神經(jīng)系統(tǒng)疾病的負擔預計將在未來幾十年大幅增長，其中包括卒中和認知功能障礙。與此同時，隨著研究的深入，新出現(xiàn)的證據(jù)表明，曾經(jīng)被認為是不相關(guān)的器官系統(tǒng)相互依賴，并通過共同的風險因素聯(lián)系在一起。來自美國心臟協(xié)會（AHA）發(fā)表在Stroke雜志的最新科學聲明討論了成人3種流行的心臟疾病（心力衰竭[HF]、心房顫動[AF]和冠心病[CHD]）與認知功能障礙之間的致病機制。

研究背景

眾所周知，心臟和大腦以雙向連接相互連接，心臟提供氧氣和營養(yǎng)維持大腦，而大腦則為心臟提供自主神經(jīng)系統(tǒng)控制，這種協(xié)同作用對維持大腦和身體健康至關(guān)重要。此外，隨著研究的深入，越來越多的人認識到，血管風險因素（VRFs）和心血管疾?。–VDs）可能導致腦損傷，破壞正常的腦結(jié)構(gòu)和功能。

研究方法

AHA在PubMed數(shù)據(jù)庫中對過去15年里HF、AF、CHD領(lǐng)域中發(fā)表的基于人群的大型縱向研究和Meta分析進行了檢索和整理，并討論了這三種心臟疾病與認知功能障礙之間的致病機制。

研究結(jié)果

01

HF與認知功能障礙

①HF患者認知功能障礙的發(fā)病率

在一項大型系統(tǒng)回顧研究中，HF隊列的認知功能障礙患病率為43%；不同的HF表型與腦損傷獨立相關(guān)；在一些研究中，射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）發(fā)生認知功能障礙的頻率似乎高于射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF)，但在其他研究中則未發(fā)現(xiàn)這種情況。

②HF引起腦損傷和認知功能障礙的機制

HF患者發(fā)生腦損傷和認知功能障礙的原因可能是同時影響心臟和大腦的風險因素、短暫性腦缺血或腦卒中發(fā)作以及血流量減少導致的隱蔽性腦損傷。目前有一些研究發(fā)現(xiàn)，在HF患者中觀察到的灰質(zhì)體積變化并不能完全用VRFs或射血分數(shù)降低（rEF）解釋。CARDIA研究數(shù)據(jù)顯示，中年人心臟舒張功能障礙和結(jié)構(gòu)異常與認知功能下降有關(guān)，但左心室rEF與認知功能下降無關(guān)。在考慮了混雜因素，如VRFs、AF、CHD或腦卒中病史后，這些關(guān)聯(lián)仍然存在。

因此，很可能是包括炎癥、神經(jīng)激素激活和遺傳易感性在內(nèi)的其他機制導致HF患者的認知能力下降。在一些研究中，不同的高頻表型有共同的特征，包括交感神經(jīng)活動增加、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活和全身炎癥，這些都與認知功能障礙有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，HFrEF的認知功能下降主要與腦血流減少有關(guān)，特別是在老年人中。此外，一些研究模型表明缺氧/缺血和低灌注可導致神經(jīng)退行性改變，進而導致認知功能下降。ARIC研究的最新發(fā)現(xiàn)表明，HFpEF環(huán)境下的心臟指數(shù)升高與認知功能下降有關(guān)。還有一些研究結(jié)果顯示，人群中常見的肥胖和睡眠呼吸障礙也與認知功能下降有關(guān)。

③防治HF維持大腦健康的展望

腦卒中和組織灌注減少都與認知能力下降相關(guān)，并且在HFrEF中普遍存在。因此，預計采用循證方法改善腦卒中和射血分數(shù)（EF）可能改善大腦健康。HF的治療干預主要針對每個階段，以改變風險因素（A期），避免無癥狀疾病的進展（B期），預防或治療癥狀（C期），并降低晚期疾病的死亡風險（D期）。然而，這些治療對大腦健康指標，特別是認知功能的長期影響尚未得到證實。此外，腦卒中是認知功能下降最常見的原因之一，是重度HF患者手術(shù)干預中相對常見的并發(fā)癥，在持久機械循環(huán)支持和心臟移植后1年的發(fā)生率約為10%。因此，建議在手術(shù)干預前篩查認知功能障礙。

圖1. HF的各個階段及治療方法

02

AF與認知功能障礙

①AF患者認知功能障礙的發(fā)生率

在一項大型薈萃分析中，與普通人群相比，AF患者認知功能障礙發(fā)生風險增加39%。盡管存在爭議，但一些研究表明，女性可能比男性更容易出現(xiàn)認知功能障礙。

②AF可能導致認知功能障礙的機制

AF與認知功能障礙有一些共同的風險因素，如高血壓、糖尿病、HF、吸煙、VRFs、睡眠呼吸障礙和高齡等。但有研究證據(jù)表明，AF和認知功能障礙之間的聯(lián)系并不能完全被這些風險所解釋。腦卒中是這些患者認知功能障礙的一個強有力的預測因子，而CHA2DS2-VASc評分是一種經(jīng)過驗證的評估AF患者發(fā)生腦卒中風險的分層工具，與認知功能障礙風險直接相關(guān)。此外，口服抗凝藥可降低AF患者50%的認知功能障礙風險。然而，即使在排除腦卒中后，AF也與認知功能障礙有關(guān)。在一項大型薈萃分析中，與非AF患者相比，AF患者發(fā)生認知功能障礙的幾率增加1倍，近期出現(xiàn)腦卒中患者的發(fā)生幾率增加1.4倍。

