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Nature｜免疫與衰老的交匯：新發(fā)現(xiàn)為抗衰老帶來新希望

來源：泰然健康網時間：2024年12月29日 09:25

在人類對抗衰老的漫長探索中，研究人員一直在尋找能夠延長壽命并提高生活質量的方法。近年來，隨著生命科學領域的飛速發(fā)展，特別是干細胞研究的突破，我們對衰老的機制有了更深入的理解。特別是，干細胞研究者Carolina Florian團隊的發(fā)現(xiàn)，為我們提供了一個全新的視角：通過調整造血干細胞（Haematopoietic stem cells, HSCs）內的蛋白質組織，可能實現(xiàn)對衰老過程的干預。HSCs是一類特殊的干細胞，它們負責生成所有免疫細胞，對維持我們的免疫功能至關重要。隨著年齡的增長， HSCs的分子組成會發(fā)生變化，這種變化扭曲了它們產生的免疫細胞的平衡，進而影響整個身體的健康狀況。Florian博士的研究表明，通過一種藥物短暫治療，可以糾正HS細胞隨年齡增長而發(fā)生的變化，這種治療不僅延長了小鼠的壽命，還讓它們在老年時保持了良好的身體狀況。這些發(fā)現(xiàn)揭示了免疫系統(tǒng)與衰老之間的深刻聯(lián)系。免疫系統(tǒng)的老化可能是推動身體其他器官老化的驅動力。這一理論的提出，為抗衰老的研究開辟了新的方向。在小鼠實驗中，通過恢復兩種關鍵類型免疫細胞之間的平衡，老年小鼠的免疫系統(tǒng)變得更加年輕，提高了對疫苗的響應能力和抵御病毒感染的能力。然而，將這些研究成果轉化為臨床應用，面臨著巨大的挑戰(zhàn)。免疫系統(tǒng)是一個高度復雜的系統(tǒng)，對其進行干預可能會帶來風險。因此，研究人員首先將目標放在了提高老年人對疫苗的反應和提高癌癥免疫療法的效率等低風險目標上。5月7日 Nature “Hacking the immune system could slow ageing — here’s how”的報道詳細討論了Florian團隊的研究，以及免疫系統(tǒng)如何成為健康衰老的關鍵。

在探索衰老奧秘的過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一些令人興奮的線索。一項關于干細胞和免疫系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，通過調整干細胞內的蛋白質，竟然能夠使年老的實驗室小鼠恢復活力，它們的毛發(fā)變得更加光滑，行動也變得更加敏捷。這項研究由Carolina Florian博士領導，她發(fā)現(xiàn)這種治療不僅延長了小鼠的壽命，還讓它們在老年時保持了良好的身體狀況。Florian博士目前就職于西班牙巴塞羅那的Bellvitge生物醫(yī)學研究所。

免疫系統(tǒng)：健康衰老的關鍵

隨著時間的推移，我們的免疫系統(tǒng)會逐漸衰弱，這可能是衰老帶來的負面影響的原因之一。研究人員認為，免疫系統(tǒng)可能是實現(xiàn)健康衰老的關鍵。在小鼠實驗中，通過恢復兩種關鍵類型免疫細胞之間的平衡，老年小鼠的免疫系統(tǒng)變得更加年輕，從而提高了它們對疫苗的響應能力以及抵御病毒感染的能力。這些發(fā)現(xiàn)表明，免疫系統(tǒng)的老化可能是推動身體其他器官老化的驅動力。

免疫細胞的老化

人類的免疫系統(tǒng)是一個復雜的系統(tǒng)，由多種細胞和分子組成，共同工作以形成發(fā)育、抵御感染、幫助傷口愈合以及清除可能癌變的細胞。然而，隨著年齡的增長，免疫系統(tǒng)的效率開始下降，其組成也開始發(fā)生變化。在老年時期，人們更容易受到各種傳染性和非傳染性疾病的侵襲，并且對疫苗的保護作用也變得更有抵抗力。免疫系統(tǒng)由兩個主要部分組成：快速反應的先天免疫系統(tǒng)（innate system），它不分青紅皂白地摧毀入侵的病原體；以及更為精確的適應性免疫系統(tǒng)（adaptive immune system），其組成部分學會識別特定的外來細菌和病毒，并產生針對它們的抗體。骨髓中的造血干細胞（Haematopoietic stem cells）產生系統(tǒng)兩翼的免疫細胞。它們分化成兩大類——淋巴細胞（lymphoid）和髓系細胞（myeloid），這些細胞隨后進一步分化。淋巴細胞主要負責適應性免疫，包括B細胞（產生抗體）、T細胞（幫助攻擊入侵者并協(xié)調復雜的免疫反應）和自然殺傷細胞（natural killer cells, NK cells），它們摧毀受感染的細胞。髓系細胞包括大量主要參與先天免疫的細胞類型。隨著人們年齡的增長，免疫系統(tǒng)的一個早期變化是胸腺（thymus）的萎縮，這在青春期后開始。胸腺是T細胞的熔爐，但到了30多歲時，許多組織已經變成了脂肪，大幅降低了新T細胞的產生量，減弱了免疫系統(tǒng)的力量。此外，隨著年齡的增長，T細胞的功能也會發(fā)生變化，它們在識別感染性病原體方面變得不那么專一。

