引言

備受矚目的第84屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì)（ADA2024）已于本周在美國(guó)奧蘭多召開，紀(jì)立農(nóng)教授在會(huì)上公布了重磅研究GLORY-1的詳細(xì)數(shù)據(jù)，這是全球推進(jìn)最快的GLP-1/GCG雙受體激動(dòng)劑瑪仕度肽的3期研究，被ADA大會(huì)評(píng)為本年度“重大突破”。這款來(lái)自創(chuàng)新藥企信達(dá)生物的產(chǎn)品，得到了全球?qū)W者的諸多關(guān)注。

瑪仕度肽是基于人體天然激素的新一代雙靶點(diǎn)GLP-1藥物，科學(xué)強(qiáng)效減重，燃脂護(hù)肝，還能實(shí)現(xiàn)全面代謝獲益，顯著改善身體健康。今天，就讓我們跟隨藥學(xué)專家呂曉希教授一起，聊一聊這款減重新星——瑪仕度肽的分子故事。

GLP-1RA家族：從單靶升級(jí)到多靶，背后是尚未被滿足的臨床需求

01

單靶激動(dòng)劑未能完全滿足減重和代謝獲益的需求

肥胖帶來(lái)的健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)愈發(fā)沉重，患者對(duì)減重藥物的需求也日益增加。GLP-1RA通過(guò)促進(jìn)胰島素釋放、抑制食欲，在臨床上用于糖尿病治療，并在國(guó)外獲批用于肥胖癥治療，為代謝異?；颊邘?lái)了一定程度的幫助。

然而，即便高劑量的GLP-1RA，減重幅度也僅約8%~10%，且大劑量的藥物背后是嚴(yán)重的惡心和胃腸道不適等不良反應(yīng)。此外，超重和肥胖患者常合并高血壓、脂肪肝、高尿酸血癥、高脂血癥等諸多問(wèn)題，并未得到有效解決。

02

多靶點(diǎn)激動(dòng)劑成研發(fā)熱點(diǎn)，GLP-1/GCG雙靶既減重又燃燒肝臟脂肪，潛力巨大

應(yīng)對(duì)上述臨床訴求，研究人員采取了“聯(lián)合激動(dòng)劑”策略，將GLP-1與胰高血糖素原家族的相關(guān)激素和相關(guān)肽相結(jié)合。其中，胰高血糖素（GCG）的激活已被證明對(duì)脂質(zhì)代謝、食物攝入和能量消耗產(chǎn)生有益影響。

同時(shí)激動(dòng)GLP-1受體和GCG受體可發(fā)揮調(diào)控食欲、增加能量消耗、促進(jìn)胰島素釋放及β細(xì)胞保護(hù)等作用，不僅表現(xiàn)出良好的減重和改善血糖的效果，還能燃燒肝臟脂肪，全面改善代謝指標(biāo)[1]。在肥胖動(dòng)物模型中，與單獨(dú)使用GLP-1RA相比，同時(shí)激動(dòng)GLP-1受體和GCG受體可帶來(lái)更佳的減重效果、更低的血糖水平和更少的食物攝入量，是非常有治療潛力的減重策略，因而得到藥物研發(fā)人員的重點(diǎn)關(guān)注。

理想與現(xiàn)實(shí)碰撞：GLP-1/GCG雙受體激動(dòng)劑研發(fā)之路困難重重

困難1：半衰期極短，是開發(fā)路上的重要難題

GCG和GLP-1均是由胰高血糖素原剪輯加工形成的多肽，兩者都含有二肽基肽酶-4（DPP-4）的識(shí)別位點(diǎn)，易被DPP-4切割而迅速失效[2]。因此，天然GCG的半衰期約為10分鐘，天然GLP-1的半衰期僅2~3分鐘。如何有效延長(zhǎng)二者的半衰期，是GLP-1和GCG相關(guān)藥物研發(fā)中需要克服的重要難題。

困難2：如何平衡好GLP-1受體和GCG受體的激動(dòng)比例，以實(shí)現(xiàn)最佳獲益

GCG受體的激活，一方面會(huì)提高基礎(chǔ)代謝率，促進(jìn)脂肪分解；另一方面也會(huì)促使肝臟糖原分解而產(chǎn)生葡萄糖，導(dǎo)致機(jī)體血糖升高。聯(lián)合GLP-1受體的共同激動(dòng)，可以最大化GCG受體的體重獲益，同時(shí)實(shí)現(xiàn)降糖獲益[3]。所以，需充分考慮藥物對(duì)各個(gè)靶點(diǎn)的親和力及激動(dòng)效率，完美均衡GLP-1受體和GCG受體的激動(dòng)比例。

瑪仕度肽突破研發(fā)壁壘：成為全球推進(jìn)最快的GLP-1/GCG雙受體激動(dòng)劑

01

返璞歸真——從人體天然OXM激素出發(fā)，最小幅度改動(dòng)

內(nèi)源性肽類分子是寶貴的藥物研發(fā)資源，基于內(nèi)源肽類氨基酸序列開發(fā)的多肽類似物通常具有更好的理化性質(zhì)和更低的免疫原性[4]。

