本發(fā)明涉及營(yíng)養(yǎng)藥物性(nutraceutical)組合物的新型用途，所述組合 物包含至少一種選自EGCG、羥基酪醇、白藜蘆醇及其衍生物、代謝物或 類似物的組分作為活性成分。

本發(fā)明的組合物特別適用于預(yù)防和治療動(dòng)物中，特別是包括人類的哺 乳動(dòng)物中，肌肉消瘦(導(dǎo)致肌肉損耗、肌肉萎縮)和其它的相關(guān)肌肉失調(diào) 癥。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“營(yíng)養(yǎng)藥物性”表示了在營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域及藥物領(lǐng)域應(yīng)用 中的有效性。因此，所述新穎的營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物可用作食物和飲料的補(bǔ) 充劑，膳食補(bǔ)充劑和作為藥物制劑用于經(jīng)腸的或不經(jīng)腸的應(yīng)用，所述制劑 可以是固體制劑，例如膠囊或片劑，或是液體制劑，例如溶液或懸浮液。 從前文明顯可知，術(shù)語(yǔ)“營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物”也包含含有上述活性成分的 食物和飲料。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“白藜蘆醇及其衍生物、代謝物或類似物”包括以 下通式所涵蓋的化合物

其中，A代表碳碳單鍵或雙鍵，所述雙鍵可以為反式或順式，R1、R2、 R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地表示氫、羥基、經(jīng)醚化的羥基或經(jīng)酯化的羥 基。優(yōu)選的是A為雙鍵(-CH＝CH-)的化合物I。

經(jīng)醚化或經(jīng)酯化的羥基可以衍生自未被取代的或被取代的、具有1至 26個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或衍生自未被取代的或被取代的、具有1 至26個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族、芳脂族或芳族羧酸。經(jīng)醚化的羥基進(jìn) 一步可為苷基，經(jīng)酯化的羥基進(jìn)一步可為葡糖苷酸或硫酸酯基。其中A 為-CH＝CH-的式I化合物的例子為白藜蘆醇(R1、R3和R5＝氫，R2、R4 和R6＝羥基)；云杉鞣酚(piceatannol)(R3和R5＝氫，R1、R2、R4和 R6＝羥基)和丹葉大黃素(R5＝氫，R1，R3，R4和R6＝羥基，和R2＝甲 氧基)。其中A為-CH2-CH2-的式I化合物的例子為二氫白藜蘆醇(R1、 R3和R5＝氫，R2、R4和R6＝羥基)；二氫云杉鞣酚(R3和R5＝氫， R1、R2、R4和R6＝羥基)和tristin(R3和R5＝氫；R2、R4和R6＝羥基 和R1＝甲氧基)。這些化合物是公知的、可商購(gòu)的并且可以根據(jù)本領(lǐng)域公 知方法得到。

本文中所用的術(shù)語(yǔ)“EGCG”包括(-)-表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯 (epigallocatechin gallate，EGCG)和/或一種或更多種其衍生物(經(jīng)酯化 形式、配糖物、硫酸酯)。EGCG是發(fā)現(xiàn)于綠茶中的主要兒茶素。綠茶對(duì) 健康的有益效果主要來(lái)源于兒茶素。在大鼠中，綠茶兒茶素會(huì)減少餐后增 重、內(nèi)臟脂肪質(zhì)量以及降低甘油三酸酯、血漿瘦素和葡萄糖的水平。還已 知茶兒茶酚用于增加小鼠中的能量消耗。已表明茶兒茶酚在人類中用于減 輕體重、內(nèi)臟脂肪質(zhì)量和降低血漿膽固醇、胰島素和葡萄糖水平。已表明 綠茶提取物顯著增加健康男性中的能量消耗和脂肪氧化。而且，已表明在 大鼠的棕色脂肪組織中，EGCG刺激代謝活動(dòng)和氧氣消耗。另外，對(duì)數(shù)種 動(dòng)物進(jìn)行的研究表明，兒茶素抑制膽固醇的吸收，降低血漿膽固醇的水 平。同樣，表兒茶素促進(jìn)膽固醇和總脂類的排泄。因此，EGCG刺激生熱 作用和/或改變脂肪吸收，從而具有減肥作用。

