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樊嘉院士：肝癌治療未來策略 = 聯(lián)合+精準(zhǔn)+綜合

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月23日 15:23

原發(fā)性肝癌（簡稱「肝癌」）目前是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，而我國肝癌發(fā)病率、死亡率均居世界首位。據(jù) 2018 年發(fā)布的《中國肝癌大數(shù)據(jù)報(bào)告》顯示，原發(fā)性肝癌全球每年新發(fā)病例 85.4 萬，中國 46.6 萬，約占全球的 55%[1]。目前，我國肝癌患者 5 年生存率僅為 12.5%，顯著低于鄰國日本，如何提高肝癌規(guī)范化診療水平、優(yōu)化診療策略一直備受關(guān)注。

近日，在 2020 年首個(gè)腫瘤高峰論壇（「大默無限」MSD 腫瘤高峰論壇）上，記者采訪了中國科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長樊嘉教授。樊嘉院士指出，近年來，系統(tǒng)治療領(lǐng)域不同種類藥物聯(lián)合治療策略的「逐漸綻放」，對肝癌突變靶點(diǎn)研究的深化，以及多學(xué)科合作，綜合管理肝癌的理念的不斷「進(jìn)化」和「升級」，肝癌的治療模式正在從根本上發(fā)生轉(zhuǎn)變。毋庸置疑，這些進(jìn)展必將讓醫(yī)生擁有更多的、更精準(zhǔn)的治療選擇，從而提升我國肝癌的五年生存率。

「雙劍合璧」- 免疫 + 靶向突破困境

系統(tǒng)治療（或全身治療）是提高肝癌療效的一個(gè)最重要的組成部分。我國大多數(shù)肝癌患者在確診時(shí)已屬于進(jìn)展期或晚期，腫瘤細(xì)胞在肝外存在廣泛轉(zhuǎn)移，腫瘤從早期局部發(fā)展為晚期全身的狀態(tài)，因此，手術(shù)、放療、介入等局部治療手段難以滿足臨床治療的需求 [2]；這就需要依靠全身的系統(tǒng)治療，即藥物治療來實(shí)現(xiàn)控制腫瘤、提高患者的療效。

2019 年 12 月衛(wèi)健委發(fā)布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》，該規(guī)范針對系統(tǒng)治療進(jìn)行了重點(diǎn)更新。近年來，肝癌的系統(tǒng)治療取得了突破性的進(jìn)展，治療藥物不再是抗血管生成靶向藥物索拉非尼一枝獨(dú)秀。繼瑞戈非尼奠定了索拉非尼治療進(jìn)展后的二線治療地位后，2018 年公布的全球多中心 III 期臨床研究 REFLECT 數(shù)據(jù)結(jié)果確定了侖伐替尼在肝癌一線治療中的地位，侖伐替尼一線治療不可切除肝細(xì)胞癌被國內(nèi)外指南一致推薦 [3]。自此，肝癌的抗腫瘤靶向治療有了更多選擇。

近兩年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在癌癥治療中「風(fēng)頭正盛」，已獲 FDA 批準(zhǔn)治療十多個(gè)惡性腫瘤?；?CheckMate-040 和 KEYNOTE-224 研究，納武利尤單抗和帕博利珠單抗獲 FDA 批準(zhǔn)用于晚期肝癌的二線治療。2019 年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會公布的 KEYNOTE-240 研究結(jié)果，進(jìn)一步穩(wěn)固了帕博利珠單抗的二線治療地位 [4]。

但免疫單藥治療肝細(xì)胞癌的有效率僅在 20% 左右。在單藥治療效果有限的背景下，晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的聯(lián)合治療是近年來臨床研究的熱點(diǎn)話題。侖伐替尼是各指南推薦的 HCC 一線治療手段，帕博利珠單抗則在肝癌二線治療中獲得成功。侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療不可切除 HCC 患者的Ⅰb 期研究（KEYNOTE-524）初步結(jié)果顯示，ORR（包括未經(jīng)證實(shí)的緩解）為 44.8%（表 1），優(yōu)于 REFLECT 試驗(yàn)的侖伐替尼組（24.1%）；聯(lián)合治療組的中位 OS 為 20.4 個(gè)月，中位 PFS 為 9.7 個(gè)月 [5]。

表 1. 腫瘤緩解情況

侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療展現(xiàn)了抗血管藥物與免疫療法聯(lián)用的廣闊前景。2019 年，在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)年會亞洲大會上 (ESMO-ASIA), PD-L1 單抗聯(lián)合大分子抗血管生成單克隆抗體的 III 期臨床研究 IMbrave-150 結(jié)果發(fā)布，得到了陽性結(jié)果，進(jìn)一步提升了業(yè)界對免疫聯(lián)合抗腫瘤靶向藥物的期望。

但在肝細(xì)胞癌系統(tǒng)治療中，能否像晚期非小細(xì)胞肺癌一樣，找到更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)，并在此基礎(chǔ)上研發(fā)出更精準(zhǔn)的系統(tǒng)治療藥物？

精準(zhǔn)分型尋找肝癌新靶點(diǎn)

肝癌表現(xiàn)出的在時(shí)間和空間上的高度異質(zhì)性為精準(zhǔn)治療策略的制訂和實(shí)施增添了許多難題。

樊嘉院士指出，肝癌的發(fā)生和發(fā)展涉及多條信號通路的改變，每個(gè)癌細(xì)胞平均有 30～40 個(gè)突變，其中 5～8 種可能是驅(qū)動基因。目前也尚不能確定同一患者的每個(gè)癌細(xì)胞的驅(qū)動因子是否相同。當(dāng)前的測序技術(shù)雖證實(shí)了原發(fā)及復(fù)發(fā)腫瘤的突變明顯不同，但是肝癌的增殖和耐藥機(jī)制會發(fā)生變異，這為找到固定的藥物靶點(diǎn)帶來挑戰(zhàn)；因此，目前的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)還很難對肝癌進(jìn)行分子病理水平的精準(zhǔn)診斷和治療，也就無法促進(jìn)肝癌液體活檢技術(shù)的應(yīng)用和分子靶向藥物的研發(fā)。

