2019-06-10 Heath Brothers 醫(yī)咖會

過去50年里，肥胖的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，已經(jīng)達(dá)到了流行的程度。肥胖通常與心血管并發(fā)癥有關(guān)，然而有一組肥胖患者，可能心血管并發(fā)癥風(fēng)險并沒有增加，即所謂的代謝健康肥胖癥(MHO)；而代謝不健康的人群，無論BMI如何，均有患心血管疾病的高風(fēng)險。目前圍繞MHO的概念仍存在爭議，原因包括缺乏統(tǒng)一的定義和代謝健康狀態(tài)的暫時性等（之前本公眾號分享過：健康型肥胖，真的健康嗎？）。今天要分享的這篇文章

過去50年里，肥胖的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，已經(jīng)達(dá)到了流行的程度。肥胖通常與心血管并發(fā)癥有關(guān)，然而有一組肥胖患者，可能心血管并發(fā)癥風(fēng)險并沒有增加，即所謂的代謝健康肥胖癥(MHO)；而代謝不健康的人群，無論BMI如何，均有患心血管疾病的高風(fēng)險。

目前圍繞MHO的概念仍存在爭議，原因包括缺乏統(tǒng)一的定義和代謝健康狀態(tài)的暫時性等。

今天要分享的這篇文章，作者從如下五個方面進(jìn)行了回顧：

MHO表型的證據(jù)；

MUHNW表型（代謝不健康的正常體重者）；

體脂分布與MHO和MUHNW表型的相關(guān)性；

代謝健康狀態(tài)的變化軌跡；

代謝健康向不健康表型轉(zhuǎn)化的決定因素。

最后作者表示：通過對不同代謝健康定義策略（現(xiàn)有/替代方法）進(jìn)行系統(tǒng)評價，將有助于我們就代謝健康表型的共同定義達(dá)成一致；另外，將脂肪分布模式作為代謝健康和心血管風(fēng)險決定因素進(jìn)行評估，可以證實(shí)BMI在心臟代謝風(fēng)險分類方面的不足，并可能為臨床評估的一種替代方法。

除此之外，由于代謝健康和體重等具有時變性，通過對風(fēng)險進(jìn)行持續(xù)評估，以及更多關(guān)于從代謝健康轉(zhuǎn)變?yōu)椴唤】当硇偷拈L期研究將會為我們提供更多的信息，并能明確影響轉(zhuǎn)變的決定因素，將有助于確定預(yù)防的目標(biāo)。

本文討論了肥胖者和正常體重者代謝健康的幾個方面，包括以下四個方面：

前瞻性研究中關(guān)于MHO和MUHNW表型的證據(jù)。

體脂分布模式在MHO和MUHNW中的作用。

前瞻性研究中代謝健康向不健康表型轉(zhuǎn)變及其后果。

代謝健康狀態(tài)轉(zhuǎn)換的潛在決定因素。

MHO表型的證據(jù)

通過是否存在心臟代謝危險因素，可以對特定BMI人群進(jìn)行進(jìn)一步分層，因此，“代謝健康型肥胖（MHO）”一詞適用于不存在心臟代謝危險因素的肥胖患者。

在這里，“健康”一詞的使用意味著，與體重正常的人相比，屬于MHO類別的人不會有更高的心臟代謝并發(fā)癥的風(fēng)險。通常研究中"代謝健康"的定義基于：

(2)胰島素敏感性

然而多項薈萃分析和幾項最近大規(guī)模隊列研究的結(jié)果并不支持MHO亞組不受心臟代謝并發(fā)癥的影響(表1)。

表1：MHO和MUHNW表型在前瞻性研究中的心臟代謝并發(fā)癥情況

無代謝綜合征的肥胖患者最常被用來定義MHO，雖然不同研究可能定義不同，但大多數(shù)研究包括：血壓、甘油三酯、HDL-C和血糖。重要的是，僅僅沒有代謝綜合征，并不意味著不存在風(fēng)險。然而，關(guān)于更嚴(yán)格的代謝健康定義的研究卻很少（如不存在代謝綜合征的所有組分），因此代謝健康型肥胖的比例在很大程度上取決于MHO的定義。

ATP-III：46.7%

HOMA-IR：31.7%

不存在所有代謝異常：9.8%

此外，對MHO的不同定義，各種定義人群中只有部分重疊，例如，在基于胰島素敏感性定義的MHO患者中，只有大約三分之一也被確定患有基于無代謝異常的MHO。如果考慮到個體代謝風(fēng)險因素在不同研究中的定義不同，如有研究定義代謝危險因素為：有無明確的2型糖尿病/高血壓/高脂血癥，也有研究以各種危險因素水平來進(jìn)行定義，后者確定的MHO患者比例較小，這一點(diǎn)就變得更加復(fù)雜。