本文中所用的術(shù)語(yǔ)“羥基酪醇”包括羥基酪醇和/或一種或更多種其衍 生物(經(jīng)酯化形式、配糖類、硫酸鹽)，諸如橄欖苦苷。羥基酪醇或其衍 生物或類似物中的一種為單一化合物形式或?yàn)榻?jīng)純化的植物提取物(特別 是橄欖提取物)的形式。羥基酪醇是發(fā)現(xiàn)于橄欖中的主要多酚。據(jù)稱羥基 酪醇是一種具有最高自由基清除能力的抗氧化劑，其清除能力為櫟精的兩 倍，為表兒茶素的三倍以上。在橄欖的加工過(guò)程產(chǎn)生的廢水中含有大量羥 基酪醇，由該廢水可以回收羥基酪醇，從而生成酪醇提取物。羥基酪醇具 有與其它多醇相同的健康促進(jìn)效果：抑制動(dòng)脈硬化癥，促進(jìn)腸道和呼吸道 健康和預(yù)防癌癥。羥基酪醇還減少了由吸煙所引起的氧化應(yīng)激。

本發(fā)明中所用的術(shù)語(yǔ)“衍生物、代謝物及其類似物”涵蓋了由白藜蘆 醇、EGCG和羥基酪醇通過(guò)化學(xué)反應(yīng)所衍生的化合物，或具有非常類似結(jié) 構(gòu)并且在動(dòng)物中顯示相同或類似藥理活性的化合物。

肌肉消瘦的特征在于，肌肉質(zhì)量逐漸損耗，肌肉(特別是骨骼肌或隨 意肌以及心肌)變?nèi)醪⑼嘶?/p>

萎縮和過(guò)度肥大發(fā)生的過(guò)程在各個(gè)哺乳動(dòng)物物種之間是保守的。多種 研究表明，在嚙齒動(dòng)物和人類之間，萎縮過(guò)程期間所發(fā)生的基本分子、細(xì) 胞和生理過(guò)程相同。因此，骨骼肌萎縮的嚙齒動(dòng)物模型被成功用于理解和 預(yù)測(cè)人類的萎縮反應(yīng)。

肌肉消瘦是由多種原因引起的，并且與各種病理和疾病相關(guān)。這些包 括，但不限于，由遺傳失調(diào)癥所引起的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，諸如Duchenne氏 肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、Dejerine- Landouzy肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、Erb氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥和幼兒神經(jīng)軸索性肌營(yíng)養(yǎng)不 良癥。肌肉消瘦還會(huì)源于慢性病和年齡。隨著年齡的增長(zhǎng)，骨骼肌被纖維 組織替代的比例增大了。因此，人類中的正常老化與骨骼肌質(zhì)量和強(qiáng)度的 逐漸降低相關(guān)，該病癥被稱為肌肉減少癥，其歸因于衰弱并且逐漸惡化。

而且，與年齡相關(guān)的失調(diào)癥，諸如高血壓、葡萄糖耐受不良和糖尿 病、肥胖癥、血脂異常、粥樣動(dòng)脈硬化和心血管疾病，也與肌肉質(zhì)量的降 低相關(guān)。

另外，其它病癥，諸如癌癥、自體免疫性疾病、傳染病、HIV感染、 AIDS、慢性炎癥、關(guān)節(jié)炎、營(yíng)養(yǎng)不良、腎病、慢性阻塞性腎病 (COPD)、肺氣腫、骨軟化、慢性下腰痛、末梢神經(jīng)受損、脊髓受損、 化學(xué)受損、中樞神經(jīng)(CNS)受損，與肌肉消瘦相關(guān)或可以導(dǎo)致肌肉消 瘦。最后，導(dǎo)致肌肉消瘦的病癥可以由如下廢用性病癥引起，諸如長(zhǎng)期不 活動(dòng)(由于疾病或諸如受限于輪椅上的殘疾)、長(zhǎng)期臥床、骨折或外傷。 據(jù)估計(jì)術(shù)后臥床引起的骨骼肌損耗為約10％每周。

肌肉消瘦失調(diào)癥不經(jīng)治療可以引起嚴(yán)重的健康后果。

在肌肉消瘦過(guò)程中出現(xiàn)的改變會(huì)引起身體狀態(tài)變?nèi)酰瑥亩鴮?dǎo)致身體機(jī) 能變差和健康狀態(tài)惡化。

