Choudhary SS, Panigrahi PN, Dhara SK, Sahoo M, Dan A, Thakur N, Jacob A, Dey S. Cucumis callosus (Rottl.) Cogn. fruit extract ameliorates calcium oxalate urolithiasis in ethylene glycol induced hyperoxaluric Rat model. Heliyon. 2023 Feb 28;9(3):e14043. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e14043. PMID: 36923847; PMCID: PMC10009681.

黃瓜胼胝干果傳統(tǒng)上被用作民間療法，用于治療尿道刺激、尿?；虻文虻燃膊∫约坝《任鞅辈咳祟惖钠渌谀蛳到y(tǒng)疾病。但沒有研究報(bào)告證實(shí)這種在尿石癥中使用黃瓜果實(shí)的種族做法。為了評(píng)估黃瓜的抗尿石潛力，通過在飲用水中提供0.75%乙二醇（EG）+ 1%氯化銨（AC）14天誘導(dǎo)大鼠高草酸尿癥。通過測(cè)定血液和尿液生化參數(shù)、氧化應(yīng)激指數(shù)、組織病理學(xué)和骨橋蛋白（OPN）表達(dá)，評(píng)估胼胝氫乙醇提取物（CCHEE）的抗尿石活性。向大鼠施用EG-AC引起高草酸尿癥，結(jié)晶尿癥，氮質(zhì)血癥，氧化劑/抗氧化劑失衡（脂質(zhì)過氧化（LPO）增加，谷胱甘肽（GSH）和過氧化氫酶（CAT）減少），OPN和草酸鈣（CaOx）晶體在腎臟中的沉積上調(diào)。用黃瓜果實(shí)提取物治療受累的大鼠在很大程度上恢復(fù)了腎功能（CCHEE組），通過改善所述參數(shù)來證明。研究結(jié)果表明，黃瓜果實(shí)提取物在EG誘導(dǎo)的大鼠尿石癥中的療效。腎功能的恢復(fù)可能是通過減少尿草酸鹽排泄、糾正氧化劑/抗氧化劑失衡和減少OPN表達(dá)來調(diào)節(jié)腎結(jié)石的形成。因此，本研究結(jié)果驗(yàn)證了使用黃瓜果實(shí)的民族做法，并得出結(jié)論，果實(shí)提取物對(duì)CaOx尿石癥和腎功能有益。

尿石癥（腎或腎結(jié)石病）是腎道任何部位晶體沉積的過程，近年來已成為泌尿系統(tǒng)第三大常見問題[1]。它已被記錄在埃及木乃伊中，并在美索不達(dá)米亞的阿蘇圖，Sushruta Samhita，希波克拉底格言中有所提及[2，3]。尿石癥是人類中最具挑戰(zhàn)性的問題之一，在亞洲影響約1-19%，在北美影響7-13%，在歐洲影響5-10%，在南美影響4%，在中東國(guó)家影響20-25%[[4]，[5]，[6]]。 草酸鈣尿石癥約占尿石癥總數(shù)的75%-80%[7，8]。由于人們飲食習(xí)慣的迅速變化，它的發(fā)病率呈指數(shù)級(jí)上升。雖然某些先進(jìn)的手術(shù)干預(yù)（如輸尿管鏡檢查、經(jīng)皮摘除術(shù)和體外沖擊波碎石術(shù)）可立即緩解，但由于終生軀體并發(fā)癥（高血壓、慢性腎臟病等）和該病的復(fù)發(fā)率較高（50-5年內(nèi)約為10%，75年內(nèi)約為20%），這些技術(shù)被證明是不夠的[9]， [10]， [11]]。發(fā)病率因地域而異，并受多種因素的影響，例如環(huán)境溫度高、日曬和遺傳變異性、飲食和生活方式[12，13]。

除了采用多種手術(shù)技術(shù)外，各種治療劑如利尿劑、尿堿劑（檸檬酸鹽）通常用于治療尿石，但效果有限[[14]，[15]，[16]]。 迄今為止，由于其復(fù)雜的病理生理學(xué)和多方面的病因，目前還沒有令人滿意的尿石癥治療方法。自古以來，世界各地的少數(shù)民族就使用各種藥用植物，其中許多植物似乎對(duì)管理尿石有有益的作用。在大多數(shù)情況下，藥用植物很便宜，被認(rèn)為是安全的替代品。最近對(duì)多種植物的抗尿石功效進(jìn)行了評(píng)估[11，[17]，[18]，[19]，[20]，[21]，[22]，[23]]。 葫蘆科科因其對(duì)尿石癥的療效而報(bào)道[24，25]。

