DME（糖尿病性黃斑水腫）是糖尿病的一種持續(xù)并發(fā)癥，其特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)血管單位的退行性變?！疤悄虿〔豢膳拢膳碌氖遣l(fā)癥”——糖尿病性黃斑水腫影響著4%的糖尿病患者，仍然是導(dǎo)致全球人口失明的主要原因之一 [1]。視網(wǎng)膜有精細(xì)的血管化，以維持升高的視網(wǎng)膜視覺所需求的能量，因此神經(jīng)視網(wǎng)膜及其血管特別容易受到代謝紊亂的影響，如糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）。值得注意的是：在糖尿病視網(wǎng)膜病變的不同階段，血-視網(wǎng)膜屏障（BRB）的破裂導(dǎo)致糖尿病性黃斑水腫，其中血漿外滲和循環(huán)蛋白進(jìn)入視網(wǎng)膜內(nèi)和視網(wǎng)膜下間隙會導(dǎo)致腫脹和隨后的視力喪失。

?現(xiàn)有療法的分析及新療法開發(fā)的必要性

糖尿病性黃斑水腫是糖尿病最常見的影響視力并發(fā)癥，目前主要包括2類療法：1：系統(tǒng)治療：控制高血糖和高血壓；2: 局部治療：抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）抗體，糖皮質(zhì)激素（玻璃體內(nèi)注射）和激光?，F(xiàn)有療法的僅對大約一半的糖尿病患者有效，且需要頻繁注射于眼部，同時(shí)存在各種副作用[2] （圖1）。目前迫切需要更有效的的新療法。

圖1:糖尿病性黃斑水腫現(xiàn)有療法的對比分析

近日，來自加拿大蒙特利爾大學(xué)-羅斯蒙特醫(yī)院研究中心、美國Unity Biotechnology的研究人員在Nature Medicine期刊上發(fā)表了題為Therapeutic targeting of cellular senescence in diabetic macular edema: preclinical and phase 1 trial results 的最新成果。文章提出了針對糖尿病性黃斑水腫的抑制細(xì)胞衰老機(jī)制并評估了一種抗衰老藥物UBX1325。其數(shù)據(jù)顯示UBX1325通過抑制抗凋亡的B細(xì)胞淋巴瘤-2（BCL-2）家族成員BCL-xL，特異性靶向衰老細(xì)胞——注射一針，療效可至少持續(xù)半年——對抗VEGF療法難治的糖尿病性黃斑水腫患者的視力和黃斑厚度具有有益和長效的改善作用。

?抗衰老治療（UBX1325）的理論依據(jù)

糖尿病對視網(wǎng)膜造成多種代謝應(yīng)激，包括高血糖、循環(huán)和組織氨基酸和脂質(zhì)濃度的改變，以及繼發(fā)性神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)血管單元的破壞[3]。這些應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬和誘導(dǎo)細(xì)胞死亡途徑，如細(xì)胞凋亡、焦亡和鐵死亡。雖然糖尿病視網(wǎng)膜病變是多因素起源的，但與糖尿病性黃斑水腫中血管功能障礙相一致的潛在統(tǒng)一的病理機(jī)制可能為細(xì)胞衰老。已經(jīng)進(jìn)入衰老狀態(tài)的細(xì)胞仍然具有生存活性和代謝活性，產(chǎn)生廣泛的炎癥因子和分泌金屬蛋白酶，這種狀態(tài)被稱為與衰老相關(guān)的分泌表型（SASP）并改變近端細(xì)胞環(huán)境和細(xì)胞外基質(zhì)[4][5]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的衰老內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）失去了細(xì)胞連接的完整性和血-視網(wǎng)膜屏障的破裂。有證據(jù)表明，衰老細(xì)胞在糖尿病視網(wǎng)膜中；積累更具體地說，是在糖尿病視網(wǎng)膜中積累[6][7]。

圖2衰老治療作為糖尿病黃斑水腫的一種新選擇。在多種機(jī)制中，衰老細(xì)胞失去細(xì)胞間連接，同時(shí)增加細(xì)胞旁通量，進(jìn)一步促進(jìn)血管生長鄰近細(xì)胞的通透性，由SASP介導(dǎo)。衰老療法恢復(fù)了血-視網(wǎng)膜屏障，而其他療法針對各種細(xì)胞應(yīng)激源。DR：糖尿病視網(wǎng)膜病變；ER：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

?UBX1325測試成果

基于現(xiàn)有的機(jī)制理論，Crespo-Garcia等人首先通過分析人供體視網(wǎng)膜和玻璃體、胰島素缺陷小鼠和人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞，建立了糖尿病性黃斑水腫病理生理學(xué)中衰老的生化、生理和病理證據(jù)。他們證實(shí)了先前關(guān)于糖尿病患者玻璃體中細(xì)胞因子水平升高的發(fā)現(xiàn)。

進(jìn)一步探究中，作者為了識別在糖尿病患者中衰老的視網(wǎng)膜細(xì)胞群，對來自糖尿病小鼠的單細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測序RNA-seq，數(shù)據(jù)顯示最受干擾的細(xì)胞群是視錐光感受器、Müller膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞（圖3）。

