)，其中三種涉及到之前未涉及的人類疾病相關基因。這些研究結果提供了一種可能性，即隨著隊列規(guī)模的擴大，統(tǒng)計推斷的結果可能有助于指導臨床報告過程。艾卡恩醫(yī)學院西奈山分校遺傳和基因組科學副教授Ernest Turro博士說：“雖然罕見疾病的發(fā)生率很低，但總體而言，它們非常普遍。找到剩余的病因對于我們理解人類生物學以及開發(fā)診斷和治療方法非常重要。許多患有罕見疾病的人們在多年的努力下才能獲得遺傳診斷。通過開發(fā)和應用統(tǒng)計方法和計算方法，尋找罕見疾病的新病因，我們希望擴大對這些疾病潛在病因的認識，縮短患者的診斷時間，并為治療的開發(fā)鋪平道路?！北狙芯坑袔讉€局限性。首先，大約82%的100KGP參與者是歐洲血統(tǒng)，限制了識別其他血統(tǒng)群體特有的致病變異的能力。；其次，在分析的260個病例集中，28個包含少于5個先證者，限制了確定相應疾病類別的原因的能力，并突出了繼續(xù)招募極罕見疾病患者的必要性；再者，研究只考慮了編碼基因中的SNV和插入缺失。對非編碼基因和基因組調控元件的結構變異和罕見變異的探索可能有助于進一步確定病因；此外，研究將注意力集中在罕見疾病的單基因模型上，但是某些罕見疾病的遺傳病因可能是多基因的；最后，單基因疾病臨床表現(xiàn)的重要變化可以用多基因效應來解釋。這些局限性指向未來研究的多個有希望的途徑，以揭示罕見疾病的剩余未知遺傳決定因素。

責編|文競擇

校對|木子久                                       

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參考資料：

[1]Greene D; Genomics England Research Consortium, Pirri D, Frudd K, et al. Genetic association analysis of 77,539 genomes reveals rare disease etiologies. Nat Med. 2023 Mar 16. doi: 10.1038/s41591-023-02211-z. Epub ahead of print. PMID: 36928819.

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