此外，有證據(jù)表明，微出血負擔與認知功能下降以及血管和神經(jīng)退行性改變直接相關(guān)。盡管這種關(guān)聯(lián)的機制基礎尚未闡明，但微出血在使用抗凝藥治療的AF患者中更為常見。AF患者的認知功能障礙也可能是由于心輸出量減少導致。除上述機制外，炎癥還可能在AF相關(guān)的腦損傷中發(fā)揮作用。炎癥與內(nèi)皮功能障礙、血小板活化、凝血通路上調(diào)相關(guān)，從而導致血栓形成和腦血管損傷。此外，促炎途徑可導致心房重構(gòu)，并可使AF持續(xù)存在。

③AF防治維持大腦健康的展望

基于現(xiàn)有證據(jù)，我們假設使用抗凝治療與AF相關(guān)的高凝狀態(tài)或通過節(jié)律控制或?qū)Ч芟诮档虯F負擔可能會降低發(fā)生認知功能障礙的風險。有間接證據(jù)表明，有效治療AF可以降低認知功能障礙的風險，未來的臨床試驗將研究這一假設。一些回顧性分析表明，與單獨抗心律失常治療相比，導管消融抑制AF更可能降低認知功能障礙風險，這可能是由于導管消融可以更有效地抑制AF。一些研究正在進行中，以確定與單獨使用藥物治療相比，使用導管消融術(shù)恢復正常的竇性心律是否能減少認知功能障礙和腦損傷。

圖2 AF治療的ABC途徑

03

CHD與認知功能障礙

①CHD患者認知功能障礙的發(fā)生率

在一項包括＞100萬名參與者的大型系統(tǒng)綜述中，與無CHD的參與者相比，有CHD病史的參與者患認知功能障礙的相對風險為1.27（95%CI：1.07～1.50）。來自登記處的數(shù)據(jù)顯示，認知功能下降與心肌梗死（MI）相關(guān)，發(fā)病率從2%到近50%不等。在MESA研究中，冠狀動脈鈣化與認知功能障礙的風險比為1.24（95% CI：1.08～1.41；P=0.002）。

②冠心病可能導致認知功能障礙的機制

VRFs可觸發(fā)全身炎癥和可能的神經(jīng)炎癥，以及血腦屏障功能障礙，進而導致認知功能障礙的發(fā)生。在臨床前模型中獲得的數(shù)據(jù)顯示，血腦屏障和其他神經(jīng)血管元素在清除有毒生物產(chǎn)物中具有積極作用。在遺傳學基礎上，CHD和大腦健康之間可能存在共同的風險：冠狀動脈病理的多基因風險評分與腦萎縮和認知能力相關(guān)。此外，內(nèi)部因素（如種族、民族、遺傳）和外部（如創(chuàng)傷、毒素）因素可能加速動脈粥樣硬化的發(fā)展并影響認知功能。還有其他與冠心病相關(guān)的途徑可能導致大腦微循環(huán)或神經(jīng)炎癥，進而損害大腦健康。這些因素包括但不限于心輸出量和心律失常的改變、自主神經(jīng)系統(tǒng)反應、血管緊張素I和II的激活、平滑肌細胞中的脂質(zhì)沉積、補體的激活等。

③CHD防治維持大腦健康的展望

對CHD患者進行VRFs控制對認知功能的有益影響尚未確定。在一些冠心病人群中，VRFs控制的結(jié)果很有希望。例如，在SPRINT-MIND研究中，與更保守的控制血壓＜140 mm Hg相比，控制血壓＜120 mm Hg并未降低認知功能障礙的發(fā)生率。然而，強化血壓控制減少了輕度認知障礙的發(fā)生。

關(guān)于糖尿病控制對認知功能的影響，各研究結(jié)果差異很大。在HOPE-3試驗中，在沒有冠心病的成年人，隨機使用他汀類藥物對認知結(jié)果沒有影響。ASPREE研究同樣發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物并未降低認知功能障礙風險，阿司匹林也無效。

由于VRFs可通過多種途徑導致認知功能障礙，干預單個風險因素可能不足以維持認知能力，可能需要多途徑干預和精確的醫(yī)學技術(shù)。有研究發(fā)現(xiàn)，多途徑干預（包括飲食、運動、認知訓練和風險因素控制）對2年后的神經(jīng)認知表現(xiàn)有益。

在心臟血管重建干預方面，冠脈搭橋和介入治療被認為會導致認知功能下降和癡呆。而隨后的研究發(fā)現(xiàn)，認知功能下降主要是由VRFs驅(qū)動，強調(diào)了基礎疾病而非手術(shù)本身對認知功能下降的重要性。

圖3. 慢性CHD患者管理臨床實踐指南

討論和未來展望

文獻中提供的數(shù)據(jù)對研究、公共衛(wèi)生和臨床實踐有幾個重要的意義。從研究角度來看，理解心腦聯(lián)系的一個重要障礙是缺乏證據(jù)表明對心臟病的適當管理對與年齡相關(guān)的認知變化有有益影響。一些用于晚期心血管疾病患者的手術(shù)，包括冠狀動脈搭橋術(shù)、移植術(shù)和經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)，都與醫(yī)源性卒中相關(guān)，并可能對認知能力產(chǎn)生負面影響。此外，盡管存在爭議，但一些通常用于心臟病患者的藥物，包括他汀類藥物和一些降壓藥物，可能與改善認知能力有關(guān)。理解這些因素和其他因素的最終影響對腦健康的治療需要承認在心血管試驗中需要和納入標準化的認知和功能結(jié)果，并使用更長時間的隨訪。

圖4. 心腦軸：全生命周期中疾病進展風險返回搜狐，查看更多