由此，肌肉萎縮可以嚴(yán)重限制患者從固定狀態(tài)恢復(fù)。由于慢性疾病引 起的肌肉消瘦可以導(dǎo)致活動(dòng)性過(guò)早損耗，并且增加了疾病的發(fā)病率。在已 患有與年齡相關(guān)的在肌肉功能和質(zhì)量方面的缺陷的老年人中，由廢用性所 引起的肌肉消瘦尤其是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，其會(huì)導(dǎo)致永久性癱瘓和過(guò)早死 亡，以及骨折率增加。盡管該病癥的臨床價(jià)值很大，但存在很少的治療方 法用于預(yù)防這種病癥或使這種病癥恢復(fù)。

現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)，含有選自如下至少一種組分作為活性成分的組合物 可用于預(yù)防和治療動(dòng)物中，特別是包括人類的哺乳動(dòng)物中，導(dǎo)致肌肉損耗 和萎縮的肌肉消瘦和相關(guān)肌肉失調(diào)癥，所述組分選自：EGCG、羥基酪 醇、白藜蘆醇和其衍生物、代謝物或類似物。

在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物，除了上述所定義的 活性成分以外，還包含至少一種選自如下的類胡蘿卜素：β-胡蘿卜素、葉 黃素、玉米黃質(zhì)、番茄紅素和β-隱黃質(zhì)。

除了哺乳動(dòng)物和人類以外，本發(fā)明特別關(guān)心的動(dòng)物為例如，家畜或?qū)?物，諸如馬、單峰駱駝(camels dromedaries)、狗、貓和鳥(niǎo)以及動(dòng)物園圈 養(yǎng)動(dòng)物。家畜、寵物和動(dòng)物園動(dòng)物優(yōu)選經(jīng)由食物(例如寵物食品，包括其 飲用水)攝入活性成分。

而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物對(duì)肌肉損耗過(guò)程中所涉及到的各種不 同關(guān)鍵途徑起作用。本發(fā)明的組合物使動(dòng)物模型中的肌肉質(zhì)量和肌強(qiáng)度增 大。

因此，本發(fā)明提供了一種用于治療肌肉消瘦失調(diào)癥的組合物，所述失 調(diào)癥例如包括肌營(yíng)養(yǎng)不良癥以及由癌癥、AIDS、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎衰竭、 尿毒癥、慢性心力衰竭、與年齡相關(guān)的肌肉減少癥、長(zhǎng)期臥床、脊髓傷 痛、中風(fēng)、骨折所引起的肌肉消瘦。本發(fā)明還提供了一種用于治療代謝失 調(diào)癥的方法，所述失調(diào)癥包括肥胖、糖尿病、高脂血癥和骨流失(bone loss)。

在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述組合物包括EGCG和白藜蘆醇的組 合、羥基酪醇和白藜蘆醇的組合、EGCG和番茄紅素的組合、EGCG和β- 隱黃質(zhì)的組合或羥基酪醇和番茄紅素的組合。而且，可以將多種維生素和 礦物補(bǔ)充劑加入本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物中，以得到適當(dāng)量的在一些膳 食中遺失的必須營(yíng)養(yǎng)。多種維生素和礦物補(bǔ)充劑也可用于疾病的預(yù)防并防 止由于生活方式造成的營(yíng)養(yǎng)流失和不足。

在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物包括白藜蘆醇及其衍 生物、代謝物或類似物，以及至少一種選自如下的額外組分：EGCG、羥 基酪醇及其衍生物、代謝物或類似物，特別是白藜蘆醇和EGCG。組合物 中上述白藜蘆醇化合物(特別是白藜蘆醇)的含量足以為成人(體重約70 kg)提供約0.5mg/天至約2000mg/天，優(yōu)選約5mg/天至約500mg/天的 劑量。因此，如果營(yíng)養(yǎng)藥物組合物為食物或飲料，則其中所含的白藜蘆醇 化合物(特別是白藜蘆醇)的量適當(dāng)為約0.2mg至約500mg每份。如果 營(yíng)養(yǎng)藥物組合物為藥物配制品，則該配制品可以包括約0.5mg至約500 mg每固體劑量單位(例如每顆膠囊或每片藥片)，或?qū)τ谝后w配制品可 以為約0.5mg日劑量至約2000mg日劑量。優(yōu)選地，EGCG的使用濃度使 得成人(體重約70kg)的日消耗量為10mg/天至2000mg/天。每份食物 或飲料適于包含約2mg至約500mg的EGCG。如果營(yíng)養(yǎng)藥物組合物為藥 物配制品，則該配制品中EGCG的含量為約5mg至約500mg每劑量單位 (例如每顆膠囊或每片藥片)，或?qū)τ谝后w配制品含量為約10mg日劑量 至約2000mg日劑量。

