在2023年1月，F(xiàn)DA發(fā)布劑量?jī)?yōu)化指南草案（即《Optimizing the Dosage of Human Prescriptin Drugs and Biological Products for the Treatment of Oncologic Disease》[1]，下稱“該草案”）。該草案旨在幫助開(kāi)發(fā)新型的抗腫瘤藥物（如激酶抑制劑和單克隆抗體等）的企業(yè)在遞交新藥申請(qǐng)前進(jìn)行劑量?jī)?yōu)化。該草案不適用于首次人體試驗(yàn)的起始劑量選擇，以及放射性藥物、細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品、微生物或癌癥疫苗的劑量?jī)?yōu)化問(wèn)題。

該草案建議申請(qǐng)人在臨床開(kāi)發(fā)期間，進(jìn)行充分地劑量探索和數(shù)據(jù)分析，并在獲批之前確定藥物的最佳劑量，以避免上市后大量患者暴露于無(wú)法獲得最大效益的劑量中。

一、劑量?jī)?yōu)化的背景

一直以來(lái)，制藥企業(yè)在進(jìn)行抗腫瘤藥物的劑量探索試驗(yàn)（dose-finding trial，包括劑量遞增和劑量擴(kuò)展部分）時(shí)，通常采用類似細(xì)胞毒化療藥物的開(kāi)發(fā)模式，即確定最大耐受劑量（Maximum Tolerated Dose，MTD），并在后續(xù)的臨床研究中使用MTD或接近MTD的劑量（如MAD，Maximum Administered Dose），而未進(jìn)一步優(yōu)化劑量。這可能會(huì)給患者帶來(lái)負(fù)面的結(jié)果，如在POC（Proof of Concept，概念驗(yàn)證）或關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)階段，出現(xiàn)因不可耐受的用藥暫停、中斷或停止，上市后因不良反應(yīng)而導(dǎo)致無(wú)法長(zhǎng)期耐受，進(jìn)一步影響后續(xù)其他的藥物治療等。

與此同時(shí)，使用MTD作為關(guān)鍵性臨床階段的研究劑量，也可能會(huì)影響企業(yè)后續(xù)臨床試驗(yàn)或聯(lián)合用藥的開(kāi)發(fā)策略，如被監(jiān)管部門要求進(jìn)行上市后研究，下圖[2]展示的是因安全性或耐受性而需進(jìn)行優(yōu)化劑量的藥物示例。

圖1

在2021年5月，某公司開(kāi)發(fā)的Sotorasib（LumakrasTM，國(guó)內(nèi)未上市），基于124名局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌患者的研究數(shù)據(jù)（Codebreak100），獲得FDA的加速批準(zhǔn)上市[3]。

在其劑量遞增階段，共納入129名患者，劑量設(shè)計(jì)是180、360、720和960mg（po, qd），隨后在此研究中有三分之二的受試者接受了最高劑量，其中58例患者（54%）出現(xiàn)了嚴(yán)重并發(fā)癥，另有9例患者（7%）因毒性而停止治療，但960mg仍被認(rèn)為耐受性良好。

因此，F(xiàn)DA要求該公司進(jìn)行一項(xiàng)上市后的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，比較Sotorasib的960 mg與240 mg之間的差異[4]。而這一行動(dòng)也被認(rèn)為是FDA對(duì)于抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)踏出了明確積極的一步，即抗腫瘤治療能夠像其他治療領(lǐng)域一樣，在進(jìn)行關(guān)鍵性研究之前進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照的II期劑量探索研究。

二、劑量?jī)?yōu)化的必要性

大多數(shù)新型的抗腫瘤藥物，與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒化療藥物陡峭的劑量-效應(yīng)關(guān)系極為不同。傳統(tǒng)的MTD模式可能未進(jìn)行充分的數(shù)據(jù)評(píng)估，如輕度毒性作用（如1-2級(jí)的不良反應(yīng)）、劑量調(diào)整、藥物活性、劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系以及相關(guān)亞組人群的分析。

新型的抗腫瘤藥物在臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中經(jīng)常觀察到與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒化療藥物不同的情況如下：

①在MTD以下的劑量可能具有與MTD一樣的療效但毒副作用更低；

②在某些情況下一直無(wú)法達(dá)到MTD。

以上兩種情況下，若在后續(xù)的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中使用MTD或劑量遞增階段確定的最高劑量，可能會(huì)由于藥物劑量過(guò)高而引起毒副作用，或劑量設(shè)置不合理導(dǎo)致患者未能獲得最大臨床效益。

三、在獲批前進(jìn)行劑量?jī)?yōu)化并確定最佳劑量的建議

在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)結(jié)合相應(yīng)的開(kāi)發(fā)階段和適應(yīng)癥，充分評(píng)估相關(guān)的非臨床和臨床數(shù)據(jù)，以及安全性和有效性方面的劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系，以合理支持所選研究劑量（組）。

下圖[5]總結(jié)了在2019-2021獲批上市的幾款小分子和ADC抗腫瘤藥物，在臨床試驗(yàn)階段進(jìn)行劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系探索，以及使用隨機(jī)劑量試驗(yàn)來(lái)支持劑量?jī)?yōu)化的示例。

