1991年，八名志愿者在亞利桑那州圖森附近的沙漠中封閉在一個(gè)巨大的溫室里。他們是一個(gè)實(shí)驗(yàn)的一部分，旨在發(fā)現(xiàn)一系列精心策劃的植物和動(dòng)物是否能發(fā)展成為一個(gè)自給自足的生態(tài)系統(tǒng)："Biosphere 2"，獨(dú)立于外部世界，即"Biosphere 1"。

就證明宏大生態(tài)真理而言，Biosphere 2實(shí)驗(yàn)并不成功。但作為一門(mén)邊緣科學(xué)遇到巨額財(cái)富時(shí)可能發(fā)生的事情的說(shuō)明，這是挺吸引人的。玻璃兩側(cè)發(fā)生了激烈的沖突。1994年，為這個(gè)設(shè)施買(mǎi)單的石油大亨埃德·巴斯清理了管理團(tuán)隊(duì)，并將權(quán)力交給了史蒂夫·班農(nóng)，這位人物后來(lái)成為唐納德·特朗普的主要顧問(wèn)。然而，與此同時(shí)，一些人認(rèn)為這是人類(lèi)衰老科學(xué)的一次突破。

加州大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)的病理學(xué)教授Roy Walford是當(dāng)時(shí)八位生物圈居民之一。Walford和其他人的研究表明，限制動(dòng)物的飲食可以顯著延長(zhǎng)它們的壽命。通過(guò)實(shí)驗(yàn)室的食物配制，可以使線蟲(chóng)、果蠅、嚙齒動(dòng)物和狗的壽命延長(zhǎng)多達(dá)50%，雖然這樣的飲食在礦物質(zhì)、維生素等必需營(yíng)養(yǎng)素上滿(mǎn)足需要，但卡路里卻少于一般認(rèn)為的正常水平。

Biosphere 2讓他得以在沒(méi)有可能偷偷零食的人類(lèi)身上測(cè)試這一理論。在每天攝入1750-2100卡路里(7320-8790千焦)的情況下，本來(lái)就苗條的生物圈居民們都減輕了體重。但是到了八個(gè)月后，他們的體重穩(wěn)定下來(lái)。雖然他們看上去很憔悴，但能量水平依然很高。血液測(cè)試顯示出與壽命延長(zhǎng)的飲食限制鼠類(lèi)匹配的生理反應(yīng)。

一些人因此將飲食限制納入了自己的生活，正如Walford所做的那樣。但這類(lèi)飲食，遠(yuǎn)超過(guò)任何一個(gè)理智的人可能渴望的減肥努力，是很難堅(jiān)持的。這激發(fā)了人們對(duì)尋找無(wú)需飲食限制也能獲得同樣好處的方法的興趣。

卡路里是衡量細(xì)胞從食物分解其化學(xué)成分中獲得能量的量度。這種分解的確切性質(zhì)以及所有零件的去向，都由一系列的信號(hào)途徑控制，其任務(wù)是匹配細(xì)胞的活動(dòng)、有機(jī)體需要及可用的能量。這些營(yíng)養(yǎng)信號(hào)途徑的功能障礙是 López-Otín 博士及其同事列舉的衰老的12個(gè)標(biāo)志之一。

如果節(jié)食成功的背后有一個(gè)普遍真理，那就是當(dāng)能量供應(yīng)緊缺時(shí)，細(xì)胞中的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)途徑會(huì)更加關(guān)注正在發(fā)生的事情，并使細(xì)胞保持更好的狀態(tài)。如果要在不減少卡路里的情況下利用相同的途徑，則需要了解哪些其他線索可以產(chǎn)生相同的效果。

如果這些途徑都具有明確、清晰了解的功能，研究就會(huì)更容易做也更容易理解。不幸的是，并非如此。途徑通常調(diào)節(jié)不止一個(gè)功能，功能通常由多個(gè)途徑調(diào)節(jié)，途徑最遠(yuǎn)端的部分經(jīng)常是晦澀難懂的。為了使情況更加不易理解，途徑中涉及的蛋白質(zhì)的名稱(chēng)極其晦澀難懂。

以 MTORC1 途徑為例。這個(gè)蛋白復(fù)合體名稱(chēng)的由來(lái)，是因?yàn)橐环N叫做雷帕霉素的免疫抑制劑對(duì)它有強(qiáng)烈的影響：因此得名"機(jī)械靶向雷帕霉素復(fù)合體1"。但是，這并不能真正指示出 MTORC1 所在的信號(hào)途徑是一套旨在響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)素供應(yīng)(例如，提供能量的葡萄糖和制造蛋白質(zhì)的氨基酸)和使用障礙(例如，氧氣含量低)來(lái)調(diào)節(jié)新陳代謝的復(fù)雜控制和反饋系統(tǒng)。

這種監(jiān)管權(quán)力的范圍是廣泛的；它影響細(xì)胞分解損壞內(nèi)部結(jié)構(gòu)("自噬")、它們的蛋白質(zhì)含量平衡("蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)")以及它們的線粒體復(fù)制的速率，這些線粒體負(fù)責(zé)將所接收的卡路里轉(zhuǎn)化為其蛋白質(zhì)可以使用的能量形式。自噬、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和線粒體復(fù)制是衰老的12個(gè)標(biāo)志中的另外三個(gè)。

而且，以 MTORC1 命名的雷帕霉素，盡管抑制它們的免疫反應(yīng)，但實(shí)際上能延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的壽命。這使得一些長(zhǎng)壽愛(ài)好者尋求雷帕霉素的非官方處方。但它的副作用，包括貧血和胰島素不敏感，使得雷帕霉素不適合廣泛使用。因此，人們正在尋找"雷帕類(lèi)似物"，這些可以在沒(méi)有那么多代價(jià)的情況下提供調(diào)整良好的 MTORC1 途徑的益處。