圖3:單細(xì)胞測序識別糖尿病患者中衰老的視網(wǎng)膜細(xì)胞群

如上所述，糖尿病可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的衰老，且持續(xù)的高血糖將驅(qū)動內(nèi)皮細(xì)胞的衰老；已有文獻(xiàn)報(bào)道BCL-2家族蛋白對衰老細(xì)胞的存活至關(guān)重要，并且可以通過細(xì)胞凋亡來靶向清除衰老細(xì)胞[8]。為了確定靶向BCL-xL是否能改善糖尿病小鼠視網(wǎng)膜的屏障功能，作者在視網(wǎng)膜病變小鼠玻璃體內(nèi)注射UBX1325（一種具有抗衰老特性的小分子BCL-xL抑制劑），數(shù)據(jù)顯示可減少Caspase的活性；在糖尿病變小鼠玻璃體內(nèi)注射UBX1325，數(shù)據(jù)顯示降低視網(wǎng)膜血管的通透性（圖4）。

圖4: UBX1325能改善糖尿病小鼠視網(wǎng)膜的屏障功能

最鼓舞人心的是：在一項(xiàng)臨床1期研究中，入組抗-VEGF治療糖尿病性黃斑水腫無效的8名患者，單次玻璃體內(nèi)注射UBX1325后，視網(wǎng)膜功能得到改善；黃斑厚度也下降（圖5）。

圖5: UBX1325的臨床1期數(shù)據(jù)

目前的一期臨床數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)與UBX1325相關(guān)的嚴(yán)重眼部或全身性不良事件(Table1，2)。但有一點(diǎn)需特別注意：雖UBX1325沒有安全性問題的報(bào)道，但這是一項(xiàng)短期研究，該藥物的安全性值得進(jìn)一步評估。

綜上所述：作者最新發(fā)表的文章內(nèi)，通過多種模型及技術(shù)對“清除衰老細(xì)胞以改善與衰老相關(guān)的疾病”的概念完成了進(jìn)一步的探究，并提供了支持這一想法的臨床證據(jù)：在糖尿病期間，衰老的內(nèi)皮細(xì)胞在視網(wǎng)膜血管中積累，并導(dǎo)致視網(wǎng)膜微炎癥的升高和血-視網(wǎng)膜屏障的破裂，最終導(dǎo)致視覺功能下降。玻璃體內(nèi)只需注射一針小分子 BCL-xL抑制劑，即可至少半年內(nèi)消除衰老的內(nèi)皮細(xì)胞，從而減少局部炎癥和血管的再生并改善屏障功能，最終視覺功能得到了改善（圖6）。

圖6:糖尿病性黃斑水腫中衰老疾病假說的示意圖

?展望

UBX1325可能是第一個(gè)通過清除衰老細(xì)胞改善糖尿病性黃斑水腫的藥物，但它不是最后一個(gè)。目前多種抗衰老藥物已被證明可以調(diào)節(jié)線粒體功能障礙和病理磷酸化信號-這是糖尿病并發(fā)癥治療的潛在靶點(diǎn)[9]。線粒體靶點(diǎn)（和相關(guān)的衰老藥物）對于糖尿病性黃斑水腫的血管和神經(jīng)改變的治療還有待評估。磷酸化信號SRC和磷酸肌醇3-激酶可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞中血管通透性，也是抗衰老藥物的靶點(diǎn)。還有一些藥物，如二甲雙胍，它通過調(diào)節(jié)而不是去除衰老細(xì)胞，抑制SASP的分泌，并可能減緩與年齡相關(guān)的變性。目前基于人工智能AI探究衰老相關(guān)靶點(diǎn)的概念驗(yàn)證和化合物方興未艾，這也極可能有利于糖尿病視網(wǎng)膜疾病患者的治療[10]。

在糖尿病視網(wǎng)膜病變中存在細(xì)胞應(yīng)激和死亡的多種機(jī)制，因此針對此概念的治療方式的開發(fā)將是非常潛力的方向。清除衰老細(xì)胞治療是一種很有前景的新興策略；干細(xì)胞移植再生是另一個(gè)。目前，Crespo-Garcia 等人的研究標(biāo)志著治療糖尿病性黃斑水腫的視網(wǎng)膜再生的新時(shí)代的開始。

參考文獻(xiàn)：

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3. Duh, E. J., Sun, J. K. & Stitt, A. W. Diabetic retinopathy: current understanding, mechanisms, and treatment strategies. JCI Insight 2, e93751 (2017).

4. Coppe, J. P. et al. Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS Biol. 6, 2853–2868 (2008).

5. Coppé, J. -P., Desprez, P. -Y., Krtolica, A. & Campisi, J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu. Rev. Pathol. 5, 99–118 (2010).

6. Su, L. et al. Diabetic endothelial cells diferentiated from patient iPSCs show dysregulated glycine homeostasis and senescence associated phenotypes. Front. Cell Dev. Biol. 9, 667252 (2021).

7. Oubaha, M. et al. Senescence-associated secretory phenotype contributes to pathological angiogenesis in retinopathy. Sci. Transl. Med. 8, 362ra144 (2016).

8. Crespo-Garcia, S. et al. Pathological angiogenesis in retinopathy engages cellular senescence and is amenable to therapeutic elimination via BCL-xL inhibition. Cell Metab. 33, 818–832 (2021). 23. Palmer, A. K. et al

9. Murakami, T., Gardner, T.W. Rejuvenation of diabetic macular edema with senolytic therapy. Nat Med 30, 346–347 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02804-2.

10. Wong, F., Omori, S., Donghia, N. M., Zheng, E. J. & Collins, J. J. Nat. Aging 3, 734–750 (2023).

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