替換EGCG或除了EGCG以外，組合物可以包含羥基酪醇。該組合物 中羥基酪醇的含量可以為待服用其的研究對(duì)象提供約0.01mg/kg體重至約 60mg/kg體重的日劑量。每份食物或飲料適于包含約0.3mg至約1250mg 的羥基酪醇。如果營(yíng)養(yǎng)藥物組合物為藥物配制品，則該配制品中羥基酪醇 的含量為約1mg至約4000mg每劑量單位(例如每顆膠囊或每片藥 片)，或?qū)τ谝后w配制品含量為約1mg日劑量至約4000mg日劑量。

在類胡蘿卜素選自β-胡蘿卜素、葉黃素、玉米黃質(zhì)、番茄紅素和β-隱 黃質(zhì)的情況下，優(yōu)選地，這種類胡蘿卜素的使用濃度使得包括人(體重約 70kg)的動(dòng)物的日消耗量為0.05mg/天至50mg/天(相當(dāng)于約0.0007至約 0.7mg/kg體重的日劑量)，更優(yōu)選為0.5mg/天至30mg/天。每份營(yíng)養(yǎng)藥 物性組合物優(yōu)選包含0.05mg至約50mg的類胡蘿卜素。如果該組合物為 藥物配制品，則該組合物中類胡蘿卜素的含量?jī)?yōu)選可以為約0.5mg至約 50mg每劑量單位(例如每顆膠囊或每片藥片)或液體配制品單位。

本文中所用的術(shù)語(yǔ)“份”指成人在一頓飯時(shí)間內(nèi)通常所攝取的食物或 飲料的量，例如可以在約100g指約500g的范圍內(nèi)。

上述所定義的組合物的活性成分具有不同的作用機(jī)理，因而在預(yù)防肌 肉損耗、萎縮以及哺乳動(dòng)物(特別是人類)中的相關(guān)肌肉失調(diào)癥的過(guò)程中 具有協(xié)同作用。

以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。

實(shí)施例1

喂養(yǎng)C57BLKS/J db/db小鼠(n＝20/組)白藜蘆醇、EGCG以及這兩 種化合物的組合3個(gè)月，來(lái)測(cè)定其對(duì)肌肉質(zhì)量的功效。C57BLKS/J db/db 小鼠由于瘦素受體的缺乏患有嚴(yán)重的代謝失調(diào)癥，并且由于老化患有肌肉 質(zhì)量損耗。肌肉消瘦與慢性代謝紊亂相關(guān)。而且，在嚙齒動(dòng)物和人類二者 中，通過(guò)各種手段所誘導(dǎo)產(chǎn)生的肌肉消瘦在肌肉解剖學(xué)、橫截面、功能、 纖維型轉(zhuǎn)換、收縮蛋白表達(dá)和組織學(xué)中導(dǎo)致類似變化。另外，已證明數(shù)種 試劑可用于調(diào)節(jié)嚙齒動(dòng)物和人類二者中的骨骼肌萎縮癥。這些試劑包括合 成代謝類固醇、生長(zhǎng)激素、胰島素類生長(zhǎng)因子1和β-腎上腺素受體激動(dòng) 劑。因此，嚙齒動(dòng)物模型可用于評(píng)估化合物的抑制肌肉消瘦的功效。

雄性db/db小鼠來(lái)自Jackson Laboratory(Bar Harbor，ME，USA)。 該實(shí)驗(yàn)使用8周大的成年小鼠。將小鼠單個(gè)圈養(yǎng)在帶有草墊的塑料籠中， 并允許其自由獲取標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動(dòng)物飼料和自來(lái)水?？刂苿?dòng)物舍的溫度(24 ℃)、濕度(55％)和光照(12小時(shí)明-暗循環(huán))。將動(dòng)物隨機(jī)分成四組。 以與飼料混合的形式施予白藜蘆醇和EGCG。玉米纖維素(膳食的1％) 作為白藜蘆醇和EGCG的載劑以及單獨(dú)使用時(shí)用作安慰劑。第1組攝入安 慰劑；第2組攝入含有0.08白藜蘆醇的膳食；第3組攝入含有0.08％ EGCG的膳食；第4組攝入含有0.08白藜蘆醇和0.08％EGCG的膳食。在 整個(gè)研究過(guò)程中測(cè)定體重和食物攝取量。治療3月后，通過(guò)核磁共振 (NMR)測(cè)定肌肉總質(zhì)量。在整個(gè)研究期間，各組之間的食物攝取量沒(méi)有 明顯區(qū)別。

