慢性痛是一類嚴重危害人類健康的重大神經系統(tǒng)疾病，全世界20-30%的人群一生中會經歷慢性痛的折磨，其病程可長達數(shù)年乃至終身。除疼痛感之外，慢性痛往往還會引發(fā)焦慮、抑郁、厭惡情緒、認知改變等一系列并發(fā)癥狀，同時，負性情緒也會進一步加重慢性疼痛，慢性痛病程的長期持續(xù)和不斷加劇往往使患者痛不欲生。然而，與急性痛相比，臨床上依然缺乏有效且副作用小的慢性痛治療藥物。目前，對疼痛感知的中樞調控機制已有系統(tǒng)研究，并形成從分子、突觸到環(huán)路等不同層面的神經可塑性變化的系列假說。然而這種可塑性變化的長期維持需要類似于“學習記憶再鞏固過程”長期的傷害性刺激輸入。因此，神經可塑性的改變往往是逐漸衰減的過程，并不能完全解釋慢性痛的漸進性進展機制。因此，慢性痛的發(fā)生與進展機制，慢性痛是如何在受傷組織愈合后得以長期維持和持續(xù)加重，不但是本領域最受關注的關鍵科學問題，也是臨床上重要的世界醫(yī)學難題。

西安交通大學生命學院王昌河教授團隊綜合運用神經環(huán)路示蹤技術、電生理與電化學記錄、清醒動物雙光子Ca2+成像、光纖記錄等，首次發(fā)現(xiàn)痛覺信息處理中樞（前扣帶回皮層，ACC）與情感中樞（腹側被蓋區(qū)，VTA）之間形成的正反饋神經閉環(huán)。該閉環(huán)由ACC谷氨酸能神經元（ACCGlu）、VTA中間GABA能神經元（VTAGABA）和VTA多巴胺能神經元（VTADA）依次連接所構成：ACCGlu神經元通過VTAGABA神經元間接抑制VTADA神經元，進而介導慢性痛伴發(fā)的負性情緒改變；同時，VTADA神經元反向投射至ACCGlu神經元介導負性情緒對痛覺異常的反饋調節(jié)。因此，ACCGlu-VTAGABA-VTADA-ACCGlu作為痛覺中樞與情感中樞之間的正反饋神經閉環(huán)，不僅是痛覺感知與情緒狀態(tài)交互調控的重要橋梁，也是痛覺和共病情緒障礙之間相互促進的核心機制，還是慢性疼痛長期維持和持續(xù)進展的重要中樞機制（圖1）。該研究不僅揭示了新型“正反饋閉環(huán)回路”及其在慢性痛的長期持續(xù)及與情緒障礙共病的核心機制，也為慢性痛的治療提供了新靶點和干預新策略，并為其他腦生理與腦疾病研究提供新的范式和新思路。

圖1 ACC-VTA – ACC正向反饋環(huán)路介導慢性痛的長期維持

（圖源：Qian Song,et al.,Nature Neuroscience, 2024）

ACCGlu-VTAGABA-VTADA環(huán)路介導慢性痛及相關負性情緒改變

坐骨神經分支損傷（SNI）是一種經典的慢性痛模型，SNI小鼠除痛覺異常外，還會表現(xiàn)出多種負性情緒（焦慮、抑郁、厭惡）反應。團隊通過電生理和電化學記錄發(fā)現(xiàn)，SNI鼠VTADA神經元興奮性降低、多巴胺分泌減少，化學激活VTADA神經元則能有效緩解慢性痛及其負性情緒改變。病毒示蹤結果表明，痛覺信息處理中心ACCGlu神經元可直接投射到VTA區(qū)，結合化學遺傳學偶聯(lián)的電生理記錄，團隊發(fā)現(xiàn)ACCGlu神經元通過興奮VTAGABA神經元間接抑制VTADA神經元，進而介導慢性痛伴發(fā)的負性情緒改變（圖2A-E）。相反，通過化學抑制ACCGlu神經元向VTA的投射則能有效緩解慢性痛的痛敏異常及其誘發(fā)的負性情緒（圖2F-M）。這些結果表明，ACCGlu神經元對VTADA神經元的抑制性調控是介導慢性痛相關負性情緒改變的重要機制。

