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基底膜，衰老之下的隱形雕塑家（上）

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月20日 00:23

引言

/ Introduction /

皮膚作為我們身體的第一道保護(hù)屏障，承擔(dān)著至關(guān)重要的功能。皮膚的結(jié)構(gòu)完整性和功能有效性依賴于一個精妙且復(fù)雜的結(jié)構(gòu)——基底膜。它是由細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）大分子構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)，將上層的表皮與下層的真皮緊密相連起來。

表皮主要由不斷更新的角質(zhì)形成細(xì)胞構(gòu)成，這些細(xì)胞源自基底層角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化。在從基底層遷移到表皮的過程中，它們逐漸成熟并最終脫落。而基底角質(zhì)形成細(xì)胞緊鄰真皮-表皮連接處（DEJ），這個與細(xì)胞表面密切相關(guān)的ECM區(qū)域與表皮和真皮細(xì)胞協(xié)同作用，共同維持皮膚健康。

圖1:一名34女性基底膜(圖源：網(wǎng)絡(luò))

1.DEJ區(qū)

/ Basement Membrane /

DEJ不僅為角質(zhì)形成細(xì)胞提供必要的結(jié)構(gòu)支持，還為其創(chuàng)造了一個獨特的微環(huán)境，這個環(huán)境能夠傳遞各種影響細(xì)胞行為的信號，促進(jìn)表皮更新和皮膚修復(fù)，基底膜則是信號平臺，通過出色的調(diào)控來確保皮膚的正常功能。DEJ則作為粘附支架，其成分會隨細(xì)胞成熟過程中的信號事件而變化。ECM能夠感受和傳遞機械信號，通過與細(xì)胞表面受體的相互作用，調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、遷移以及自身合成和降解的動態(tài)平衡，從而維持皮膚的正常生理功能。

近年來，科學(xué)家們在理解DEJ處細(xì)胞外大分子的結(jié)構(gòu)和功能方面取得了顯著進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，DEJ主要由層粘連蛋白、IV型膠原蛋白、巢蛋白和硫酸乙酰肝素（HS）蛋白多糖多配體等組成，它們對于維持組織結(jié)構(gòu)完整性至關(guān)重要。此外，DEJ還包含許多被稱為錨定復(fù)合物的規(guī)則結(jié)構(gòu)，在維持皮膚穩(wěn)定性方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

錨定復(fù)合物，由基底外側(cè)質(zhì)膜的增厚部分構(gòu)成，也叫做半橋粒。細(xì)胞骨架的角蛋白絲嵌入其中，連接質(zhì)膜并形成遍及表皮的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)。此網(wǎng)絡(luò)通過錨定細(xì)絲與基底膜相連，這些細(xì)絲穿透透明層，深入致密層，從而穩(wěn)固半橋粒。此外，還有錨定原纖維等結(jié)構(gòu)，它們從致密層延伸至真皮乳頭層，增強皮膚穩(wěn)定性。這些復(fù)雜的結(jié)構(gòu)不僅提升了皮膚對抗外部摩擦的能力，還有助于保護(hù)皮膚免受損傷。

2.DEJ的組織結(jié)構(gòu)概覽

/ Structure /

原先基于透射電子顯微鏡的測量推測DEJ厚度為100nm，但隨著成像技術(shù)的進(jìn)步，如原子力顯微鏡(AFM)和超分辨率光學(xué)顯微鏡的應(yīng)用，我們發(fā)現(xiàn)其實際厚度幾乎是原先的兩倍。

圖2：DEJ區(qū)結(jié)構(gòu)示意圖（圖源：參考文獻(xiàn)2）

1.DEJ的波浪狀形態(tài)與網(wǎng)狀嵴結(jié)構(gòu)

DEJ具有獨特的微觀結(jié)構(gòu)，其最顯著的特征是由表皮網(wǎng)狀嵴所形成的起伏。網(wǎng)狀嵴實際上是表皮在乳頭真皮內(nèi)部的下陷部分，這些類似乳頭的凸起部分嵌入表皮層中，顯著增加了DEJ的表面積，增強了真表皮間的連接，確保兩者之間的緊密連接。此外，這種結(jié)構(gòu)還增加了DEJ上半橋粒的數(shù)量，進(jìn)而提升了皮膚界面的強度和機械性能。

人體皮膚組織學(xué)切片顯示了真皮與表皮交界處獨特的波浪狀構(gòu)造，其中包括表皮的網(wǎng)狀嵴和真皮乳頭。在（A）圖中，我們可以清晰地看到表皮、真皮、網(wǎng)狀嵴以及真皮乳頭的結(jié)構(gòu)。而在（B）圖中，真皮乳頭內(nèi)部微小的血管網(wǎng)絡(luò)也展現(xiàn)無遺。這樣的細(xì)節(jié)呈現(xiàn)為我們提供了深入了解皮膚組織結(jié)構(gòu)的寶貴視角。