2019 年 10 月，樊嘉教授領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)，歷時(shí)三年發(fā)現(xiàn)最新成果「乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌的整合蛋白質(zhì)基因組學(xué)特征」刊于國際頂級生物醫(yī)學(xué)期刊《細(xì)胞》[8]。研究首次揭示了我國肝癌與西方肝癌突變譜的不同，并提示肝癌患者按照分子分型可分為代謝驅(qū)動型、微環(huán)境失調(diào)型、增殖驅(qū)動型。分子分型的預(yù)后價(jià)值可能超過目前臨床常用的表象分型。樊嘉院士認(rèn)為，這三類亞型與基因組穩(wěn)定性與基因突變、TNM 分期、腫瘤大小、癌栓有無、甲胎蛋白（AFP）及等臨床特征都存在顯著相關(guān)性（圖 1）。

圖 1 三個(gè)亞型與臨床病理的相關(guān)性

樊嘉院士認(rèn)為，如果要使分子靶向治療成為肝癌治療更有力的「武器」，為治療有效率、生存獲益等指標(biāo)帶來突破性的提升，尋找特定腫瘤分子標(biāo)記物，選擇敏感人群，從根本上實(shí)現(xiàn)量體裁衣的個(gè)體化治療就勢在必行 [9]。

除了個(gè)體化治療，綜合治療也將是未來肝癌治療的一個(gè)重要理念。依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，針對患者的具體病情選擇最合適的綜合治療方案，對提高肝癌的總體療效和改善患者的預(yù)后具有重要意義 [6]。

樊嘉院士舉例道，對不可切除的「晚期」肝癌，通過精準(zhǔn)的術(shù)前輔助治療方式來達(dá)到腫瘤「降期」的目的，讓一部分不可切除患者轉(zhuǎn)化為可切除；而對于具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者在外科術(shù)后進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)防，真正將肝癌的精準(zhǔn)治療思路集中在肝膽外科的臨床轉(zhuǎn)化上。

「精準(zhǔn)治療也意味著在臨床上，應(yīng)根據(jù)原發(fā)性肝癌患者的體力狀況、腫瘤不同時(shí)期、肝癌分子分型、肝功能代償程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、血管侵犯以及腫瘤部位、數(shù)目和大小，針對具體病情和不同階段采用個(gè)體化的、多學(xué)科綜合治療模式 (MDT）」，樊嘉院士強(qiáng)調(diào)。

精準(zhǔn) + 綜合讓肝癌變慢病

多學(xué)科綜合治療是進(jìn)一步提高肝癌治療效果的重要組成部分，這是目前國內(nèi)外學(xué)術(shù)界形成的重要共識。目前臨床上約 80% 肝癌患者不具備單純外科手術(shù)的手術(shù)指征，這就更需要個(gè)體化治療和多學(xué)科診治。多學(xué)科診療模式，包括肝外科、介入、腫瘤內(nèi)科、放療、肝病內(nèi)科、影像、病理等多學(xué)科的協(xié)作。樊嘉院士指出，通過有效的 MDT 模式，肝癌患者可以從個(gè)體化，以臨床證據(jù)為基礎(chǔ)的臨床治療決策中受益：

■ 不能耐受或不適宜其他抗癌治療但符合肝移植標(biāo)準(zhǔn) , 可考慮肝移植；

■ 對小肝癌選擇外科手術(shù)或消融治療；

■ 對于下腔靜脈癌栓患者，如因腫瘤壓迫所致且無癥狀，可僅采用肝動脈化療栓塞（TACE）治療，觀察腫瘤是否縮??；

■ 已有肝外轉(zhuǎn)移的患者，以系統(tǒng)治療為主，包括分子靶向治療、免疫治療、系統(tǒng)化療、生物治療和中醫(yī)藥治療等。

免疫治療與傳統(tǒng)的手術(shù)、放療或其他局部治療聯(lián)合也是未來的方向。樊嘉院士舉例道，

■ 對于早期肝癌患者，采用手術(shù)切除或者射頻消融術(shù)聯(lián)合免疫治療藥物進(jìn)行輔助治療，能夠預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，進(jìn)一步改善患者生存，目前已有相關(guān)研究正在進(jìn)行中；

■ 對于不可切除的肝癌患者，臨床中已發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1 抑制劑與 TACE 的聯(lián)合可以大大提高肝癌的治療療效 [7]；

■ 對于既不可切除、又不能介入治療的 HCC 患者，免疫聯(lián)合靶向藥物治療目前已顯示出良好的應(yīng)用前景。

最后，樊嘉院士強(qiáng)調(diào)，肝癌治療不僅要探索精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)，更應(yīng)強(qiáng)化精準(zhǔn)理念。所謂的精準(zhǔn)理念，即不能將所有肝癌患者的治療一概而論，或治療方式千篇一律化，要求臨床醫(yī)生從疾病的發(fā)生機(jī)制有根本認(rèn)識，針對不同患者選擇更具特異性、更有效的綜合治療方案。我們期待通過多種治療手段的聯(lián)合，最終能夠?qū)崿F(xiàn)肝臟惡性腫瘤的全面控制，實(shí)現(xiàn)肝癌的慢病化。

參考文獻(xiàn)

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編輯：朱穎

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