黃瓜胼胝（腐爛）Cogn是葫蘆科的草本植物，在所有干旱地區(qū)的雨季種植，特別是在印度西北部。當(dāng)?shù)厝嗽诶Z斯坦邦將這種草藥稱為Kachari（也拼寫為Kachari），并作為一種多年生草藥種植。它的果實(shí)用于制備泡菜，酸辣醬和美味的蔬菜菜肴，如Panchkuta[26，27]。黃瓜果實(shí)含有約32種化合物，包括生物堿、類黃酮、單寧、糖苷、碳水化合物和蛋白質(zhì)等[28，29]。這些植物化學(xué)物質(zhì)中的大多數(shù)具有治療作用（例如?？寡趸⒖寡?、抗菌、保肝、抗腫瘤和降膽固醇）。這種草藥的各個(gè)部分傳統(tǒng)上被認(rèn)為對(duì)不同的臨床疾病具有藥用價(jià)值。例如，種子對(duì)膽汁異常有用，對(duì)黏膜有收斂或冷卻作用[30]。該草對(duì)皮膚病、蛇咬傷有益，具有驅(qū)蟲、抗癌、抗氧化、抗糖尿病和利尿活性[27，29，31，32]。也有報(bào)道對(duì)牛的溫普利病有效[33]。

黃瓜胼胝Cogn水果被拉賈斯坦邦和古吉拉特邦的少數(shù)民族用作傳統(tǒng)療法，特別是用于尿道刺激，尿停止或滴尿以及其他泌尿系統(tǒng)疾病。這些跡象在腎結(jié)石病或人類尿石癥中觀察到。基于此，我們假設(shè)胼胝胝體的氫乙醇果實(shí)提取物可能有效改善草酸鈣尿石癥。然而，據(jù)我們所知，在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛣?dòng)物中沒有報(bào)告來檢驗(yàn)這一假設(shè)。因此，本研究旨在評(píng)估黃瓜果實(shí)提取物對(duì)EG-AC誘導(dǎo)的大鼠尿石癥的使用。

在許多古代文化中，植物傳統(tǒng)上被用作治療不同疾病的民間療法，并且這些知識(shí)代代相傳。這些補(bǔ)救措施是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)知識(shí)制定的，并且是多年來收集的“經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)”，有時(shí)跨越了幾個(gè)世紀(jì)。在大多數(shù)情況下，這些方法沒有來自對(duì)照實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持。我們記錄了一種這樣的植物（Cucumis callosus rottl。Cogn），用作治療人類尿路疾病的傳統(tǒng)療法。我們?cè)谠O(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)中使用了該植物的氫乙醇果實(shí)提取物，并證明了實(shí)驗(yàn)大鼠腎草酸尿癥的改善。氫乙醇溶劑（1：1蒸餾水：乙醇）允許溶解干果的極性和非極性化合物，用于動(dòng)物給藥。據(jù)我們所知，這是第一份報(bào)告試圖在任何實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭序?yàn)證黃瓜干果的抗尿石活性。

腎草酸尿癥可通過單獨(dú)口服EG或與AC聯(lián)合大鼠模型引發(fā)[36]。我們采用EG-AC方法在大鼠模型中產(chǎn)生高草酸尿癥[[36]，[37]，[38]，[39]]。 在這里，我們專門使用雄性大鼠來確保草酸鈣結(jié)石的形成效率更高。先前的報(bào)告表明，雄性激素睪酮增強(qiáng)了EG處理的成年大鼠草酸鈣晶體的形成。而EG介導(dǎo)的晶體形成在女性性激素雌激素存在下受到抑制[48，49]。

尿路結(jié)石形成涉及代謝、細(xì)胞和內(nèi)分泌途徑的事件數(shù)量[50，51]。此外，必需礦物質(zhì)之間的相互作用對(duì)尿石癥的發(fā)生和進(jìn)展有重要作用[52]。在此期間，它主要影響以下內(nèi)容：1）肝臟中的糖草酸途徑[53];2）草酸鈣在受損細(xì)胞中的沉積[54];3）細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表達(dá)的改變[55]。這些異?？赡軐?dǎo)致：1）pH值向酸性范圍改變（<7.0）;2）尿量減少;3）降低GFR（腎小球?yàn)V過率），4）腎組織中晶體沉積加重。

