2019-06-10 Heath Brothers 醫(yī)咖會

過去50年里，肥胖的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，已經(jīng)達到了流行的程度。肥胖通常與心血管并發(fā)癥有關，然而有一組肥胖患者，可能心血管并發(fā)癥風險并沒有增加，即所謂的代謝健康肥胖癥(MHO)；而代謝不健康的人群，無論BMI如何，均有患心血管疾病的高風險。目前圍繞MHO的概念仍存在爭議，原因包括缺乏統(tǒng)一的定義和代謝健康狀態(tài)的暫時性等（之前本公眾號分享過：健康型肥胖，真的健康嗎？）。今天要分享的這篇文章

過去50年里，肥胖的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，已經(jīng)達到了流行的程度。肥胖通常與心血管并發(fā)癥有關，然而有一組肥胖患者，可能心血管并發(fā)癥風險并沒有增加，即所謂的代謝健康肥胖癥(MHO)；而代謝不健康的人群，無論BMI如何，均有患心血管疾病的高風險。

目前圍繞MHO的概念仍存在爭議，原因包括缺乏統(tǒng)一的定義和代謝健康狀態(tài)的暫時性等。

今天要分享的這篇文章，作者從如下五個方面進行了回顧：

MHO表型的證據(jù)；

MUHNW表型（代謝不健康的正常體重者）；

體脂分布與MHO和MUHNW表型的相關性；

代謝健康狀態(tài)的變化軌跡；

代謝健康向不健康表型轉(zhuǎn)化的決定因素。

最后作者表示：通過對不同代謝健康定義策略（現(xiàn)有/替代方法）進行系統(tǒng)評價，將有助于我們就代謝健康表型的共同定義達成一致；另外，將脂肪分布模式作為代謝健康和心血管風險決定因素進行評估，可以證實BMI在心臟代謝風險分類方面的不足，并可能為臨床評估的一種替代方法。

除此之外，由于代謝健康和體重等具有時變性，通過對風險進行持續(xù)評估，以及更多關于從代謝健康轉(zhuǎn)變?yōu)椴唤】当硇偷拈L期研究將會為我們提供更多的信息，并能明確影響轉(zhuǎn)變的決定因素，將有助于確定預防的目標。

本文討論了肥胖者和正常體重者代謝健康的幾個方面，包括以下四個方面：

前瞻性研究中關于MHO和MUHNW表型的證據(jù)。

體脂分布模式在MHO和MUHNW中的作用。

前瞻性研究中代謝健康向不健康表型轉(zhuǎn)變及其后果。

代謝健康狀態(tài)轉(zhuǎn)換的潛在決定因素。

MHO表型的證據(jù)

通過是否存在心臟代謝危險因素，可以對特定BMI人群進行進一步分層，因此，“代謝健康型肥胖（MHO）”一詞適用于不存在心臟代謝危險因素的肥胖患者。

在這里，“健康”一詞的使用意味著，與體重正常的人相比，屬于MHO類別的人不會有更高的心臟代謝并發(fā)癥的風險。通常研究中"代謝健康"的定義基于：

(2)胰島素敏感性

然而多項薈萃分析和幾項最近大規(guī)模隊列研究的結(jié)果并不支持MHO亞組不受心臟代謝并發(fā)癥的影響(表1)。

表1：MHO和MUHNW表型在前瞻性研究中的心臟代謝并發(fā)癥情況

無代謝綜合征的肥胖患者最常被用來定義MHO，雖然不同研究可能定義不同，但大多數(shù)研究包括：血壓、甘油三酯、HDL-C和血糖。重要的是，僅僅沒有代謝綜合征，并不意味著不存在風險。然而，關于更嚴格的代謝健康定義的研究卻很少（如不存在代謝綜合征的所有組分），因此代謝健康型肥胖的比例在很大程度上取決于MHO的定義。

ATP-III：46.7%

HOMA-IR：31.7%

不存在所有代謝異常：9.8%

此外，對MHO的不同定義，各種定義人群中只有部分重疊，例如，在基于胰島素敏感性定義的MHO患者中，只有大約三分之一也被確定患有基于無代謝異常的MHO。如果考慮到個體代謝風險因素在不同研究中的定義不同，如有研究定義代謝危險因素為：有無明確的2型糖尿病/高血壓/高脂血癥，也有研究以各種危險因素水平來進行定義，后者確定的MHO患者比例較小，這一點就變得更加復雜。