另一個(gè)被節(jié)食研究界定為有前景的途徑是以一種叫 AMPK 的蛋白質(zhì)命名的(不要問(wèn))。這個(gè)途徑調(diào)節(jié) ATP 的生產(chǎn)，ATP 是在線粒體中產(chǎn)生的一個(gè)小型能量載體分子。當(dāng) ATP 水平下降時(shí)，AMPK途徑增加細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感度。

二型糖尿病藥物二甲雙胍通過(guò)激活 AMPK途徑來(lái)治療，就像雷帕霉素一樣，它延長(zhǎng)了健康小鼠的壽命。它對(duì)于糖尿病患者也是如此。2014年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，使用二甲雙胍治療的糖尿病患者的死亡率降低，不僅與未使用該藥物的患者相比，甚至與未服藥的健康對(duì)照組相比也是如此。

毫不奇怪，二甲雙胍也被非官方使用，可能比雷帕霉素更廣泛。美國(guó)衰老研究聯(lián)合會(huì)，一個(gè)非營(yíng)利組織，希望很快啟動(dòng)為期六年的針對(duì)65至79歲人群的3000人臨床試驗(yàn)，來(lái)測(cè)量它的效果。這項(xiàng)名為"用二甲雙胍對(duì)抗衰老"(TAME)的試驗(yàn)將看看二甲雙胍是否有助于預(yù)防心血管疾病、癌癥和認(rèn)知衰退；它還將測(cè)試二甲雙胍是否減少了所有原因的死亡率假說(shuō)。

另一組最初開(kāi)發(fā)用于治療糖尿病但現(xiàn)在更廣泛使用的藥物是 GLP-1 受體激動(dòng)劑。最著名的，賽馬肽(作為 Wegovy 出售)，已在各個(gè)地方特別許可用于無(wú)糖尿病但仍需要減肥的人員。這些藥物是否會(huì)讓患者比同等體重不使用藥物的人壽命更長(zhǎng)，這是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。沒(méi)有發(fā)表的研究顯示這些藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的壽命有影響。

一種確實(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物有作用的物質(zhì)是?；撬?，一種廣泛用作膳食補(bǔ)充劑的氨基酸。根據(jù)加州諾瓦托市巴克衰老研究所的 Parminder Singh 和同事們最近的一篇論文，在小鼠中?；撬嵩黾恿?0％的壽命；其中一些似乎是由于營(yíng)養(yǎng)信號(hào)的作用。但是也有四五個(gè)其他衰老標(biāo)志的影響。人類(lèi)隨著年齡的增長(zhǎng)，牛磺酸水平會(huì)下降，但在活到100歲以上的人中，水平顯著保持較高。

營(yíng)養(yǎng)素敏感性也可能通過(guò)一種叫做 NAD+ 的分子增強(qiáng)。一些酶——催化化學(xué)反應(yīng)的蛋白質(zhì)——需要一種小型額外的分子才能發(fā)揮作用。NAD+ 就是這樣一種"輔酶"。如果沒(méi)有它的存在，超過(guò)300種酶就無(wú)法完成對(duì)細(xì)胞的貢獻(xiàn)。如果給小鼠更多的 NAD+，它們的壽命會(huì)更長(zhǎng)。

考慮到 NAD+ 對(duì)它的恩惠這么慷慨，很難確切知道它幫助的哪些酶負(fù)責(zé)提供這種效果。但一個(gè)看上去特別有趣的連接是與一組叫做 sirtuins 的蛋白質(zhì)有關(guān)。

Sirtuins 二十年前受到關(guān)注，當(dāng)時(shí)哈佛大學(xué)生物老化研究中心聯(lián)席主任 David Sinclair 顯示，刺激它們的產(chǎn)生能延長(zhǎng)各種實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的壽命。一種刺激形式是飲食限制。但 Sinclair 博士發(fā)現(xiàn)了一種化學(xué)替代品：白藜蘆醇，這是一種分子，在許多地方都有，包括紅葡萄皮中。

Sinclair 博士絕不回避媒體；他的發(fā)現(xiàn)引起了很大的轟動(dòng)。他創(chuàng)立了一家公司，Sirtris，生產(chǎn)適合人體的白藜蘆醇衍生物。這項(xiàng)工作沒(méi)有取得太多成果。在被葛蘭素史克收購(gòu)后，Sirtris 在2013年停止了作為一個(gè)獨(dú)立實(shí)體的存在。

這似乎是一個(gè)警示故事。但它也可以被看作是希望的理由。Sirtuins受到了很多關(guān)注，因?yàn)橐呀?jīng)有一段時(shí)間沒(méi)有類(lèi)似的關(guān)于長(zhǎng)壽的可信聲明了。它們的故事為這類(lèi)研究提供了一個(gè)藍(lán)圖：一種機(jī)制看起來(lái)很有趣，一個(gè)分子似乎很有前景，進(jìn)行了調(diào)查，得出了結(jié)論?，F(xiàn)在有更多的機(jī)制和藥物正在以同樣的方式接受審視。一些懷疑是有理由的。但沒(méi)有理由相信，僅僅因?yàn)槠駷橹顾吹降纳贁?shù)幾個(gè)沒(méi)有取得結(jié)果，就沒(méi)有它們中的任何一個(gè)會(huì)得到結(jié)果。

本文譯自 Economist，由 BALI 編輯發(fā)布。

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