圖3：來自30歲捐贈者腹部皮膚的切片，經(jīng)過石蠟包埋處理后進(jìn)行了HES染色（圖源：參考文獻(xiàn)1）

網(wǎng)狀嵴環(huán)繞真皮乳頭，這兩種結(jié)構(gòu)相互嵌套，形成一種獨特的、重復(fù)性的波浪形狀。在皮膚的外表面上，這種宏觀的脊?fàn)詈蜏蠣钅Ｊ叫纬闪宋覀兪煜さ闹讣y。值得一提的是，由于表皮內(nèi)沒有血管，因此表皮的血液供應(yīng)和營養(yǎng)物質(zhì)完全依賴于真皮乳頭內(nèi)的毛細(xì)血管。每個真皮乳頭都至少含有一個毛細(xì)血管環(huán)。

正常人體皮膚中的網(wǎng)狀嵴在形態(tài)上會因部位、年齡和膚色的不同而有所差異，其寬度范圍通常在50-400 μm之間，深度范圍在50-200 μm之間。

與受光保護(hù)區(qū)域（如臀部）相比，在受光照射區(qū)域（如前臂）的網(wǎng)狀嵴往往更短且數(shù)量更少；深色皮膚的表皮網(wǎng)狀嵴更大且緊密；通過高分辨率技術(shù)和三維模型精確量化皮膚衰老過程中DEJ的變化，發(fā)現(xiàn)身體受摩擦多的區(qū)域網(wǎng)狀嵴多且深，如腳底和手掌，而低摩擦區(qū)則少。

2.網(wǎng)狀嵴在表皮再生過程中的重要性

表皮再生，即用新的功能性表皮覆蓋皮膚傷口的過程，高度依賴于DEJ的重新形成和角質(zhì)形成細(xì)胞的正常分化。網(wǎng)狀嵴在這一過程中的缺失可能會影響瘢痕組織的質(zhì)量和皮膚的整體功能。因此，網(wǎng)狀嵴的形成和維持機制已成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點。

在人類及大部分哺乳動物的傷口愈合過程中，網(wǎng)狀嵴這一精細(xì)結(jié)構(gòu)的重新形成并不常見。以嚴(yán)重隱性營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥（EB）為例，該病癥的皮膚中膠原蛋白VII存在缺陷，同時伴隨角化過度和瘢痕形成，導(dǎo)致網(wǎng)狀嵴在水皰消退時受損，進(jìn)而減少網(wǎng)狀嵴的數(shù)量。此外，瘢痕疙瘩等疾病中也能觀察到真皮表皮連接處（DEJ）的扁平化，突顯了網(wǎng)狀嵴在皮膚健康中的重要性。

然而，有趣的是，某些動物模型如Red Duroc和Lanyu在傷口愈合后能夠再生網(wǎng)狀嵴，這表明網(wǎng)狀嵴的再生在某些條件下是可能的。特別值得注意的是，Lanyu的部分厚度傷口愈合過程中，基底層底部的堿性磷酸酶陽性細(xì)胞群似乎發(fā)揮了關(guān)鍵作用，這為未來的研究提供了新的視角。

在組織工程領(lǐng)域，模擬或重建網(wǎng)狀嵴結(jié)構(gòu)是促進(jìn)DEJ快速、有力形成的關(guān)鍵?？茖W(xué)家們已經(jīng)嘗試了各種方法，比如把患者自己的上皮細(xì)胞和脫細(xì)胞真皮結(jié)合在一起，然后觀察網(wǎng)狀嵴在患者和動物模型上的形成情況。不過，這個過程還是面臨很多挑戰(zhàn)，比如基底膜蛋白沉積得太慢，或網(wǎng)狀嵴和真皮乳頭不夠多，都可能導(dǎo)致真表皮之間粘附不夠有力，功能不夠理想。

因此，開發(fā)能夠模仿天然組織結(jié)構(gòu)的材料成為一種新的可能。例如將角質(zhì)形成細(xì)胞接種在模擬人類乳頭真皮自然三維結(jié)構(gòu)的微結(jié)構(gòu)化膠原膜上，具有指導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞行為的能力。另外，基于脫細(xì)胞組織制成的支架，也成功模擬出包含網(wǎng)狀嵴結(jié)構(gòu)的組織工程皮膚。這些研究不僅增強了我們對網(wǎng)狀嵴在皮膚修復(fù)和再生中作用的理解，而且為未來的治療策略提供了新的方向。隨著研究的深入，我們有望開發(fā)出更加有效的方法來促進(jìn)網(wǎng)狀嵴的再生和皮膚的整體修復(fù)。

本篇內(nèi)容較多，分為兩部分進(jìn)行呈現(xiàn)

本文核心內(nèi)容來自于文獻(xiàn)匯編，僅做學(xué)術(shù)交流和參考。

參考文獻(xiàn)：

【1】Roigrosello E ,Rousselle P.The Human Epidermal Basement Membrane: A Shaped and Cell Instructive Platform That Aging Slowly Alters[J].Biomolecules,2020,10(12).DOI:10.3390/biom10121607.

【2】Basement membranes in skin: unique matrix structures with diverse functions? Dirk Breitkreutz 1, Nicolae Mirancea, Roswitha Nischt2009 Jul;132(1):1-10.

【3】Developmental and Pathogenic Mechanisms of Basement Membrane Assembly.Peter D Yurchenco 1, Bruce L Patton.Curr Pharm Des.2009;15(12):127794.doi:10.2174/138161209787846766.

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