在人類對(duì)抗衰老的漫長(zhǎng)探索中，研究人員一直在尋找能夠延長(zhǎng)壽命并提高生活質(zhì)量的方法。近年來(lái)，隨著生命科學(xué)領(lǐng)域的飛速發(fā)展，特別是干細(xì)胞研究的突破，我們對(duì)衰老的機(jī)制有了更深入的理解。特別是，干細(xì)胞研究者Carolina Florian團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)，為我們提供了一個(gè)全新的視角：通過(guò)調(diào)整造血干細(xì)胞（Haematopoietic stem cells, HSCs）內(nèi)的蛋白質(zhì)組織，可能實(shí)現(xiàn)對(duì)衰老過(guò)程的干預(yù)。HSCs是一類特殊的干細(xì)胞，它們負(fù)責(zé)生成所有免疫細(xì)胞，對(duì)維持我們的免疫功能至關(guān)重要。隨著年齡的增長(zhǎng)， HSCs的分子組成會(huì)發(fā)生變化，這種變化扭曲了它們產(chǎn)生的免疫細(xì)胞的平衡，進(jìn)而影響整個(gè)身體的健康狀況。Florian博士的研究表明，通過(guò)一種藥物短暫治療，可以糾正HS細(xì)胞隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)生的變化，這種治療不僅延長(zhǎng)了小鼠的壽命，還讓它們?cè)诶夏陼r(shí)保持了良好的身體狀況。這些發(fā)現(xiàn)揭示了免疫系統(tǒng)與衰老之間的深刻聯(lián)系。免疫系統(tǒng)的老化可能是推動(dòng)身體其他器官老化的驅(qū)動(dòng)力。這一理論的提出，為抗衰老的研究開(kāi)辟了新的方向。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)恢復(fù)兩種關(guān)鍵類型免疫細(xì)胞之間的平衡，老年小鼠的免疫系統(tǒng)變得更加年輕，提高了對(duì)疫苗的響應(yīng)能力和抵御病毒感染的能力。然而，將這些研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，面臨著巨大的挑戰(zhàn)。免疫系統(tǒng)是一個(gè)高度復(fù)雜的系統(tǒng)，對(duì)其進(jìn)行干預(yù)可能會(huì)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。因此，研究人員首先將目標(biāo)放在了提高老年人對(duì)疫苗的反應(yīng)和提高癌癥免疫療法的效率等低風(fēng)險(xiǎn)目標(biāo)上。5月7日 Nature “Hacking the immune system could slow ageing — here’s how”的報(bào)道詳細(xì)討論了Florian團(tuán)隊(duì)的研究，以及免疫系統(tǒng)如何成為健康衰老的關(guān)鍵。

在探索衰老奧秘的過(guò)程中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一些令人興奮的線索。一項(xiàng)關(guān)于干細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)調(diào)整干細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)，竟然能夠使年老的實(shí)驗(yàn)室小鼠恢復(fù)活力，它們的毛發(fā)變得更加光滑，行動(dòng)也變得更加敏捷。這項(xiàng)研究由Carolina Florian博士領(lǐng)導(dǎo)，她發(fā)現(xiàn)這種治療不僅延長(zhǎng)了小鼠的壽命，還讓它們?cè)诶夏陼r(shí)保持了良好的身體狀況。Florian博士目前就職于西班牙巴塞羅那的Bellvitge生物醫(yī)學(xué)研究所。

免疫系統(tǒng)：健康衰老的關(guān)鍵

隨著時(shí)間的推移，我們的免疫系統(tǒng)會(huì)逐漸衰弱，這可能是衰老帶來(lái)的負(fù)面影響的原因之一。研究人員認(rèn)為，免疫系統(tǒng)可能是實(shí)現(xiàn)健康衰老的關(guān)鍵。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)恢復(fù)兩種關(guān)鍵類型免疫細(xì)胞之間的平衡，老年小鼠的免疫系統(tǒng)變得更加年輕，從而提高了它們對(duì)疫苗的響應(yīng)能力以及抵御病毒感染的能力。這些發(fā)現(xiàn)表明，免疫系統(tǒng)的老化可能是推動(dòng)身體其他器官老化的驅(qū)動(dòng)力。