各個(gè)治療組的體重和肌肉組織重量列于表1中。

表1：治療3個(gè)月后db/db小鼠的體重(BW)、肌肉質(zhì)量和相對(duì)于基線的 變化。

在未經(jīng)治療的動(dòng)物中(對(duì)照)，肌肉質(zhì)量降低了2％。相反，在百藜 蘆醇、EGCG和白藜蘆醇+EGCG組中，肌肉質(zhì)量分別增加了6％，3％和 9％。因此，施予白藜蘆醇、EGCG和這二者的組合防止了小鼠中的肌肉損 耗。白藜蘆醇和EGCG的組合使肌肉質(zhì)量明顯增加，比單獨(dú)使用任意一種 單一化合物更有效。

實(shí)施例2：藥物組合物(采用如下成分通過(guò)常規(guī)配制過(guò)程來(lái)制備)

軟質(zhì)明膠膠囊

采用如下成分通過(guò)常規(guī)配制過(guò)程來(lái)制備軟質(zhì)明膠膠囊：

活性成分：白藜蘆醇10mg，維生素E50mg；

其它成分：甘油、水、明膠、植物油。

硬質(zhì)明膠膠囊

采用如下成分通過(guò)常規(guī)配制過(guò)程來(lái)制備軟質(zhì)明膠膠囊：

活性成分：白藜蘆醇5mg，EGCG 100mg，染料木黃酮5mg，維生 素E 50mg，維生素K 1mg；

其它成分：填料：乳糖或纖維素或纖維素衍生物，潤(rùn)滑劑(如果需 要)：硬脂酸鎂(0.5％)

片劑

采用如下成分通過(guò)常規(guī)配制過(guò)程來(lái)制備片劑：

活性成分：白藜蘆醇5mg，EGCG 50mg，維生素E 20mg；

其它成分：微晶纖維素，二氧化硅(SiO2)，硬脂酸鎂，交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉(cross carmellose sodium)。

實(shí)施例3采用如下成分通過(guò)常規(guī)過(guò)程來(lái)制備食物：

含有白藜蘆醇、EGCG和羥基酪醇的軟飲料可以如下制備：

1.1果汁濃縮液和可水溶香味劑    [g]

橙濃縮液

60.3°Brix，5.15％酸度         657.99

檸檬濃縮液

43.5°Brix，32.7％酸度         95.96

橙香味劑，可水溶               3.43

杏香味劑，可水溶               6.71

水                             26.46

1.2色素

β-胡蘿卜素10％CWS             0.89

水                             67.65

1.3酸和抗氧化劑

抗壞血酸                       4.11

無(wú)水檸檬酸                     0.69

水                             43.18

1.4穩(wěn)定劑

果膠                           0.20

苯甲酸鈉                       2.74

水                             65.60

1.5可油溶香味劑

橙香味劑，可油溶               0.34

蒸餾的橙油                     0.34

1.6活性成分

白藜蘆醇、EGCG和羥基酪醇的用量為，5mg白藜蘆醇/每份，10mg EGCG/每份和5mg羥基酪醇/每份

將果汁濃縮液和可水溶香味劑進(jìn)行混合，而不摻入空氣。將色素溶于 去離子水中。將抗壞血酸和檸檬酸溶于水中。將苯甲酸鈉溶于水中。在攪 拌過(guò)程中加入果膠，并且在沸騰的同時(shí)使其溶解。將該溶液冷卻。將橙油 和可油溶香味劑預(yù)混。將1.6中所涉及到的活性成分?jǐn)嚢杓尤牍瓭饪s混 合物(1.1)中。

為了制備軟飲料，將1.1至1.6所有部分混合在一起，然后利用Turrax 和高壓均化儀(P1＝200bar，p2＝50bar)均化。

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骨骼肌肉疾病物理治療 骨骼肌肉學(xué)內(nèi)容 骨骼肌肉疾病物理治療的內(nèi)容（骨骼肌肉學(xué)內(nèi)容）（15頁(yè)）
合理使用藥物治療,具有良好的安全性的藥物,適合長(zhǎng)期使用。()
小兒營(yíng)養(yǎng)不良性消瘦的治療
用于減肥的中藥組合物的制作方法

網(wǎng)址: 用于治療肌肉消瘦的營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物專利檢索 http://m.u1s5d6.cn/newsview1050616.html