衰老與炎癥

血液中循環(huán)的不同類型免疫細胞的比例也會發(fā)生變化。髓系細胞與淋巴細胞的比例明顯偏向髓細胞，這可能會引發(fā)炎癥。此外，越來越多的免疫細胞變得衰老，這意味著它們停止復制，但并不死亡。體內的任何細胞都可能變得衰老，通常在被突變損傷時發(fā)生。一旦處于這種狀態(tài)，細胞開始分泌炎癥信號，標記自己以待銷毀。這是在年輕時運作良好的重要的抗癌和傷口愈合機制。但隨著年齡的增長，太多的損傷累積——以及免疫細胞本身也變得衰老——這種機制就會崩潰。衰老的免疫細胞被衰老組織發(fā)出的炎癥信號吸引，分泌它們自己的炎癥分子。因此，它們不僅未能正確清理，而且還加劇了損害周圍健康組織的炎癥。這種現(xiàn)象被稱為“炎癥性衰老”（inflammaging）。

應對衰老的策略

許多研究人員正試圖從非常不同的角度應對衰老。許多方法暗示，對免疫系統(tǒng)的非常短期治療可能具有長期效果，將副作用保持在更可控的最小范圍內。一種方法是直接對付衰老的免疫細胞，使用藥物來移除它們或阻斷它們分泌的炎癥因子。一些藥物——如已獲批準用于治療某些癌癥的dasatinib，以及作為抗氧化劑膳食補充劑市場銷售但未獲批準為藥物的quercetin——已知能減少與衰老相關的衰老加速，數(shù)十項臨床試驗正在測試它們對各種與年齡相關疾病的影響。

免疫增強

在馬薩諸塞州波士頓的Tornado Therapeutics的首席執(zhí)行官、研究員Joan Mannick領導的一系列臨床試驗中，證明了在接種疫苗之前對老化的免疫系統(tǒng)進行刺激的價值。這些試驗測試了rapamycin的類似物和其他具有類似機制的藥物，這些藥物針對免疫系統(tǒng)，并且已獲批準用于預防器官移植排斥和治療某些癌癥。這些藥物阻斷了mTOR，mTOR對許多生理功能至關重要，并在老年時變得失調。在接受流感疫苗接種前幾周，試驗參與者接受了足夠低以避免副作用的藥物劑量治療。這種治療方案改善了他們對疫苗的反應，并增強了他們的免疫系統(tǒng)抵抗病毒感染的能力。但rapamycin可能會增加感染的易感性并影響新陳代謝，因此Mannick正計劃進行具有更安全特性的類似藥物的試驗。

逆轉衰老

另一種尚未進入臨床的方法是部分重新編程免疫細胞，試圖逆轉已經衰老的細胞的時鐘。這涉及將細胞短暫暴露于已知能在成體細胞中誘導多能狀態(tài)的轉錄因子混合物中。Sebastiano及其同事已經在人類細胞中展示了這一過程可以糾正隨衰老發(fā)生的表觀遺傳變化。他共同創(chuàng)立了一家初創(chuàng)公司，使用該技術來嘗試對抗CAR T的癌癥療法中的問題，在這種療法中，T細胞在體外被工程化以針對并摧毀的癌細胞。但T細胞可能在返輸給患者之前就已經衰老。在生產過程中恢復它們的活力將使生產更快、更穩(wěn)健。Florian的方法也旨在體內產生更健康的免疫細胞。血液中的HSCs會隨著年齡的增長而積累表觀遺傳變化，它們的環(huán)境也會隨著年齡的增長而改變。這導致細胞內的蛋白質更對稱地排列——一個被稱為極化（polarization）的過程——這將干細胞分化的平衡轉移到髓系細胞而不是淋巴細胞。Florian的研究使用一種名為CASIN的化合物進行了為期四天的治療，這種化合物抑制了這一過程的一部分以糾正極化，并幫助小鼠延長了壽命。當將未經治療的老齡小鼠的HSCs移植到接受CASIN治療的老齡小鼠中時，研究團隊看到了同樣的延長壽命的效果。Florian接下來希望將她的工作帶入臨床。作為第一個案例研究，她認為她的藥物治療可能支持人們在接受癌癥化療后免疫系統(tǒng)的再生。

免疫衰老研究的挑戰(zhàn)

免疫衰老研究面臨一些基本挑戰(zhàn)。一個挑戰(zhàn)是與所有器官的衰老研究共享的——無法精確測量衰老。去年，一個學者聯(lián)盟聚集在一起，開始就衰老的生物標志物達成共識——這將在研究人員尋求監(jiān)管機構批準抗衰老療法時至關重要。另一個挑戰(zhàn)是難以確定是什么使一個免疫細胞獨一無二。直到最近，很難證明免疫細胞的哪些亞型位于哪里，以及它們如何隨著時間變化。但是，諸如單細胞RNA測序之類的技術，該技術可以定量分析單個細胞中表達的基因，已經加強了分析。例如，去年11月發(fā)表的一項關于小鼠和人類血液中免疫細胞的大型研究揭示了55個亞群。其中只有12個隨著年齡而變化。隨著如此多的研究線索匯聚在一起，研究人員謹慎地希望免疫系統(tǒng)確實能成為健康衰老的關鍵杠桿。

參考文獻

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