胃泌酸調(diào)節(jié)素（OXM）是人體分泌的天然肽類激素，作為GCG的內(nèi)源性前體，它含有完整的GCG序列，且與GLP-1及Exendin-4具有“高度同源性”，可同時(shí)激動(dòng)GLP-1受體和GCG受體[5]。

瑪仕度肽的研發(fā)者們基于這種“高度同源性”，對(duì)天然OXM進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化，不僅有效避免了DPP-4的切割，而且提升了多肽對(duì)GLP-1受體的激動(dòng)活性，有效平衡了GLP-1受體/GCG受體的雙重激動(dòng)作用，奠定了良好的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)（圖2）。

圖2. OXM及GLP-1的多肽片段

關(guān)于OXM的更多知識(shí)，詳閱下文：

新一代減重藥！基于OXM的GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑即將上市，捋一捋OXM的前世今生

02

替換關(guān)鍵氨基酸阻止被DPP-4降解，增加藥物穩(wěn)定性

瑪仕度肽的研發(fā)者們將OXM的N端2位處替換為Aib（圖3）以阻止DPP-4介導(dǎo)的降解，從而增強(qiáng)其對(duì)DPP-4的抵抗，以增加藥物在體內(nèi)的代謝穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。使用Aib進(jìn)行取代還能夠保留OXM本身的生物活性及受體結(jié)合親和力。此外，瑪仕度肽C端的酰胺及α螺旋結(jié)構(gòu)也增強(qiáng)了其穩(wěn)定性。

圖3. 瑪仕度肽的氨基酸序列及基于OXM的修飾

03

增加脂肪酸側(cè)鏈，延長(zhǎng)藥物半衰期

瑪仕度肽的研發(fā)者們?cè)贠XM中部的賴氨酸（圖3）上連接了脂肪酸側(cè)鏈，促進(jìn)藥物與血清白蛋白的結(jié)合，從而減少腎清除，以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期。

04

調(diào)整氨基酸序列，優(yōu)化激動(dòng)比例，實(shí)現(xiàn)最大獲益

瑪仕度肽的研發(fā)者們將Exendin-4的C端區(qū)域引入到OXM中，又修改了OXM的中間區(qū)域（為EKKAKE），有效提升了GLP-1受體的激活效力（圖3），由此達(dá)到GLP-1受體/GCG受體的最佳激動(dòng)比例，使得瑪仕度肽表現(xiàn)出良好的綜合效益，并在臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。

瑪仕度肽首個(gè)上市申請(qǐng)已在2024年2月獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理，用于成人肥胖或超重患者的長(zhǎng)期體重控制，并預(yù)計(jì)于2025年在中國(guó)上市。

藥學(xué)專家點(diǎn)評(píng)

呂曉希 教授

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所臨床藥理課題組副研究員，研究生導(dǎo)師，呼吸和共病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室成員。從事非感染型慢性炎性疾病發(fā)病機(jī)制研究及創(chuàng)新藥物研發(fā)。負(fù)責(zé)多個(gè)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目及省部級(jí)基金項(xiàng)目，承擔(dān)多個(gè)國(guó)家級(jí)新藥研發(fā)項(xiàng)目。在Immunity、Nat Commun、Cancer Cell、 Autophagy、APSB、STTT等雜志發(fā)表SCI論文30余篇，申請(qǐng)國(guó)家專利10余項(xiàng)。研究工作獲得中華醫(yī)學(xué)會(huì)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、教育部自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、北京市高校教學(xué)二等獎(jiǎng)。擔(dān)任APSB、《藥學(xué)學(xué)報(bào)》青年編委，中國(guó)民族衛(wèi)生協(xié)會(huì)重癥代謝疾病分會(huì)常委，國(guó)家心血管病專家委員會(huì)心血管代謝醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員，中國(guó)藥理學(xué)會(huì)抗炎與免疫藥理專委會(huì)青年委員。

雙重激動(dòng)GLP-1受體和GCG受體在臨床前看到更多獲益的同時(shí)，也為該類藥物的研發(fā)帶來(lái)了挑戰(zhàn)?，斒硕入脑趦?nèi)源性O(shè)XM的基礎(chǔ)上進(jìn)一步增加其成藥性，通過(guò)氨基酸替換和脂肪酸側(cè)鏈修飾延長(zhǎng)體內(nèi)作用時(shí)間，通過(guò)序列優(yōu)化平衡對(duì)GLP-1受體和GCG受體的激動(dòng)比例，達(dá)到更為持久強(qiáng)效的減重效果，并實(shí)現(xiàn)綜合代謝獲益。

參考文獻(xiàn)

（上下滑動(dòng)可查看）

[1] Del Prato Stefano, et al. The incretin/glucagon system as a target for pharmacotherapy of obesity. Obes Rev. 2022; 23(2): e13372.

[2] Lafferty RA, et al. Proglucagon-Derived Peptides as Therapeutics. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 689678.

[3] Hope DCD, et al. Striking the Balance: GLP-1/Glucagon Co-Agonism as a Treatment Strategy for Obesity. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 735019.

[4] Chen T, et al. The Design and Optimization of Monomeric Multitarget Peptides for the Treatment of Multifactorial Diseases. J Med Chem. 2022; 65(5): 3685-3705.

[5] Pocai A. Action and therapeutic potential of oxyntomodulin. Mol Metabo. 2013; 3(3): 241-251.

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