慢性痛是一類嚴重危害人類健康的重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全世界20-30%的人群一生中會經(jīng)歷慢性痛的折磨，其病程可長達數(shù)年乃至終身。除疼痛感之外，慢性痛往往還會引發(fā)焦慮、抑郁、厭惡情緒、認知改變等一系列并發(fā)癥狀，同時負性情緒也會進一步加重慢性疼痛，慢性痛病程的長期持續(xù)和不斷加劇往往使患者痛不欲生。然而，與急性痛相比，臨床上依然缺乏有效且副作用小的慢性痛治療藥物。目前，對疼痛感知的中樞調(diào)控機制已有系統(tǒng)研究，并形成從分子、突觸到環(huán)路等不同層面的神經(jīng)可塑性變化的系列假說。然而這種可塑性變化的長期維持需要類似于“學習記憶再鞏固過程”長期的傷害性刺激輸入。因此，神經(jīng)可塑性的改變往往是逐漸衰減的過程，并不能完全解釋慢性痛的漸進性進展機制。因此，慢性痛的發(fā)生與進展機制，慢性痛是如何在受傷組織愈合后得以長期維持和持續(xù)加重，不但是本領(lǐng)域最受關(guān)注的關(guān)鍵科學問題，也是臨床上重要的世界醫(yī)學難題。

西安交通大學生命學院王昌河教授團隊綜合運用神經(jīng)環(huán)路示蹤技術(shù)、電生理與電化學記錄、清醒動物雙光子Ca2+成像、光纖記錄等，首次發(fā)現(xiàn)痛覺信息處理中樞（前扣帶回皮層，ACC）與情感中樞（腹側(cè)被蓋區(qū)，VTA）之間形成的正反饋神經(jīng)閉環(huán)。該閉環(huán)由ACC谷氨酸能神經(jīng)元（ACCGlu）、VTA中間GABA能神經(jīng)元（VTAGABA）和VTA多巴胺能神經(jīng)元（VTADA）依次連接所構(gòu)成：ACCGlu神經(jīng)元通過VTAGABA神經(jīng)元間接抑制VTADA神經(jīng)元，進而介導慢性痛伴發(fā)的負性情緒改變；同時，VTADA神經(jīng)元反向投射至ACCGlu神經(jīng)元介導負性情緒對痛覺異常的反饋調(diào)節(jié)。因此，ACCGlu-VTAGABA-VTADA-ACCGlu作為痛覺中樞與情感中樞之間的正反饋神經(jīng)閉環(huán)，不僅是痛覺感知與情緒狀態(tài)交互調(diào)控的重要橋梁，也是痛覺和共病情緒障礙之間相互促進的核心機制，還是慢性疼痛長期維持和持續(xù)進展的重要中樞機制（圖1）。該研究不僅揭示了新型“正反饋閉環(huán)回路”及其在慢性痛的長期持續(xù)及與情緒障礙共病的核心機制，也為慢性痛的治療提供了新靶點和干預新策略，并為其他腦生理與腦疾病研究提供新的范式和新思路。

圖1 ACC-VTA – ACC正向反饋環(huán)路介導慢性痛的長期維持

坐骨神經(jīng)分支損傷（SNI）是一種經(jīng)典的慢性痛模型，SNI小鼠除痛覺異常外，還會表現(xiàn)出多種負性情緒（焦慮、抑郁、厭惡）反應。團隊通過電生理和電化學記錄發(fā)現(xiàn)，SNI鼠VTADA神經(jīng)元興奮性降低、多巴胺分泌減少，化學激活VTADA神經(jīng)元則能有效緩解慢性痛及其負性情緒改變。病毒示蹤結(jié)果表明，痛覺信息處理中心ACCGlu神經(jīng)元可直接投射到VTA區(qū)，結(jié)合化學遺傳學偶聯(lián)的電生理記錄，團隊發(fā)現(xiàn)ACCGlu神經(jīng)元通過興奮VTAGABA神經(jīng)元間接抑制VTADA神經(jīng)元，進而介導慢性痛伴發(fā)的負性情緒改變（圖2A-E）。相反，通過化學抑制ACCGlu神經(jīng)元向VTA的投射則能有效緩解慢性痛的痛敏異常及其誘發(fā)的負性情緒（圖2F-M）。這些結(jié)果表明，ACCGlu神經(jīng)元對VTADA神經(jīng)元的抑制性調(diào)控是介導慢性痛相關(guān)負性情緒改變的重要機制。