初始階段糖草酸途徑的任何改變通常會(huì)增強(qiáng)腎臟通過尿液排泄晶體的能力，并增加GFR。發(fā)生這種情況是為了在一定程度上抵消氮質(zhì)血癥介導(dǎo)的受影響個(gè)體的一般毒性。此外，過量的草酸尿伴尿液pH值（<7.0）的改變會(huì)導(dǎo)致晶體在腎組織中沉積。此外，草酸鹽晶體的沉積會(huì)引發(fā)腎實(shí)質(zhì)中的氧化細(xì)胞損傷，引起活性氧的產(chǎn)生。ROS介導(dǎo)的氧化損傷導(dǎo)致細(xì)胞膜磷脂過氧化，使過量的鈣流入受損細(xì)胞[54，56]。這反映在腎臟系統(tǒng)中存在尿石，以及幾種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（如骨橋蛋白）的表達(dá)改變[47，57]。因此，尿石癥的病理生物學(xué)應(yīng)查看多個(gè)參數(shù)，例如尿草酸鹽排泄、尿量、尿 pH 值、肌酐、尿素氮、鈣/磷、總晶體含量、脂質(zhì)過氧化 （LPO）、GSH 和過氧化氫酶。此外，應(yīng)仔細(xì)查看前面提到的基質(zhì)蛋白的表達(dá)。因此，在目前的研究中，我們研究了所有這些參數(shù)，以了解黃瓜果實(shí)提取物在減輕尿石癥中的作用，如果有的話。

我們觀察到，用黃瓜果實(shí)提取物處理巖性動(dòng)物可恢復(fù)草酸鹽含量和尿量（無花果。1a和b）。我們也未能在接受治療的動(dòng)物中檢測(cè)到腎晶體（無花果。4因此，該數(shù)據(jù)表明黃瓜果實(shí)提取物具有通過糖草酸途徑介導(dǎo)的溶石作用，類似于前面描述的草藥或天然化合物[16，19，21，58，59]。

此外，治療動(dòng)物顯示尿液中的pH，尿素氮和肌酐水平恢復(fù)（無花果。1c，d，i）和血液中（無花果。2a和b）。其他研究人員也報(bào)道了類似的效果[20，21，39]。在ROS存在等惡劣條件下，細(xì)胞膜磷脂轉(zhuǎn)化為丙二醛（MDA），表明體內(nèi)細(xì)胞的過氧化損傷。我們?cè)趲r性動(dòng)物中檢測(cè)到較高的MDA（顯著p<0.01），當(dāng)動(dòng)物用草藥提取物處理時(shí)，該值恢復(fù)正常（無花果。3此外，對(duì)巖性動(dòng)物的治療也恢復(fù)了谷胱甘肽過氧化物酶（GSH）和過氧化氫酶（CAT）活性（無花果。3b和c）。這些酶被認(rèn)為是良好的抗氧化指標(biāo)，可能通過自由基清除能力證明了植物的抗氧化作用。我們的研究表明，高草酸尿癥大鼠模型中的氧化劑/抗氧化指數(shù)結(jié)果與各種報(bào)告相似[5，19，21]。綜上所述，這些數(shù)據(jù)清楚地表明，代謝途徑受到水果提取物的干預(yù)。因此，水果提取物具有腎保護(hù)作用，并保護(hù)細(xì)胞/組織免受氧化細(xì)胞損傷。這可能是因?yàn)辄S瓜提取物含有生物堿和類黃酮，具有抗氧化特性.

如前所述，礦物質(zhì)相互作用通常在尿石癥期間參與。在目前的研究中也發(fā)現(xiàn)了這一點(diǎn)，鈣（尿液中含量低）和磷（血液中含量低）水平（無花果。1,無花果。2然而，這些變化在用測(cè)試提取物處理的動(dòng)物中被帶到生理范圍（無花果。1,無花果。2我們沒有注意到尿液中鉀和鈉水平的任何可檢測(cè)到的變化（無花果。1g和h）。

我們發(fā)現(xiàn)腎組織中存在晶體（無花果。4b），可能對(duì)腎臟造成物理損害。通過檢測(cè)尿液和血液中較高的肌酐和尿素氮（無花果。1,無花果。2a， b）。血液中總蛋白、肌酐和尿素氮升高被認(rèn)為提示腎小管和腎小球損傷[59]。我們的結(jié)果清楚地表明，草藥提取物對(duì)腎小球和腎小管的物理損傷具有保護(hù)作用（無花果。1,無花果。2,無花果。4這可能是由于提取物能夠通過溶解草酸鈣晶體來清除尿路。這清楚地表明黃瓜具有碎石活性以及對(duì)晶體生長(zhǎng)及其聚集的抑制潛力。關(guān)于草藥的各種報(bào)告也證明了類似的效果[20，21，39]。