例如，如果僅僅從MHO組中排除具有明顯診斷疾病的個體，這一組將比排除臨床危險因素的個體具有更高的心血管風(fēng)險。目前還并沒有研究表明：危險因素閾值的選擇會真的影響MHO和心臟代謝并發(fā)癥的風(fēng)險之間的關(guān)系?？偟膩碚f，在不同研究中代謝健康定義方法的差異限制了這一研究領(lǐng)域的發(fā)展。

MUHNW表型

對于認(rèn)定為代謝不健康的人群，無論BMI如何，均被認(rèn)為是心臟代謝并發(fā)癥的最高風(fēng)險人群，這其中也包括正常體重的個體。根據(jù)前瞻性研究的結(jié)果顯示，MUHNW個體患CVD的風(fēng)險比體重正常的代謝健康個體高1.5-3倍(表1)；這一風(fēng)險高于MHO患者的相對風(fēng)險。

在前瞻性研究中，用來定義代謝不健康的特征在不同的BMI類別的人群中是相似的。因此，就像肥胖者一樣，代謝綜合征的存在主要被用來反映體重正常的人的不健康表型。然而，在有CVD事件的個體中，與超重和肥胖的個體相比，體重正常的個體中存在代謝綜合征的比例要小得多。

例如，在歐洲癌癥和營養(yǎng)前瞻性調(diào)查研究中(EPIC-CVD)，正常體重者中僅有20%的CVD病例發(fā)生在基線有代謝綜合征患者中，這一比例大大低于超重(52%)和肥胖者(76%)，這表明代謝綜合征對于不同BMI人群中預(yù)測CVD疾病敏感度的變異性，它的缺失不太可能排除正常體重人群的CVD風(fēng)險。然而，用來定義代謝綜合征的危險因素可能有助于對體重正常者的風(fēng)險進(jìn)行量化。

在MHO和MUHNW表型的背景下，根據(jù)BMI和代謝危險因素對個體進(jìn)行明確的分類忽略了一個事實(shí)，即心臟代謝疾病與其危險因素之間的連續(xù)性。這適用于BMI以及其他決定代謝健康的因素。例如，在超重和肥胖范圍內(nèi)，隨著體重指數(shù)的增加，患冠心病的風(fēng)險不斷增加。同樣，隨著空腹血糖值在糖尿病前期范圍內(nèi)(5.6-6.9 mmol/l)升高，患冠心病的風(fēng)險逐步增加，而且與HbA1c升高(即使在正常范圍內(nèi))之間的線性關(guān)系更密切。

體脂分布與MHO和MUHNW表型的相關(guān)性

MHO和MUHNW表型相關(guān)的研究的一個中心問題是，BMI是用來對個體進(jìn)行分類的人體測量方法。雖然BMI在臨床實(shí)踐中得到了廣泛的應(yīng)用，并顯示出與身體肥胖的合理相關(guān)性，但由于骨量、肌肉質(zhì)量和體液對體重的貢獻(xiàn)不同，在個體水平上可能導(dǎo)致分類錯誤。

此外，體重指數(shù)也不能反映身體脂肪的分布。相比BMI，腰圍和腰臀比更能預(yù)測心血管事件，盡管這可能在不同人群中有所不同。

值得注意的是，很少有研究使用腰圍等體脂分布指標(biāo)來界定MHO，盡管這些指標(biāo)是代謝綜合征分類的一個組成部分。這可能與BMI和腰圍之間的高度相關(guān)性有關(guān)：根據(jù)NCEP  ATPIII標(biāo)準(zhǔn)，BMI在肥胖范圍內(nèi)的絕大多數(shù)人的腰圍也很大(女性大于88厘米，男性大于102厘米)。根據(jù)IDF的定義，肥胖者腰圍異常標(biāo)準(zhǔn)：女性為≥80厘米，男性為≥94厘米；同樣BMI正常的人群中腹型肥胖者很少見。

然而，在既定的BMI人群里，包括在正常BMI人群中，腰圍差異很大。根據(jù)給定的整體肥胖程度的相對脂肪分布進(jìn)行分層，而非腰圍的既定界限來分類，可能會更有意義(圖2)，因?yàn)橛醒芯匡@示：即腰圍的差異與體重正常的人代謝風(fēng)險增加有關(guān)，即使腰圍測量在正常的范圍內(nèi)，而且調(diào)整BMI后，腰圍與心血管死亡率的風(fēng)險呈明顯的線性增加。

腰圍是衡量中心性肥胖的一項指標(biāo)，如果根據(jù)BMI進(jìn)行調(diào)整(這樣保持了整體肥胖程度的可比性)，相比其他身體部位，腰圍更能更好地反映腹部脂肪的積累。

