新聞網(wǎng)訊 11月28日，同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生殖健康研究所袁水橋教授、王鳳麗副教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science雜志在線發(fā)表了題為“METTL16 is required for meiotic sex chromosome inactivation and DSB formation and recombination during male meiosis”的研究新成果。該研究發(fā)現(xiàn)RNA m6A甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白16（METTL16）是調(diào)控雄性小鼠精母細(xì)胞發(fā)育進(jìn)程的關(guān)鍵因子，其缺失導(dǎo)致減數(shù)分裂多個(gè)事件受阻，揭示了METTL16介導(dǎo)的m6A修飾及翻譯效率在減數(shù)分裂調(diào)控中的新機(jī)制。

合作團(tuán)隊(duì)首先通過分選各級(jí)生精細(xì)胞進(jìn)行核質(zhì)分離確定METTL16在精母細(xì)胞中高表達(dá)，尤其富集在細(xì)胞質(zhì)中，提示其在精母細(xì)胞中存在潛在作用。研究人員利用Ddx4ERT2-Cre構(gòu)建了他莫昔芬誘導(dǎo)的生殖細(xì)胞特異的Mettl16基因敲除小鼠模型。進(jìn)一步的組織學(xué)染色及精母細(xì)胞染色體鋪片發(fā)現(xiàn)，條件性敲除小鼠表現(xiàn)出減數(shù)分裂過程中DSB形成及修復(fù)、聯(lián)會(huì)及性染色體沉默（MSCI）事件的異常。

在分子機(jī)制方面，團(tuán)隊(duì)首先分選了粗線期精母細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)性染色體連鎖基因的轉(zhuǎn)錄活性顯著上升；聯(lián)合IP-MS/Co-IP及染色體鋪片實(shí)驗(yàn)（標(biāo)記DNA損傷應(yīng)答因子及表觀修飾標(biāo)記物），證實(shí)了METTL16與MDC1/SCML2互作調(diào)控粗線期精母細(xì)胞中MSCI的建立與維持。接著，通過比對(duì)粗線期精母細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和m6A測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄組的變化與m6A修飾水無顯著相關(guān)。對(duì)于早期精母細(xì)胞（細(xì)線期及偶線期），團(tuán)隊(duì)利用RIP-seq、MeRIP-seq及MeRIP-qPCR等組學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)METTL16參與調(diào)控Ubr2轉(zhuǎn)錄本（與早期減數(shù)分裂DSB形成及同源重組密切相關(guān)）的m6A修飾水平與表達(dá)豐度；構(gòu)建Mettl16KO細(xì)胞系及熒光素酶實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)了METTL16所介導(dǎo)的m6A修飾在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控UBR2基因表達(dá)。鑒于IP-MS/Co-IP及體外實(shí)驗(yàn)均顯示METTL16可能參與調(diào)控mRNA翻譯，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分選了早期精母細(xì)胞進(jìn)行核糖體測(cè)序（Ribo-seq），發(fā)現(xiàn)Mettl16敲除導(dǎo)致與DSB形成及同源重組相關(guān)的蛋白翻譯效率顯著下調(diào)（圖1）。

本研究揭示了m6A甲基化轉(zhuǎn)移酶METTL16在雄性減數(shù)分裂中的新的調(diào)控分子模型，發(fā)現(xiàn)了METTL16是一個(gè)調(diào)控性染色體失活、DSB形成和修復(fù)的多功能調(diào)控因子，對(duì)深入理解由減數(shù)分裂異常導(dǎo)致的男性生育障礙具有重要的理論指導(dǎo)意義。此外，袁水橋教授團(tuán)隊(duì)曾于2024年7月19日在Genome Biology上發(fā)表論文，報(bào)道了METTL16通過mRNA可變剪接及翻譯調(diào)節(jié)途徑參與雄性生殖細(xì)胞有絲分裂至減數(shù)分裂轉(zhuǎn)變的調(diào)控過程（Genome Biol，2024）。本研究是前期研究的拓展與延伸，兩項(xiàng)研究成果系統(tǒng)的解析了m6A甲基化轉(zhuǎn)移酶METTL16在精子發(fā)生中的生理功能與調(diào)節(jié)機(jī)制，為臨床上理解由遺傳及表觀遺傳異常導(dǎo)致的精子發(fā)生障礙的致病機(jī)理提供了新的視角。

METTL16調(diào)控雄性生殖細(xì)胞減數(shù)分裂的分子模型

生殖健康研究所2024級(jí)博士研究生尹麗莎、2022級(jí)碩士研究生江楠，華中科技大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心熊文靜為論文的共同第一作者。袁水橋、王鳳麗，湖北科技學(xué)院藥學(xué)院張又枝教授為論文的通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、華中科技大學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃的經(jīng)費(fèi)支持。

原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202406332

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