免疫細(xì)胞的老化

人類的免疫系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，由多種細(xì)胞和分子組成，共同工作以形成發(fā)育、抵御感染、幫助傷口愈合以及清除可能癌變的細(xì)胞。然而，隨著年齡的增長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)的效率開(kāi)始下降，其組成也開(kāi)始發(fā)生變化。在老年時(shí)期，人們更容易受到各種傳染性和非傳染性疾病的侵襲，并且對(duì)疫苗的保護(hù)作用也變得更有抵抗力。免疫系統(tǒng)由兩個(gè)主要部分組成：快速反應(yīng)的先天免疫系統(tǒng)（innate system），它不分青紅皂白地摧毀入侵的病原體；以及更為精確的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)（adaptive immune system），其組成部分學(xué)會(huì)識(shí)別特定的外來(lái)細(xì)菌和病毒，并產(chǎn)生針對(duì)它們的抗體。骨髓中的造血干細(xì)胞（Haematopoietic stem cells）產(chǎn)生系統(tǒng)兩翼的免疫細(xì)胞。它們分化成兩大類——淋巴細(xì)胞（lymphoid）和髓系細(xì)胞（myeloid），這些細(xì)胞隨后進(jìn)一步分化。淋巴細(xì)胞主要負(fù)責(zé)適應(yīng)性免疫，包括B細(xì)胞（產(chǎn)生抗體）、T細(xì)胞（幫助攻擊入侵者并協(xié)調(diào)復(fù)雜的免疫反應(yīng)）和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells, NK cells），它們摧毀受感染的細(xì)胞。髓系細(xì)胞包括大量主要參與先天免疫的細(xì)胞類型。隨著人們年齡的增長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)的一個(gè)早期變化是胸腺（thymus）的萎縮，這在青春期后開(kāi)始。胸腺是T細(xì)胞的熔爐，但到了30多歲時(shí)，許多組織已經(jīng)變成了脂肪，大幅降低了新T細(xì)胞的產(chǎn)生量，減弱了免疫系統(tǒng)的力量。此外，隨著年齡的增長(zhǎng)，T細(xì)胞的功能也會(huì)發(fā)生變化，它們?cè)谧R(shí)別感染性病原體方面變得不那么專一。

衰老與炎癥

血液中循環(huán)的不同類型免疫細(xì)胞的比例也會(huì)發(fā)生變化。髓系細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比例明顯偏向髓細(xì)胞，這可能會(huì)引發(fā)炎癥。此外，越來(lái)越多的免疫細(xì)胞變得衰老，這意味著它們停止復(fù)制，但并不死亡。體內(nèi)的任何細(xì)胞都可能變得衰老，通常在被突變損傷時(shí)發(fā)生。一旦處于這種狀態(tài)，細(xì)胞開(kāi)始分泌炎癥信號(hào)，標(biāo)記自己以待銷毀。這是在年輕時(shí)運(yùn)作良好的重要的抗癌和傷口愈合機(jī)制。但隨著年齡的增長(zhǎng)，太多的損傷累積——以及免疫細(xì)胞本身也變得衰老——這種機(jī)制就會(huì)崩潰。衰老的免疫細(xì)胞被衰老組織發(fā)出的炎癥信號(hào)吸引，分泌它們自己的炎癥分子。因此，它們不僅未能正確清理，而且還加劇了損害周圍健康組織的炎癥。這種現(xiàn)象被稱為“炎癥性衰老”（inflammaging）。

應(yīng)對(duì)衰老的策略

許多研究人員正試圖從非常不同的角度應(yīng)對(duì)衰老。許多方法暗示，對(duì)免疫系統(tǒng)的非常短期治療可能具有長(zhǎng)期效果，將副作用保持在更可控的最小范圍內(nèi)。一種方法是直接對(duì)付衰老的免疫細(xì)胞，使用藥物來(lái)移除它們或阻斷它們分泌的炎癥因子。一些藥物——如已獲批準(zhǔn)用于治療某些癌癥的dasatinib，以及作為抗氧化劑膳食補(bǔ)充劑市場(chǎng)銷售但未獲批準(zhǔn)為藥物的quercetin——已知能減少與衰老相關(guān)的衰老加速，數(shù)十項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在測(cè)試它們對(duì)各種與年齡相關(guān)疾病的影響。

免疫增強(qiáng)