然而，在肥胖和體重正常的人中，代謝異常似乎與內(nèi)臟脂肪或異位脂肪(特別是肝臟中的脂肪)有關(guān)，其僅部分地反映在腹部脂肪聚集上。

遺傳分析表明，脂肪營養(yǎng)不良與胰島素抵抗有關(guān)，這個結(jié)果也支持代謝不健康的表型可能與有利于內(nèi)臟和異位脂肪積累而不是外圍脂肪沉積的體脂分布模式有關(guān)。這一現(xiàn)象可能特別存在于MUHNW表型中。然而，到目前為止，在MHO和MUHNW表型的背景下，不同脂肪區(qū)域(包括外周脂肪)對代謝風(fēng)險的相對貢獻(xiàn)還沒有得到充分研究。

數(shù)據(jù)表明，在體重正常的個體中，大腿皮下脂肪量比肝臟脂肪與異常代謝危險因素的相關(guān)性更強(qiáng)，而在肥胖者中，大腿脂肪量似乎與這些危險因素基本無關(guān)。另外這些表型在諸如CVD等硬端點(diǎn)的代謝健康背景下的長期相關(guān)性尚未得到研究。

代謝健康狀態(tài)的變化軌跡

對MHO概念的一個主要批評是，隨著時間的推移，MHO的個體有可能轉(zhuǎn)變?yōu)椴唤】档谋硇?。這種轉(zhuǎn)換將導(dǎo)致CVD風(fēng)險的增加。隊列研究發(fā)現(xiàn)，隨著隨訪時間的延長，MHO亞組CVD風(fēng)險升高，表明這種表型特點(diǎn)具有暫時性，在長達(dá)10年的后續(xù)研究證實(shí)了這一點(diǎn)，其中大多數(shù)研究表明，MHO人群中有三分之一至一半的人轉(zhuǎn)化為不健康的表型。

在Whitehall II研究中，大約有一半MHO個體在20年內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榇x不健康型，在Nurse' Health研究中，這一比例更高，MHO的婦女在20年和30年后保持代謝健康表型分別只有16%和6%。

另外，有趣的是，代謝健康在正常體重個體中也是一個短暫的表型。盡管在各種隊列研究中，觀察到體重正常的個體中約有60%的人在10年后隨訪仍保持代謝健康表型，但在Nurse' Health研究中，在20年和30年后仍然保持代謝健康表型分別只有約30%和15%。

由于不同研究中對代謝健康的定義以及風(fēng)險因素的度量不同，這使得跨研究比較變得困難。盡管如此，很明顯，代謝健康似乎是一個暫時性的表型。這一發(fā)現(xiàn)意味著，通過在前瞻性研究中只考慮基線代謝健康狀況，隨著時間的推移，確實(shí)存在著相當(dāng)大的錯誤分類的風(fēng)險。

那么，維持代謝健康與過渡到不健康表型之間的長期風(fēng)險是如何影響的呢？

目前并沒有研究明確表明：持久的MHO與心血管疾病的風(fēng)險無關(guān)，即使是維持很長一段時間。在Nurse' Health研究中，那些MHO表型保持20年以上的人群，在10年后隨訪時，與同期代謝健康和正常體重類別的人相比，仍有更高的CVD風(fēng)險。

另一方面，和肥胖者一樣，對于體重正常的人群，在轉(zhuǎn)化為代謝不健康表型時同樣也增加了CVD的風(fēng)險。從代謝健康轉(zhuǎn)化為不健康表型對隨后CVD風(fēng)險的影響也可能取決于藥物治療的有效性。例如，與2型糖尿病或高血壓相比，高膽固醇血癥對心血管疾病風(fēng)險的危害可能較小，這可能是由于采用更有效的治療方案降低了血液膽固醇水平(從而降低了心血管疾病風(fēng)險)。

代謝健康向不健康表型轉(zhuǎn)化的決定因素

對許多人來說，不論BMI如何，維持代謝健康似乎都是困難的，但向不健康表型的轉(zhuǎn)變明顯增加了心血管疾病的風(fēng)險，由此產(chǎn)生的問題是，哪些風(fēng)險因素引發(fā)了這種轉(zhuǎn)變。從代謝健康到不健康表型的轉(zhuǎn)換與較高的基線BMI或腰圍，以及肥胖持續(xù)時間有關(guān)。

此外，在一項針對85名日裔美國男性和女性的研究中，從MHO向代謝不健康性肥胖的轉(zhuǎn)變(MUHO)與內(nèi)臟脂肪增加有關(guān)，但并未觀察到與腹部皮下脂肪的增加有顯著的關(guān)聯(lián)。

減肥可以改善代謝風(fēng)險曲線，即使在具有MUHNW表型的個體中也是如此，而且減肥很可能是降低代謝健康個體轉(zhuǎn)化為代謝不健康表型風(fēng)險的重要策略。

參考文獻(xiàn)：

Diabetologia. 2019 Apr；62(4)：558-566. doi： 10.1007/s00125-018-4787-8.

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