圖2 ACCGlu-VTAGABA-VTADA環(huán)路調(diào)控慢性痛及其負性情緒

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，VTADA神經(jīng)元還可直接反向投射至ACCGlu神經(jīng)元，介導負性情緒對慢性痛的反饋調(diào)節(jié)。團隊推測，這群接收VTADA投射的ACCGlu神經(jīng)元可能就是投射到VTA區(qū)域最初的ACCGlu神經(jīng)元，從而在結(jié)構(gòu)上形成一個封閉的神經(jīng)環(huán)路。為了論證這一大膽的猜想，團隊通過多重示蹤病毒標記-光遺傳偶聯(lián)的電生理記錄實驗，證明在ACC和VTA腦區(qū)之間的確形成了ACCGlu-VTAGABA-VTADA-ACCGlu閉環(huán)的結(jié)構(gòu)與功能連接（圖3A-D）。進一步，團隊利用清醒動物雙光子在體鈣成像（圖3E）與自由行為動物在體光纖記錄（圖3F-H）在活體動物層面證明，化學抑制VTADA神經(jīng)元向ACC的投射末梢的確可興奮投射到VTA的ACCGlu神經(jīng)元，且這種興奮效應在SNI鼠中顯著降低。更進一步，在行為調(diào)控層面，光遺傳激活接受ACCGlu調(diào)控的VTADA神經(jīng)元向ACC的投射末梢，可有效緩解SNI模型小鼠的痛敏異常及其誘發(fā)的負性情緒（圖3I-L）。這些結(jié)果表明，痛覺信息處理中樞ACC與情感中樞VTA之間的確存在完整的ACCGlu-VTAGABA-VTADA-ACCGlu正反饋神經(jīng)閉環(huán)，而這一閉環(huán)則是介導慢性痛與負性情緒之間相互促進的關(guān)鍵機制。

圖3 ACCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu閉環(huán)調(diào)控慢性痛及其負性情緒

為進一步驗證ACC-VTA-ACC正反饋閉環(huán)在慢性痛漸進性進展與長期維持中的調(diào)控作用，團隊利用化學遺傳學方法持續(xù)激活ACCGlu神經(jīng)元向VTA的投射或抑制VTADA神經(jīng)元向ACC的投射，發(fā)現(xiàn)兩種方式均可激活ACC-VTA-ACC正反饋閉環(huán)，不僅導致ACCGlu神經(jīng)元和VTADA神經(jīng)元興奮性水平的長期改變，還可導致小鼠發(fā)生痛覺增敏和焦慮樣癥狀，且這種病理性改變可長期持續(xù)（圖4）。因此，ACC-VTA-ACC正反饋閉環(huán)不僅是痛覺與情緒互作的核心機制，還是慢性痛漸進性進展與長期維持的重要中樞機制。

圖4 激活ACCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu正反饋環(huán)路導致長期痛覺異常及負性情緒改變

為進一步證明ACC-VTA-ACC正反饋閉環(huán)在慢性痛進展中的關(guān)鍵作用，團隊成員分別在SNI小鼠造模早期和6周后關(guān)閉/降低該正反饋環(huán)路，發(fā)現(xiàn)它們均可緩解SNI模型小鼠的痛敏異常，且其緩解效應逐步增強，更重要的是，這種緩解作用在停止給藥后仍可繼續(xù)維持（圖5）。鑒于多巴胺D2受體（D2R）不僅是DA神經(jīng)元自抑制的關(guān)鍵機制，還是VTADA神經(jīng)元抑制ACCGlu神經(jīng)元的重要分子機制，團隊發(fā)現(xiàn)無論是在ACC區(qū)局部給予D2R激動劑（quinpirole）抑制ACCGlu神經(jīng)元，還是在VTA區(qū)局部給予D2R拮抗劑（haloperidol，精神類疾病的重要臨床藥物）興奮VTADA神經(jīng)元，均可長期緩解SNI小鼠的痛覺異常與相關(guān)的負性情緒改變。這些結(jié)果表明，ACC-VTA-ACC正反饋閉環(huán)還是慢性痛的重要治療靶點，為其臨床治療提供了全新的思路和用藥方案。

圖5 靶向ACCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu環(huán)路長期緩解慢性痛及其負性情緒

該研究成果于2024年1月3日在《自然神經(jīng)科學》（Nature Neuroscience）上發(fā)表了題為《ACC-VTA-ACC正反饋神經(jīng)閉環(huán)介導神經(jīng)痛及其負性情緒的長期維持》（An ACC-VTA-ACC positive-feedback loop mediates the persistence of neuropathic pain and emotional consequences）研究論文。西安交通大學生命學院王昌河教授為本文通訊作者，美國馬里蘭大學魏峰教授、西南醫(yī)科大學康新江教授和美國霍普金斯大學柴祖映博士為共同通訊作者。西安交通大學生命學院副教授宋茜、博士生韋安琪、副教授徐華棟和博士生顧禹豪為本文共同第一作者。西安交通大學分析測試中心郝英工程師協(xié)助完成Confocal成像數(shù)據(jù)的采集。本研究得到北京大學周專教授、西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院江涌教授、西安交通大學第一附屬醫(yī)院屈秋民教授和空軍軍醫(yī)大學陳濤教授的通力合作，西安交通大學卓敏教授、空軍軍醫(yī)大學羅層教授、清華大學曾文文教授為本研究提供了寶貴意見和幫助。本研究獲得國家自然科學基金、國家科技創(chuàng)新項目、陜西省科技創(chuàng)新團隊項目、陜西省杰出青年基金、陜西省重點研發(fā)計劃、中國博士后基金等項目資助。

ACCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu正反饋神經(jīng)環(huán)路介導慢性痛及其負性情緒的示意圖

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41593-023-01519-w

下載全文：https://rdcu.be/du2Z8

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