例如，如果僅僅從MHO組中排除具有明顯診斷疾病的個體，這一組將比排除臨床危險因素的個體具有更高的心血管風險。目前還并沒有研究表明：危險因素閾值的選擇會真的影響MHO和心臟代謝并發(fā)癥的風險之間的關系?？偟膩碚f，在不同研究中代謝健康定義方法的差異限制了這一研究領域的發(fā)展。

MUHNW表型

對于認定為代謝不健康的人群，無論BMI如何，均被認為是心臟代謝并發(fā)癥的最高風險人群，這其中也包括正常體重的個體。根據(jù)前瞻性研究的結(jié)果顯示，MUHNW個體患CVD的風險比體重正常的代謝健康個體高1.5-3倍(表1)；這一風險高于MHO患者的相對風險。

在前瞻性研究中，用來定義代謝不健康的特征在不同的BMI類別的人群中是相似的。因此，就像肥胖者一樣，代謝綜合征的存在主要被用來反映體重正常的人的不健康表型。然而，在有CVD事件的個體中，與超重和肥胖的個體相比，體重正常的個體中存在代謝綜合征的比例要小得多。

例如，在歐洲癌癥和營養(yǎng)前瞻性調(diào)查研究中(EPIC-CVD)，正常體重者中僅有20%的CVD病例發(fā)生在基線有代謝綜合征患者中，這一比例大大低于超重(52%)和肥胖者(76%)，這表明代謝綜合征對于不同BMI人群中預測CVD疾病敏感度的變異性，它的缺失不太可能排除正常體重人群的CVD風險。然而，用來定義代謝綜合征的危險因素可能有助于對體重正常者的風險進行量化。

在MHO和MUHNW表型的背景下，根據(jù)BMI和代謝危險因素對個體進行明確的分類忽略了一個事實，即心臟代謝疾病與其危險因素之間的連續(xù)性。這適用于BMI以及其他決定代謝健康的因素。例如，在超重和肥胖范圍內(nèi)，隨著體重指數(shù)的增加，患冠心病的風險不斷增加。同樣，隨著空腹血糖值在糖尿病前期范圍內(nèi)(5.6-6.9 mmol/l)升高，患冠心病的風險逐步增加，而且與HbA1c升高(即使在正常范圍內(nèi))之間的線性關系更密切。

體脂分布與MHO和MUHNW表型的相關性

MHO和MUHNW表型相關的研究的一個中心問題是，BMI是用來對個體進行分類的人體測量方法。雖然BMI在臨床實踐中得到了廣泛的應用，并顯示出與身體肥胖的合理相關性，但由于骨量、肌肉質(zhì)量和體液對體重的貢獻不同，在個體水平上可能導致分類錯誤。

此外，體重指數(shù)也不能反映身體脂肪的分布。相比BMI，腰圍和腰臀比更能預測心血管事件，盡管這可能在不同人群中有所不同。

值得注意的是，很少有研究使用腰圍等體脂分布指標來界定MHO，盡管這些指標是代謝綜合征分類的一個組成部分。這可能與BMI和腰圍之間的高度相關性有關：根據(jù)NCEP  ATPIII標準，BMI在肥胖范圍內(nèi)的絕大多數(shù)人的腰圍也很大(女性大于88厘米，男性大于102厘米)。根據(jù)IDF的定義，肥胖者腰圍異常標準：女性為≥80厘米，男性為≥94厘米；同樣BMI正常的人群中腹型肥胖者很少見。

然而，在既定的BMI人群里，包括在正常BMI人群中，腰圍差異很大。根據(jù)給定的整體肥胖程度的相對脂肪分布進行分層，而非腰圍的既定界限來分類，可能會更有意義(圖2)，因為有研究顯示：即腰圍的差異與體重正常的人代謝風險增加有關，即使腰圍測量在正常的范圍內(nèi)，而且調(diào)整BMI后，腰圍與心血管死亡率的風險呈明顯的線性增加。

腰圍是衡量中心性肥胖的一項指標，如果根據(jù)BMI進行調(diào)整(這樣保持了整體肥胖程度的可比性)，相比其他身體部位，腰圍更能更好地反映腹部脂肪的積累。

