撰文 | 王聰
編輯 | 王多魚排版 | 水成文隨著經(jīng)濟發(fā)展和生活水平的提高，在全世界范圍內(nèi)，肥胖已經(jīng)成為了一個主要公共健康問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球有近20億人超重或肥胖，從1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年因超重或肥胖導(dǎo)致的死亡高達(dá)280萬。越來越多的研究認(rèn)為，肥胖實際上是一種慢性疾病，肥胖的人不僅生活不便、運動能力下降，還更易患代謝性疾病和心腦血管疾病，此外，許多研究表明，肥胖與十多種癌癥的發(fā)病風(fēng)險增加和預(yù)后及生存率降低有關(guān)。因此，迫切需要新的干預(yù)措施來預(yù)防和治療肥胖。近日，美國麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Nature Commnications 期刊發(fā)表了題為：CRISPR-enhanced human adipocyte browning as cell therapy for metabolic disease 的研究論文。該研究表明， 通過CRISPR基因編輯在體外敲除脂肪細(xì)胞中的NRIP1基因后在植入體內(nèi)，能夠增強白色脂肪組織的褐變，促進(jìn)其產(chǎn)熱，從而促進(jìn)代謝穩(wěn)態(tài)，可用于幫助減肥。我們知道，脂肪中除了主要的白色脂肪組織以外，還有褐色脂肪組織和米色脂肪組織，與儲存脂質(zhì)的白色脂肪組織不同，褐色和米色脂肪組織屬于產(chǎn)熱脂肪組織，它們不僅具有高氧化能力和高線粒體解偶聯(lián)蛋白（UCP1）的表達(dá)，還能分泌增強能量代謝和能量消耗的因子。已有多項研究表明，將小鼠褐色脂肪組織植入肥胖、葡萄糖不耐受的小鼠體內(nèi)，可以提高其葡萄糖耐受性和胰島素敏感性，從而幫助其抑制肥胖。然而，將這種方法應(yīng)用于人類是卻存在這障礙：人類的褐色和米色脂肪組織細(xì)胞稀缺。Nrip1基因是一個非常有吸引力的治療肥胖的靶標(biāo)，其表達(dá)的NRIP1蛋白，能夠強烈抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運、脂肪酸氧化、線粒體呼吸、UCP1表達(dá)以及包括NRG4在內(nèi)的代謝有益因子的分泌。在白色脂肪組織中敲除NRIP1，會上調(diào)褐色脂肪組織中的代謝相關(guān)基因的表達(dá)，提高葡萄糖和脂肪酸的利用率，促進(jìn)產(chǎn)熱。小鼠實驗表明，敲除NRIP1后的小鼠，即使高熱量飲食，也難以長胖。然而，NRIP1蛋白還有很多其他作用，例如調(diào)節(jié)生殖道中的雌激素受體，因此，它不是常規(guī)藥理干預(yù)的靶標(biāo)。研究團(tuán)隊想到，可以在離體脂肪細(xì)胞中靶向敲除NRIP1，然后再移植，這樣就避免了通過藥物在體內(nèi)抑制導(dǎo)致的副作用。研究團(tuán)隊從人類皮下脂肪組織中獲取了人類脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞，然后通過CRISPR基因編輯敲除了抑制產(chǎn)熱的基因NRIP1。研究團(tuán)隊使用了Cas9蛋白和sgRNA組成的核糖核蛋白（RNP），RNP在高效敲除NRIP1后，會被細(xì)胞完全降解，而盡可能減少潛在的脫靶效應(yīng)。與植入未經(jīng)基因修飾的脂肪細(xì)胞相比，植入這種CRISPR基因編輯的人類或小鼠脂肪細(xì)胞的小鼠，在高脂肪喂養(yǎng)的條件下，能夠減少肥胖和肝臟甘油三酯，同時增強葡萄糖耐量。這些研究結(jié)果表明，通過CRISPR基因編輯來修飾人類脂肪細(xì)胞，能夠改善代謝穩(wěn)態(tài)，具有治療肥胖的潛力。而且這種方式可以在體外高校進(jìn)行，無需遞送載體，避免了Cas9蛋白本身和基因遞送載體AAV可能導(dǎo)致的免疫反應(yīng)。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27190-y

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