圖2 ACCGlu-VTAGABA-VTADA環(huán)路調控慢性痛及其負性情緒

（圖源：Qian Song,et al.,Nature Neuroscience, 2024）

ACCGlu-VTAGABA-VTADA-ACCGlu正反饋閉環(huán)調控慢性痛及其負性情緒

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，VTADA神經元還可直接反向投射至ACCGlu神經元，介導負性情緒對慢性痛的反饋調節(jié)。團隊推測，這群接收VTADA投射的ACCGlu神經元可能就是投射到VTA區(qū)域最初的ACCGlu神經元，從而在結構上形成一個封閉的神經環(huán)路。為了論證這一大膽的猜想，團隊通過多重示蹤病毒標記-光遺傳偶聯(lián)的電生理記錄實驗，證明在ACC和VTA腦區(qū)之間的確形成了ACCGlu-VTAGABA-VTADA-ACCGlu閉環(huán)的結構與功能連接（圖3A-D）。進一步，團隊利用清醒動物雙光子在體鈣成像（圖3E）與自由行為動物在體光纖記錄（圖3F-H）在活體動物層面證明，化學抑制VTADA神經元向ACC的投射末梢的確可興奮投射到VTA的ACCGlu神經元，且這種興奮效應在SNI鼠中顯著降低。更進一步，在行為調控層面，光遺傳激活接受ACCGlu調控的VTADA神經元向ACC的投射末梢，可有效緩解SNI模型小鼠的痛敏異常及其誘發(fā)的負性情緒（圖3I-L）。這些結果表明，痛覺信息處理中樞ACC與情感中樞VTA之間的確存在完整的ACCGlu-VTAGABA-VTADA-ACCGlu正反饋神經閉環(huán)，而這一閉環(huán)則是介導慢性痛與負性情緒之間相互促進的關鍵機制。

圖3 ACCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu閉環(huán)調控慢性痛及其負性情緒

（圖源：Qian Song,et al.,Nature Neuroscience, 2024）

ACC-VTA-ACC正反饋閉環(huán)介導慢性痛及其負性情緒的長期維持

為進一步驗證ACC-VTA-ACC正反饋閉環(huán)在慢性痛漸進性進展與長期維持中的調控作用，團隊利用化學遺傳學方法持續(xù)激活ACCGlu神經元向VTA的投射或抑制VTADA神經元向ACC的投射，發(fā)現(xiàn)兩種方式均可激活ACC-VTA-ACC正反饋閉環(huán)，不僅導致ACCGlu神經元和VTADA神經元興奮性水平的長期改變，還可導致小鼠發(fā)生痛覺增敏和焦慮樣癥狀，且這種病理性改變可長期持續(xù)（圖4）。因此，ACC-VTA-ACC正反饋閉環(huán)不僅是痛覺與情緒互作的核心機制，還是慢性痛漸進性進展與長期維持的重要中樞機制。

圖4激活ACCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu正反饋環(huán)路導致長期痛覺異常及負性情緒改變

（圖源：Qian Song,et al.,Nature Neuroscience, 2024）

ACC-VTA-ACC正反饋閉環(huán)是慢性痛治療的重要靶點

為進一步證明ACC-VTA-ACC正反饋閉環(huán)在慢性痛進展中的關鍵作用，團隊成員分別在SNI小鼠造模早期和6周后關閉/降低該正反饋環(huán)路，發(fā)現(xiàn)它們均可緩解SNI模型小鼠的痛敏異常，且其緩解效應逐步增強，更重要的是，這種緩解作用在停止給藥后仍可繼續(xù)維持（圖5）。鑒于多巴胺D2受體（D2R）不僅是DA神經元自抑制的關鍵機制，還是VTADA神經元抑制ACCGlu神經元的重要分子機制，團隊發(fā)現(xiàn)無論是在ACC區(qū)局部給予D2R激動劑（quinpirole）抑制ACCGlu神經元，還是在VTA區(qū)局部給予D2R拮抗劑（haloperidol，精神類疾病的重要臨床藥物）興奮VTADA神經元，均可長期緩解SNI小鼠的痛覺異常與相關的負性情緒改變。這些結果表明，ACC-VTA-ACC正反饋閉環(huán)還是慢性痛的重要治療靶點，為其臨床治療提供了全新的思路和用藥方案。

圖5靶向ACCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu環(huán)路長期緩解慢性痛及其負性情緒

（圖源：Qian Song,et al.,Nature Neuroscience, 2024）

該研究成果于2024年1月3日在Nature Neuroscience（神經領域排名第一）上發(fā)表了題為《ACC-VTA-ACC正反饋神經閉環(huán)介導神經痛及其負性情緒的長期維持》“An ACC-VTA-ACC positive-feedback loop mediates the persistence of neuropathic pain and emotional consequences”的研究論文。西安交通大學生命學院王昌河教授為本文的通訊作者，美國馬里蘭大學魏峰教授、西南醫(yī)科大學康新江教授和美國霍普金斯大學柴祖映博士為共同通訊作者。西安交通大學生命學院副教授宋茜、博士生韋安琪、副教授徐華棟和博士生顧禹豪為本文的共同第一作者。西安交通大學分析測試中心郝英工程師協(xié)助完成Confocal成像數(shù)據(jù)的采集。本研究得到北京大學周專教授、西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院江涌教授、西安交通大學第一附屬醫(yī)院屈秋民教授和空軍軍醫(yī)大學陳濤教授的通力合作，西安交通大學卓敏教授、空軍軍醫(yī)大學羅層教授、清華大學曾文文教授為本研究提供了寶貴意見和幫助。本研究獲得國家自然科學基金、國家科技創(chuàng)新項目、陜西省科技創(chuàng)新團隊項目、陜西省杰出青年基金、陜西省重點研發(fā)計劃、中國博士后基金等項目資助。

ACCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu正反饋神經環(huán)路介導慢性痛及其負性情緒的示意圖

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41593-023-01519-w

下載全文：https://rdcu.be/du2Z8

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網址: Nature Neuroscience: ?王昌河團隊揭示痛覺與情緒交互調控及慢性痛長期維持的正反饋神經閉環(huán)機制 http://m.u1s5d6.cn/newsview1342254.html