然而，在肥胖和體重正常的人中，代謝異常似乎與內(nèi)臟脂肪或異位脂肪(特別是肝臟中的脂肪)有關，其僅部分地反映在腹部脂肪聚集上。

遺傳分析表明，脂肪營養(yǎng)不良與胰島素抵抗有關，這個結(jié)果也支持代謝不健康的表型可能與有利于內(nèi)臟和異位脂肪積累而不是外圍脂肪沉積的體脂分布模式有關。這一現(xiàn)象可能特別存在于MUHNW表型中。然而，到目前為止，在MHO和MUHNW表型的背景下，不同脂肪區(qū)域(包括外周脂肪)對代謝風險的相對貢獻還沒有得到充分研究。

數(shù)據(jù)表明，在體重正常的個體中，大腿皮下脂肪量比肝臟脂肪與異常代謝危險因素的相關性更強，而在肥胖者中，大腿脂肪量似乎與這些危險因素基本無關。另外這些表型在諸如CVD等硬端點的代謝健康背景下的長期相關性尚未得到研究。

代謝健康狀態(tài)的變化軌跡

對MHO概念的一個主要批評是，隨著時間的推移，MHO的個體有可能轉(zhuǎn)變?yōu)椴唤】档谋硇?。這種轉(zhuǎn)換將導致CVD風險的增加。隊列研究發(fā)現(xiàn)，隨著隨訪時間的延長，MHO亞組CVD風險升高，表明這種表型特點具有暫時性，在長達10年的后續(xù)研究證實了這一點，其中大多數(shù)研究表明，MHO人群中有三分之一至一半的人轉(zhuǎn)化為不健康的表型。

在Whitehall II研究中，大約有一半MHO個體在20年內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榇x不健康型，在Nurse' Health研究中，這一比例更高，MHO的婦女在20年和30年后保持代謝健康表型分別只有16%和6%。

另外，有趣的是，代謝健康在正常體重個體中也是一個短暫的表型。盡管在各種隊列研究中，觀察到體重正常的個體中約有60%的人在10年后隨訪仍保持代謝健康表型，但在Nurse' Health研究中，在20年和30年后仍然保持代謝健康表型分別只有約30%和15%。

由于不同研究中對代謝健康的定義以及風險因素的度量不同，這使得跨研究比較變得困難。盡管如此，很明顯，代謝健康似乎是一個暫時性的表型。這一發(fā)現(xiàn)意味著，通過在前瞻性研究中只考慮基線代謝健康狀況，隨著時間的推移，確實存在著相當大的錯誤分類的風險。

那么，維持代謝健康與過渡到不健康表型之間的長期風險是如何影響的呢？

目前并沒有研究明確表明：持久的MHO與心血管疾病的風險無關，即使是維持很長一段時間。在Nurse' Health研究中，那些MHO表型保持20年以上的人群，在10年后隨訪時，與同期代謝健康和正常體重類別的人相比，仍有更高的CVD風險。

另一方面，和肥胖者一樣，對于體重正常的人群，在轉(zhuǎn)化為代謝不健康表型時同樣也增加了CVD的風險。從代謝健康轉(zhuǎn)化為不健康表型對隨后CVD風險的影響也可能取決于藥物治療的有效性。例如，與2型糖尿病或高血壓相比，高膽固醇血癥對心血管疾病風險的危害可能較小，這可能是由于采用更有效的治療方案降低了血液膽固醇水平(從而降低了心血管疾病風險)。

代謝健康向不健康表型轉(zhuǎn)化的決定因素

對許多人來說，不論BMI如何，維持代謝健康似乎都是困難的，但向不健康表型的轉(zhuǎn)變明顯增加了心血管疾病的風險，由此產(chǎn)生的問題是，哪些風險因素引發(fā)了這種轉(zhuǎn)變。從代謝健康到不健康表型的轉(zhuǎn)換與較高的基線BMI或腰圍，以及肥胖持續(xù)時間有關。

此外，在一項針對85名日裔美國男性和女性的研究中，從MHO向代謝不健康性肥胖的轉(zhuǎn)變(MUHO)與內(nèi)臟脂肪增加有關，但并未觀察到與腹部皮下脂肪的增加有顯著的關聯(lián)。

減肥可以改善代謝風險曲線，即使在具有MUHNW表型的個體中也是如此，而且減肥很可能是降低代謝健康個體轉(zhuǎn)化為代謝不健康表型風險的重要策略。

參考文獻：

Diabetologia. 2019 Apr；62(4)：558-566. doi： 10.1007/s00125-018-4787-8.

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