圖2

四、監(jiān)管部門對(duì)最佳劑量選擇的建議

FDA推薦通過(guò)以下5個(gè)方面來(lái)進(jìn)行最佳劑量的選擇：

①收集和解析臨床藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)和藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)：應(yīng)充分探索不同給藥方案、協(xié)變量、亞組人群對(duì)藥物暴露[6]和暴露-效應(yīng)關(guān)系的影響[7]；在合適的情況下，可進(jìn)行藥效動(dòng)力學(xué)和藥物基因組學(xué)的研究；

②多個(gè)劑量對(duì)比的臨床研究設(shè)計(jì)：在評(píng)估抗腫瘤活性、安全性和耐受性的臨床試驗(yàn)中，采用合理的設(shè)計(jì)進(jìn)行多個(gè)劑量的比較，以減少上市申請(qǐng)時(shí)最佳劑量選擇的不確定性；

③全面評(píng)估藥物的安全性和耐受性：

i 應(yīng)分析藥物暴露的持續(xù)時(shí)間（如分析接受了整個(gè)臨床研究的全部預(yù)期給藥的、試驗(yàn)期間出現(xiàn)劑量中斷、或劑量減少和停用藥物的患者比例），以及發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者比例等；

ii 若試驗(yàn)設(shè)計(jì)的給藥方案中包含有較高風(fēng)險(xiǎn)需進(jìn)行劑量調(diào)整的劑量，或包含與嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)的劑量設(shè)計(jì)，應(yīng)預(yù)先制定風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃；

iii 對(duì)于某些抗腫瘤藥物，其在早期可能發(fā)生過(guò)嚴(yán)重或危及生命的毒性反應(yīng)，但這些毒性可能在后續(xù)使用中減輕或不再發(fā)生，可考慮替代劑量策略，如逐步增加劑量以改善患者耐受性；

iv 可參考患者的自身報(bào)告結(jié)果和其他疾病相關(guān)組織的意見(jiàn)，為選擇最佳劑量時(shí)的安全性和耐受性提供建議；

④藥物制劑：建議提供多種不同規(guī)格的制劑以支持充分的臨床探索；對(duì)于口服藥物，應(yīng)充分考慮所選最佳劑量的制劑體積和數(shù)量是否合適；對(duì)于肌注和靜脈注射藥物，應(yīng)充分考慮其藥物濃度和注射體積；

⑤后續(xù)適應(yīng)癥和用法：針對(duì)不同的疾病情況或瘤種，可考慮使用不同的劑量；應(yīng)提供所選劑量的充分理由以支持新適應(yīng)癥的注冊(cè)性臨床研究，如無(wú)，則應(yīng)進(jìn)行額外的劑量確認(rèn)試驗(yàn)。

圖3：FDA推薦的最佳劑量的選擇策略_思維導(dǎo)圖

五、抗腫瘤藥物劑量?jī)?yōu)化的總結(jié)

隨著FDA對(duì)研發(fā)中藥物的劑量?jī)?yōu)化的關(guān)注，越來(lái)越多的企業(yè)將會(huì)在藥物臨床開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行更加充分的劑量探索。但與些同時(shí)，大多數(shù)晚期癌癥仍然無(wú)法治愈，迅速獲得安全和有效的療法對(duì)患者來(lái)說(shuō)仍然至關(guān)重要。一些腫瘤治療藥物的開(kāi)發(fā)計(jì)劃采用無(wú)縫銜接的方式，即在初始劑量探索試驗(yàn)和注冊(cè)性試驗(yàn)之間快速轉(zhuǎn)換，以加速開(kāi)發(fā)進(jìn)程。

相信通過(guò)充分和完善的規(guī)劃，將劑量探索研究融入到無(wú)縫銜接的開(kāi)發(fā)計(jì)劃中，藥物研究的過(guò)程中充分結(jié)合模型引導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)的手段可在優(yōu)化劑量的同時(shí)滿足臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)度的要求。

參考文獻(xiàn)

[1] US Food and Drug Administration. Guidance of industry: Optimizing the Dosage of Human Prescription Drugs and Biological Products for the treatment of Oncologic Diseases, 2023. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/optimizing-dosage-human-prescription-drugs-and-biological-products-treatment-oncologic-diseases

[2] Shah, M., Rahman, A., Theoret, M. R., & Pazdur, R. (2021). The Drug-Dosing Conundrum in Oncology - When Less Is More. The New England journal of medicine, 385(16), 1445–1447. https://doi.org/10.1056/NEJMp2109826

[3] US Food and Drug Administration. Drug Approval Package: LUMAKRAS? (sotorasib).https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2021/214665Orig1s000TOC.cfm

[4] Moon H. FDA initiatives to support dose optimization in oncology drug development: the less may be the better. Transl Clin Pharmacol. 2022;30(2):71-74. doi:10.12793/tcp.2022.30.e9

[5] Fourie Zirkelbach J, Shah M, Vallejo J, et al. Improving Dose-Optimization Processes Used in Oncology Drug Development to Minimize Toxicity and Maximize Benefit to Patients. J Clin Oncol. 2022;40(30):3489-3500. doi:10.1200/JCO.22.00371

 [6] US Food and Drug Administration. Guidance of industry: Population Pharmacokinetics, 2022. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/population-pharmacokinetics

[7] US Food and Drug Administration. Guidance of industry: Exposure-Response Relationships—Study design, Data Analysis, and Regulatory Applications, 2003. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/exposure-response-relationships-study-design-data-analysis-and-regulatory-applications

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