在馬薩諸塞州波士頓的Tornado Therapeutics的首席執(zhí)行官、研究員Joan Mannick領(lǐng)導(dǎo)的一系列臨床試驗(yàn)中，證明了在接種疫苗之前對(duì)老化的免疫系統(tǒng)進(jìn)行刺激的價(jià)值。這些試驗(yàn)測(cè)試了rapamycin的類似物和其他具有類似機(jī)制的藥物，這些藥物針對(duì)免疫系統(tǒng)，并且已獲批準(zhǔn)用于預(yù)防器官移植排斥和治療某些癌癥。這些藥物阻斷了mTOR，mTOR對(duì)許多生理功能至關(guān)重要，并在老年時(shí)變得失調(diào)。在接受流感疫苗接種前幾周，試驗(yàn)參與者接受了足夠低以避免副作用的藥物劑量治療。這種治療方案改善了他們對(duì)疫苗的反應(yīng)，并增強(qiáng)了他們的免疫系統(tǒng)抵抗病毒感染的能力。但rapamycin可能會(huì)增加感染的易感性并影響新陳代謝，因此Mannick正計(jì)劃進(jìn)行具有更安全特性的類似藥物的試驗(yàn)。

逆轉(zhuǎn)衰老

另一種尚未進(jìn)入臨床的方法是部分重新編程免疫細(xì)胞，試圖逆轉(zhuǎn)已經(jīng)衰老的細(xì)胞的時(shí)鐘。這涉及將細(xì)胞短暫暴露于已知能在成體細(xì)胞中誘導(dǎo)多能狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子混合物中。Sebastiano及其同事已經(jīng)在人類細(xì)胞中展示了這一過(guò)程可以糾正隨衰老發(fā)生的表觀遺傳變化。他共同創(chuàng)立了一家初創(chuàng)公司，使用該技術(shù)來(lái)嘗試對(duì)抗CAR T的癌癥療法中的問(wèn)題，在這種療法中，T細(xì)胞在體外被工程化以針對(duì)并摧毀的癌細(xì)胞。但T細(xì)胞可能在返輸給患者之前就已經(jīng)衰老。在生產(chǎn)過(guò)程中恢復(fù)它們的活力將使生產(chǎn)更快、更穩(wěn)健。Florian的方法也旨在體內(nèi)產(chǎn)生更健康的免疫細(xì)胞。血液中的HSCs會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而積累表觀遺傳變化，它們的環(huán)境也會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而改變。這導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)更對(duì)稱地排列——一個(gè)被稱為極化（polarization）的過(guò)程——這將干細(xì)胞分化的平衡轉(zhuǎn)移到髓系細(xì)胞而不是淋巴細(xì)胞。Florian的研究使用一種名為CASIN的化合物進(jìn)行了為期四天的治療，這種化合物抑制了這一過(guò)程的一部分以糾正極化，并幫助小鼠延長(zhǎng)了壽命。當(dāng)將未經(jīng)治療的老齡小鼠的HSCs移植到接受CASIN治療的老齡小鼠中時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)看到了同樣的延長(zhǎng)壽命的效果。Florian接下來(lái)希望將她的工作帶入臨床。作為第一個(gè)案例研究，她認(rèn)為她的藥物治療可能支持人們?cè)诮邮馨┌Y化療后免疫系統(tǒng)的再生。

免疫衰老研究的挑戰(zhàn)

免疫衰老研究面臨一些基本挑戰(zhàn)。一個(gè)挑戰(zhàn)是與所有器官的衰老研究共享的——無(wú)法精確測(cè)量衰老。去年，一個(gè)學(xué)者聯(lián)盟聚集在一起，開(kāi)始就衰老的生物標(biāo)志物達(dá)成共識(shí)——這將在研究人員尋求監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)抗衰老療法時(shí)至關(guān)重要。另一個(gè)挑戰(zhàn)是難以確定是什么使一個(gè)免疫細(xì)胞獨(dú)一無(wú)二。直到最近，很難證明免疫細(xì)胞的哪些亞型位于哪里，以及它們?nèi)绾坞S著時(shí)間變化。但是，諸如單細(xì)胞RNA測(cè)序之類的技術(shù)，該技術(shù)可以定量分析單個(gè)細(xì)胞中表達(dá)的基因，已經(jīng)加強(qiáng)了分析。例如，去年11月發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于小鼠和人類血液中免疫細(xì)胞的大型研究揭示了55個(gè)亞群。其中只有12個(gè)隨著年齡而變化。隨著如此多的研究線索匯聚在一起，研究人員謹(jǐn)慎地希望免疫系統(tǒng)確實(shí)能成為健康衰老的關(guān)鍵杠桿。

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