基質(zhì)蛋白（結(jié)晶調(diào)節(jié)分子）也是尿石癥的良好指標(biāo)[47，57]。在目前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)乙二醇治療導(dǎo)致腎細(xì)胞中骨橋蛋白的上調(diào)（無花果。5b），與未經(jīng)治療的健康對(duì)照（無花果。5然而，用胱酮和試驗(yàn)植物提取物治療動(dòng)物顯著（p <0.05）下調(diào)了腎細(xì)胞中骨橋蛋白的表達(dá)（無花果。5d和e）。此外，表達(dá)OPN（無花果。5因此，這些數(shù)據(jù)表明，用黃瓜果實(shí)提取物處理對(duì)降低受影響動(dòng)物中OPN的表達(dá)具有很強(qiáng)的有益作用。它還表明該測(cè)試提取物具有抗結(jié)晶和抗炎作用，類似于之前發(fā)表的其他報(bào)告[19，[59]，[60]，[61]]。

我們研究的總體局限性是尚未對(duì)黃瓜胼胝體提取物進(jìn)行定量植物化學(xué)分析，這是鑒定負(fù)責(zé)抗石活性的候選化合物所必需的。在CaOx尿石癥草酸尿鼠模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)之前，我們沒有進(jìn)行任何關(guān)于成核和聚集的體外研究。由于尿石病的發(fā)病機(jī)制過于復(fù)雜，這些體外研究不能外推藥效。大多數(shù)草藥抗石作用的研究都使用了乙二醇誘導(dǎo)的大鼠模型[11，62，63]。少數(shù)民族使用含有極性和非極性化合物的整個(gè)水果。為了模擬種族實(shí)踐，我們選擇了氫乙醇（蒸餾水：乙醇1：1）作為提取極性和非極性成分的溶劑。未來將研究其他溶劑提取物的抗尿石癥功效。

最后，需要注意的是，關(guān)于草藥使用的發(fā)現(xiàn)是基于可用的數(shù)據(jù)庫（有某些文件，如阿育吠陀）或臨床經(jīng)驗(yàn)（沒有記錄，也沒有可用的數(shù)據(jù)庫，如民間醫(yī)學(xué)）。本研究基于種族實(shí)踐，但是，它的優(yōu)勢(shì)在于植物提取物已經(jīng)在幾個(gè)世紀(jì)以來的成百上千個(gè)臨床病例中進(jìn)行了測(cè)試。因此，我們的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了黃瓜在尿石癥中的有益作用。因此，目前的研究對(duì)用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的草藥來源的藥物開發(fā)具有意義和同步性，并且具有成功的潛力，類似于以前使用青蒿屬抗瘧疾藥物的報(bào)告。以及來自五味子的抗肝炎藥物[64，65]。這些成功（使用抗瘧和抗肝藥物）和目前的指南也強(qiáng)調(diào)，每種最終化合物都需要經(jīng)過嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)來評(píng)估療效和毒性[66]（Pan等人，2013）。到目前為止，我們已經(jīng)完成了關(guān)于黃瓜提取物對(duì)腎臟系統(tǒng)生物學(xué)和急性毒性影響的研究（OECD-425指南，未顯示安全性研究數(shù)據(jù)）。我們尚未對(duì)鑒定候選化合物所需的活性原理藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。即使沒有這些藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，由于幾個(gè)世紀(jì)以來黃瓜提取物的使用已被證明是有用的，我們的研究為可用于治療尿石癥臨床病例的現(xiàn)有選擇增加了一種替代方案。

5. 結(jié)論

綜上所述，很明顯，黃瓜果實(shí)提取物對(duì)尿石癥有有益的作用，這種草藥提取物在多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮其抗尿石癥和腎保護(hù)作用，涉及糖草酸途徑、氧化劑/抗氧化劑平衡、代謝途徑、礦物質(zhì)相互作用和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的調(diào)節(jié)。簡(jiǎn)而言之，黃瓜果實(shí)提取物糾正了高草酸尿癥，抑制了晶體形成，減少了腎晶體沉積，減少了脂質(zhì)過氧化（LPO），增加了抗氧化酶（GSH，CAT）并下調(diào)了OPN表達(dá)。

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