對患有痛風(fēng)和高尿酸血癥的患者而言，應(yīng)該對“非布司他”這個名字不會陌生。非布司他是降尿酸藥Febuxostat的中文譯名，日本的“帝人痛風(fēng)”和臺灣的“福避痛”也是非布司他。

非布司他于2009年在美國上市，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）將其批準用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期治療。9年之后，2018年9月4日，非布司他被中國國家藥品監(jiān)督管理局批準在中國市場上市。

?非布司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，和另一個降尿酸藥別嘌醇一樣，都是通過抑制尿酸的生成來降尿酸。非布司他經(jīng)過肝臟代謝，代謝產(chǎn)物一半經(jīng)過腎臟排泄，一半經(jīng)過腸道排出體外。

非布司他的初始治療劑量為20～40 mg/天，2～5周后如果血尿酸不達標(biāo)者，可以逐漸加量，最大劑量為80 mg/天。

非布司他的不良反應(yīng)包括肝功能損害、惡心、皮疹等。

1、非布司他對腎臟是安全的

非布司他主要通過肝臟清除，在腎功能不全和腎移植患者中具有較高的安全性，輕中度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量，重度腎功能不全(GFR＜30ml/min)患者可以使用，但應(yīng)避免大劑量使用。

2、非布司他可以引起輕度肝損害

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，服用非布司他后，有轉(zhuǎn)氨酶升高的現(xiàn)象。據(jù)報道，非布司他每天80mg，肝功能異常的發(fā)生率為4.6%，與別嘌醇導(dǎo)致肝酶升高的比例相當(dāng)。

3、非布司他的心血管的安全性

這是患者最擔(dān)心的副作用。

2018年3月，世界著名的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一項有關(guān)非布司他的大型臨床研究結(jié)果，叫CARES研究。

這個研究是一項多中心、隨機雙盲研究，由美國、加拿大等北美320個研究中心參與，研究的對象大多是白人，而且都是痛風(fēng)合并心腦血管病史者。請注意，不是單純的痛風(fēng)患者，而是痛風(fēng)合并有心腦血管疾病史者，一共6198例。

這些研究對象被隨機分成2個組，一組用非布司他治療，一組用別嘌醇治療。非布司他的使用劑量是每天40mg，如果2周后不達標(biāo)，加至每天80mg；別嘌醇的使用劑量是每天100-200mg（根據(jù)腎功能情況），不達標(biāo)則再加量100mg，每4周加量1次。治療的目標(biāo)是血尿酸<360μmol/L。

平均觀察時間是2.5年，一部分長達6.5年。

研究發(fā)現(xiàn)，對于痛風(fēng)伴心血管疾病史的患者，非布司他心血管不良事件發(fā)生率與別嘌呤醇相當(dāng)，但非布司他的心血管死亡率和全因死亡率高于別嘌醇。

這個研究結(jié)果一經(jīng)公布，便引起轟動。

我們都知道，美國FDA對藥物的不良事件一向有“潔癖”，對藥物的不良反應(yīng)“寧信其有、不信其無”。再好的藥，如果存在嚴重的不良反應(yīng)，F(xiàn)DA都要給予警告或者勒令退出市場。

對非布司他也不例外。2019年2月21日，F(xiàn)DA發(fā)布黑框警告（藥物安全信息）：與另一種降尿酸藥別嘌呤醇相比，非布司他增加痛風(fēng)患者的心血管死亡風(fēng)險。

這就是人們經(jīng)常說的非布司他“損害心血管”的消息來源。

不過，CARES研究存在著一個“硬傷”，就是觀察對象的治療中斷率和失訪率過高：非布司他組的治療中斷率為57.3%，失訪率為45%；而別嘌醇組的治療中斷率為55.9%，失訪率為44.9%。學(xué)者普遍認為，這么高的治療中斷率和失訪率，導(dǎo)致研究結(jié)論不可靠。就連研究者也明確指出：“該試驗的關(guān)鍵缺陷是大量受試者中斷治療，大量受試者未完成隨訪。”

為此，《美國風(fēng)濕病學(xué)會官方雜志》撰文稱：CARES研究的脫落率過高，改用另一種統(tǒng)計學(xué)方法post-hoc分析校正后，非布司他與別嘌醇的研究結(jié)果不再具有顯著性差異。

也就是說，用另一種更嚴謹?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計分析，非布司他和別嘌醇對心血管的安全性并沒有區(qū)別。

?隨后，日本熊本大學(xué)發(fā)布了一項有關(guān)非布司他的大型臨床研究（FREED研究）結(jié)果。該研究觀察的也是伴有心腦血管或腎臟事件風(fēng)險的高尿酸血癥患者，而且都是黃種人，年齡≥65歲。非布司他的給藥劑量是每天不超過40mg，對照組別嘌醇每天100mg，隨訪36個月。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非布司他組全因死亡率為23.3%，對照組為28.7%，非布司他優(yōu)于別嘌醇。

?而2019年臺灣學(xué)者又公布了一項來自亞洲人群的最新研究，研究結(jié)論與日本的FREED研究結(jié)果相似。

?北美的研究，非布司他的用量是每天80mg，日本、臺灣的研究，非布司他的用量是每天40mg。對亞洲人而言，每天40mg的非布司他是安全的，對心血管的安全性甚至優(yōu)于別嘌醇。

世界衛(wèi)生組織全球不良反應(yīng)中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，非布司他與別嘌醇兩者在地域分布上存在著巨大差異，非布司他的不良反應(yīng)59%集中在美洲，僅有19%分布在亞洲；而別嘌醇的不良反應(yīng)則主要分布于亞洲和歐洲，分別為37%和41%，僅有15%分布于美洲。

盡管受到了FDA的黑框警告，最新的《美國風(fēng)濕病學(xué)會痛風(fēng)管理指南（2020年版）》并沒有排斥非布司他。指南強烈推薦對所有患者，包括中重度慢性腎臟病患者，采用別嘌醇作為首選一線藥物進行治療。對于重度腎衰竭、腎小球濾過率＜30ml/min的患者，別嘌醇或非布司他優(yōu)于丙磺舒。

有專家分析，美國市場別嘌醇的每月治療費用為13~20美元，非布司他每月160美元，從藥物經(jīng)濟學(xué)角度考慮更傾向于使用價格低廉的藥物。此外，由于人種差異，別嘌醇引起的“超敏反應(yīng)”在美國較為少見，很少影響別嘌醇的選擇。所以美國指南將別嘌醇作為首選藥物屬意料之中。

而中國、日本、臺灣的高尿酸血癥和痛風(fēng)治療指南，都推薦別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆作為痛風(fēng)患者降尿酸治療的一線用藥。

對亞洲人而言，非布司他的整體安全性仍優(yōu)于別嘌醇。我國非布司他推薦的使用劑量是20～40mg/天，不推薦80mg/天的劑量。但非布司他畢竟受到了FDA的黑框警告，所以使用時一定要注意，嚴格掌握非布司他的適應(yīng)癥和禁忌癥。

沒有任何一種藥物是絕對安全的。在使用藥物之前，一定要思考二個問題：是疾病的危害大，還是藥物的副作用大？藥物治療是否能夠獲益？

進行利弊分析后，再做出選擇。

完 本文部分圖片來源網(wǎng)絡(luò)，侵刪   

文 | 天津市泰達醫(yī)院  李青

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